Effektivnost' metformina v profilaktike serdechno-sosudistoy patologii pri sakharnom diabete tipa 2 i metabolicheskom sindrome

Full Text

Прогрессирование распространенности сахарного диабета (СД) типа 2 во всем мире приобрело характер «неинфекционной эпидемии». По прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), количество больных с СД типа 2 должно увеличиться с 1997 по 2025 г. со 143 до 380 млн человек [1], причем в основном это будут жители развивающихся стран Азии, Африки и Латинской Америки. Прогрессирование при СД макроваскулярных (патология коронарных, церебральных и периферических сосудов) и микроваскулярных (диабетическая ретинопатия, нефропатия и нейропатия) осложнений выводит его на 3-е место по летальности после сердечно-сосудистой и онкологической патологий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний больных с СД типа 2 в 3 раза выше, чем у населения в целом [2]. При этом в 80% случаев причиной смерти является атеросклеротическое поражение коронарных, церебральных и периферических сосудов [3]. В целом от заболеваний, обусловленных атеросклерозом, умирают больше больных диабетом, чем суммарно от всех других причин [4]. Причиной такого выраженного поражения сосудистого русла в настоящее время считают гипергликемию. Метаанализ 20 различных исследований, включавших 95 783 пациентов, наблюдаемых в течение 12 лет, позволил сделать вывод о том, что глюкоза является таким же фактором риска для развития атеросклероза и острой сердечно-сосудистой летальности, как и уровень общего холестерина и АД [5]. Механизм повреждающего действия гипергликемии на сосудистое русло остается не вполне ясным, однако подавляющее большинство исследователей связывают повреждающий эффект гипергликемии с окислительным стрессом, развивающимся в результате повышения продукции свободных радикалов (или активных форм кислорода – АФК) при самоокислении глюкозы, с одной стороны, и снижения активности антиоксидантной защиты организма – с другой. АФК обусловливают окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), активацию коагуляции, вазоконстрикции, сосудистой проницаемости и миграции моноцитов в интиму сосудов, где они трансформируются в пенистые клетки за счет поглощения окисленных ЛПНП, что способствует предатерогенной липидной инфильтации сосудистой стенки [6–9]. Современные представления о молекулярных механизмах развития сосудистых осложнений при СД можно представить в виде следующей последовательности событий: гиперпродукция свободных радикалов в митохондриях в условиях гипергликемии приводит к блокаде гликолиза и направляет окисление глюкозы по альтернативным путям – гексозаминовому, сорбитоловому, пути триозофосфатов с образованием диацилглицерола (ДАГ) – основного активатора протеинкиназы С (ПКС), которая вызывает активацию так называемых стресс-чувствительных сигнальных молекул, таких как ядерный фактор транскрипции NFkB, стрессактивированные протеинкиназы p38MAPK (митогенактивировирующая протеинкиназа) и JNK/SAP [6]. Длительная активация этих сигнальных путей способствует гладкомышечной пролиферации сосудистой стенки и клеточному апоптозу, повышению клеточной адгезии и гемокоагуляции, развитию эндотелиальной дисфункции и повышению сосудистой проницаемости за счет стимулированной ими экспрессии генов провоспалительных цитокинов, играющих определяющую роль в патогенезе атеросклероза, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста, фактор некроза опухоли, ингибитор активатора плазминогена, интерлейкин-6, инсулиноподобный фактор роста и т.д. Таким образом, инициирующая роль гипергликемии и вызываемого ею окислительного стресса в патогенезе развития сосудистых осложнений является общепризнанной. Известно, что в условиях in vitro присутствие глюкозы усиливает свободнорадикальное окисление ЛПНП [10]. Основным фактором, вызывающим атерогенную модификацию ЛПНП in vivo, являются альдегиды – карбонильные соединения, образующиеся при автоокислении глюкозы в условиях гипергликемии – глиоксаль, метилглиоксаль и 3-деоксиглюкозон [11, 12]. Эти a-оксоальдегиды являются чрезвычайно активными соединениями, гликирующими белковые структуры, в том числе и липопротеинов, вызывая их окислительную пероксидацию [13]. Поскольку окислительная модификация ЛПНП, индуцируемая неферментным гликозилированием, резко повышает их атерогеннность, т.е. способность проникать в интиму сосудов и захватываться макрофагами с образованием пенистых клеток, становится понятным существование определенной взаимосвязи между скоростью прогрессирования атеросклероза и уровнем гипергликемии при СД [14]. Чрезвычайно высокая степень окисленности ЛПНП in vivo, выявляемая у больных с СД, объяснима, вероятно, резкой активацией процессов автоокисления глюкозы при декомпенсации углеводного обмена и сопутствующем «карбонильном» (альдегидном) стрессе [15, 16], что может способствовать резкому увеличению окислительной модификации ЛПНП и прогрессированию атеросклероза. Исходя из этого, вполне оправданы попытки ограничить интенсивность свободнорадикального окисления при диабете за счет компенсации углеводного обмена, замедлив тем самым прогрессирование атеросклероза, что подтверждают результаты исследования UKPDS [17]. СД типа 2 характеризуется двумя основными патогенетическими дефектами: снижением чувствительности к инсулину (или инсулинорезистентностью – ИР) и неадекватной секрецией инсулина для преодоления барьера ИР. ИР часто предшествует развитию СД в течение многих лет и является генетически обусловленной, хотя и усугубляется такими внешними факторами, как ожирение, снижение физической активности, беременность и избыток контринсулярных гормонов. Изначально существующая ИР компенсируется за счет гиперинсулинемии, что поддерживает нормальную толерантность к углеводам. Нарушение толерантности к углеводам наблюдается при возрастании ИР или при снижении компенсаторных возможностей инсулиновой секреции либо при прогрессировании обоих дефектов [18–21]. Повышение уровня гликемии и свободных жирных кислот как альтернативного источника энергии может приводить к повышению продукции свободных радикалов, что, как указывалось выше, вызывает активацию основных стресс-чувствительных путей, таких как ПКС, NFkB, JNR/SAP, p38 MAPK, вызывающих усугубление ИР и снижение компенсаторных возможностей инсулярного аппарата [7]. В результате этих нарушений манифестирует клинически явный СД. В современной литературе лавинообразно растет число публикаций, свидетельствующих в пользу окислительного стресса как пускового механизма в прогрессировании ИР и снижении инсулиновой секреции при СД типа 2 [7, 8, 22–24]. Таким образом, современный взгляд на СД типа 2 как на «хроническое неизлечимое и прогрессирующее заболевание» [21] связывает нарастание ИР, снижение функциональной секреторной активности инсулярного аппарата и прогрессирование диабетических микрои макроангиопатий с одним общим механизмом – развитием окислительного стресса, вызывающего последовательную активацию одних и тех же стресс-чувствительных путей, обусловливающих общие молекулярные механизмы тканевого повреждения. Сочетание СД типа 2 с ожирением, артериальной гипертонией и дислипидемией, проявляющейся повышением триглицеридов (ТГ), ЛПНП, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), хорошо известны практическим врачам, и попытки связать эти метаболические и сосудистые нарушения, ведущие к 3–4-кратному повышению риска сердечно-сосудистой летальности, предпринимались еще с середины ХIХ столетия. В 1988 г. проф. Reaven в качестве основной причины развития этой сочетанной патологии, или синдрома, обозначил ИР периферических тканей [25], поэтому и появился термин «синдром ИР», или «метаболический синдром» (МС). В последующие годы интенсивное развитие генетики подтвердило теорию экономного генотипа, высказанную проф. Neel в 1962 г. [26], суть которой состоит в предположении, что в ходе эволюционного развития человечества преимуществом выживания пользовались те особи, которые имели способность к быстрому и эффективному накоплению жира, используемого как основной энергосубстрат в условиях длительного голодания. Единственным гормоном, который способствует отложению нейтральных жиров в жировых депо, является инсулин, и, следовательно, чем выше секреция инсулина, тем больше будет накоплено жира. Исходя из закона обратной связи, стимуляция секреции инсулина происходит при снижении его биологического эффекта на периферии, что может быть обусловлено любой генетической мутацией на пути взаимодействия гормона с периферической тканью, что и приводит к ИР. Генетически обусловленная ИР, по сути, положительное завоевание эволюции, позволившее человечеству выжить в условиях голодания и стрессовых катаклизмов. Однако в современных условиях жизни ИР стала не благоприятным, а отрицательным фактором, ведущим к прогрессированию распространенности на земном шаре ожирения, СД типа 2 и как следствие, повышению риска сердечно-сосудистой летальности. Как взаимосвязаны между собой ИР и сердечно-сосудистая летальность? Снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина вызывает компенсаторную гиперинсулинемию, направленную на преодоление барьера ИР для проявления биологического эффекта действия инсулина. Компенсаторная гиперинсулинемия вызывает прибавку массы тела за счет снижения гликемии и повышения аппетита, что в свою очередь усугубляет ИР жировой ткани. Таким образом, развивается «порочный круг» по типу восходящей спирали, когда каждый новый более высокий уровень компенсаторной гиперинсулинемии вызывает еще большее усугубление ИР, что приводит к стимуляции секреции инсулина и т.д. Самым ранним клиническим проявлением этого «порочного круга» развивающегося МС является постепенное увеличение массы тела, приводящее в итоге к ожирению, которое, как известно, наиболее часто сопровождается риском сердечно-сосудистой летальности. Следующим этапом является нарушение толерантности к углеводам, которая проявляется постпрандиальной гипергликемией, являющейся результатом снижения чувствительности периферических тканей к гипогликемизирующему эффекту действия инсулина. Развитие СД типа 2 – следующего этапа прогрессирования синдрома ИР – зависит от генетически обусловленных потенциальных секреторных возможностей инсулярного аппарата, которые значительно снижаются за счет феномена глюкозотоксичности, являющегося результатом самоокисления глюкозы и окислительного стресса. При манифестации СД типа 2 частота сосудистых катастроф возрастает в 4–5 раз по сравнению с общей популяцией [27, 28]. Помимо диабетического генеза развития сосудистой патологии огромное значение при синдроме ИР имеет сама гиперинсулинемия, поскольку в условиях гиперпродукции инсулина повышается тонус симпатической нервной системы, что ведет к подъему систолического АД. Вместе с тем инсулин активизирует реабсорбцию натрия в почках, что приводит к повышению объема циркулирующей жидкости и, как результат, к увеличению диастолического АД. ИР и гиперинсулинемия сопровождаются развитием дислипидемии, поскольку в условиях ИР, с одной стороны, активизируется липолиз, что приводит к выходу из жировых депо свободных жирных кислот, которые используются в качестве альтернативного глюкозе энергосубстрата, а с другой – в печени активизируется липогенез, за счет стимуляции синтеза жирных кислот из глюкозы, которая не утилизируется вследствие ИР печеночной ткани, но, стимулируя секрецию инсулина, преобразуется в жиры благодаря гиперинсулинемии. Жирные кислоты в составе триглицеридов выходят из печени также и в виде ЛПОНП, богатых триглицеридами, а потому более плотных и мелких частиц, легко проникающих через базальную мембрану в интиму эндотелия с образованием там атеросклеротических бляшек. Таким образом, синдром ИР, или МС, дефиниции которого представлены на рис. 1, является наиболее распространенным фактором риска сердечно-сосудистой летальности. По данным ВОЗ, распространенность МС достигает 15% среди мужчин и 4% среди женщин моложе 40 лет; 23% среди мужчин и 10% среди женщин в возрасте от 40 до 55 лет; 33% среди мужчин и 16% среди женщин старше 55 лет. ИР отмечается при СД типа 2 в 92% случаев, при гипертриглицеридемии – в 84%, при снижении ЛПВП – в 88%, при гиперхолестеринемии – в 54%, при гипертонии – в 58%. Безусловно, справиться с этой глобальной проблемой можно только при изменении образа жизни человечества за счет снижения потребления и увеличения физической активности. Однако в случае выраженных метаболических и сосудистых расстройств снизить риск сердечно-сосудистой летальности немедикаментозными средствами маловероятно. В таких ситуациях необходимы средства, воздействующие на основное патогенетическое звено синдрома – ИР. Наиболее доступным и эффективным средством в настоящее время является метформин, основной механизмом действия которого – снижение ИР за счет повышения активности тирозинкиназы инсулинового рецептора в периферических тканях. В результате улучшается утилизация и окисление глюкозы в периферических тканях [29, 30], подавляются липолиз и окисление свободных жирных кислот как альтернативного энергосубстрата [30, 31]. Именно с повышением чувствительности к инсулину печеночной ткани связывают снижение глюконеогенеза и гликогенолиза [32, 33]. Таким образом, сахароснижающий эффект метформина является не столько гипогликемическим, сколько антигипергликемическим, так как приводит к снижению печеночной продукции глюкозы и уровня гликемии. С повышением чувствительности периферических тканей к инсулину связывают и снижение потребности в инсулине и улучшение функциональных возможностей b-клеток в связи со снижением глюкозотоксичности [34]. Кроме того, как показывают результаты недавних исследований, метформин может способствовать повышению уровня глюкагонподобного пептида-1 (ГПП-1), стимулирующего, как известно, секрецию инсулина, за счет улучшения абсорбции глюкозы в более дистальных отделах тонкого кишечника, где в основном и локализованы L-клетки, секретирующие ГПП-1 [35, 36] Кардиоваскулярные эффекты метформина Впервые кардиоваскулярные эффекты метформина были продемонстрированы в исследовании UKPDS, в котором у пациентов с впервые выявленным СД типа 2, получавших метформин, отмечался значительно меньший риск летальности в связи с СД, развитием инфаркта миокарда и инсульта, а также всех не связанных с СД причин смерти по сравнению с пациентами, получавшими другие виды сахароснижающей терапии, при идентичном уровне гликемического контроля (табл. 1). Этот факт позволил предположить, что положительный кардиоваскулярный эффект метформина не зависит от его антигипергликемического эффекта [17]. В исследовании UKPDS в течение 11 лет наблюдались пациенты с СД, не имевшие выраженных атеросклеротических поражений (только 1% пациентов из всей когорты наблюдавшихся больных имели в анамнезе инфаркт миокарда) [37]. Впоследствии значительный кардиопротективный эффект метформина был также подтвержден в нескольких обсервационных наблюдениях за пациентами с СД, имевшими более выраженную сердечно-сосудистую патологию до назначения метформина. Применение метформина у них было четко ассоциировано с выраженным улучшением кардиоваскулярных событий по сравнению с больными, не получавшими метформин [38–43]. Сводные данные по этим исследованиям приведены в табл. 2. Каковы же механизмы столь выраженного кардиопротективного эффекта метформина, и действительно ли они не зависят от антигипергликемического эффекта препарата? Подтверждением этого предположения мoжно считать результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований, показавшие, что метформин может ингибировать процессы гликирования, независимо от его антигипергликемического эффекта [44–47]. Механизмы снижения процессов неферментативного гликирования обусловленные метформином, активно изучаются в последние годы. Наиболее интересны исследования P.Beisswenger [44] и D.Rugguiero–Lopez [45], продемонстрировавшие способность метформина связывать a-оксалоальдегиды – метилглиоксаль и глиоксаль, образующиеся при автоокислении глюкозы и, как уже упоминалось, активно инициирующие процессы неферментного гликирования. В исследовании in vitro показано, что в условиях, близких к физиологическим, метформин непосредственно реагирует с метил-глиоксалем и глиоксалем, образуя стабильный продукт – триазепинон, который эскретируется с мочой (рис. 2). Несколько исследовательских групп подтвердили эти результаты [48, 49], причем было показано, что у пациентов, получающих метформин, действительно происходит значительное снижение содержания метилглиоксаля в плазме [44] и повышенное выделение триазепина с мочой [50], коррелирующее с дозой получаемого препарата. Альтернативным объяснением снижения уровня метилглиоксаля при применении метформина, разумеется, может быть снижение окислительного стресса за счет снижения уровня гликемии [51]. Снижение окислительного стресса и повышение антиоксидантной защиты может приводить к повышению активности глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназы (GAPDH) за счет снижения ее окислительной модификации [6], что может сопровождаться снижением продукции метилглиоксаля [52]. Безусловно, снижение окислительного стресса в результате повышения чувствительности к инсулину и снижения гликемии сопровождается активацией гликолиза и, как результат, падением активности альтернативных путей самоокисления глюкозы, в первую очередь это касается пути триозофосфатов, конечными продуктами которого являются метилглиоксаль и ДАГ, основной активатор ПКС, роль которой в развитии диабетических сосудистых осложнений считается ключевой [6]. ПКС играет основную роль в сокращении гладкомышечных клеток сосудистой стенки (ГМКСС), а также в росте и дифференцировке ГМКСС и кардиомиоцитов [53–58], отчасти за счет активации ею MAP-киназы, которая в свою очередь фосфорилирует факторы транскрипции и изменяет баланс экспрессии генов, что способствует клеточному делению и повышает продукцию экстрацеллюлярного матрикса. В диабетическом сердце активизация ПКС приводит к процессам ремоделирования [59]: PКС-a и -b связаны с гипертрофией миокарда. Активация ПКС приводит к изменениям внутриклеточного Ca и pH – важных модуляторов стимулированного ростовыми факторами митогенеза и сокращения [61]. Апоптоз гладкомышечных клеток сосудистой стенки, индуцированный АФК, также является зависимым от активности ПКС процессом [60]. Адгезивные молекулы, вовлекаемые в процесс взаимодействия моноцитов и эндотелия, – Е-селектин, внутриклеточные адгезивные молекулы-1 и сосудистые адгезивные молекулы – в условиях гипергликемии экспрессируются через активацию NFkB протеинкиназой С [62]. Показано, что экспозиция эндотелиальных клеток с метформином снижает экспрессию Е-селектина, внутиклеточных адгезивных молекул-1 и сосудистых адгезивных молекул [63, 64], что подтверждает антиатерогенный эффект препарата. Со снижением выраженности окислительного стресса и стимулирующего влияния ПКС связывают и падение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 [65, 66], и повышение уровня тканевого активатора плазминогена [67] на фоне применения метформина. Улучшению реологии крови, а следовательно, и снижению риска внутрисосудистого тромбоза способствует снижение агрегации тромбоцитов и активности VII [68] и XIII [69] факторов свертывания на фоне метформина. Особое значение в антиатеросклеротическом эффекте действия метформина имеет улучшение липидного профиля и снижение атерогенного потенциала плазмы, проявляющееся в снижении уровня триглицеридов, общего ХС и ЛПНП [70], при менее выраженном повышении уровня ЛПВП. Нами было продемонстрировано значимое снижение уровня окисленных ЛПНП в плазме пациентов, получавших метформин, в 5 раз более выраженное, чем у пациентов, получавших препараты сульфонилмочевины, при сравнимом уровне достижения компенсации углеводного обмена [71], что подтверждает независимость ангиопротективного эффекта препарата от его антигипергликемического действия и позволяет объяснить снижение прогрессирования атеросклеротических поражений подавлением окислительной модификации ЛПНП, что в результате приводит к меньшему поглощению последних сосудистой стенкой с последующей предатерогенной липидной инфильтрацией сосудов. В рандомизированном исследовании метформина у пациентов с МС показано улучшение эндотелийзависимой микроциркуляции и улучшение симптомов ишемии миокарда, включая снижение депрессии ST-сегмента на 38% и загрудинных болей на 30% при тесте с физической нагрузкой [72]. На фоне приема метформина и повышения чувствительности к инсулину снижается потребность в гиперинсулинемии, в результате чего подавляется проатерогенное влияние избыточной продукции инсулина, проявляющееся, как уже говорилось, в развитии дислипидемии, повышении АД, нарушении реологии крови и гиперурикемии. Однако в больших дозах у некоторых пациентов препарат вызывает желудочно-кишечные расстройства, что делает его труднопереносимым. Кроме того, метформин как представитель класса бигуанидов может спровоцировать развитие лактат-ацидоза за счет стимуляции анаэробного гликолиза, что требует жесткого учета всех возможных противопоказаний к его назначению, таких как гипоксические состояния, почечная и печеночная недостаточность, анемии и алкоголизм. Несмотря на потенциальный фатальный исход лактат-ацидоза, это состояние чрезвычайно редкое (менее 1 случая на 100 тыс. леченых пациентов) [73]. Однако несмотря на то что метформин не может назначаться всем без исключения пациентам с СД типа 2, на сегодняшний день он является препаратом 1-го выбора при впервые выявленном СД типа 2, поскольку он не только эффективно снижает гликемию без риска гипогликемических состояний, но и наиболее значимо, как показали результаты исследования UKPDS, снижает риск всех причин летальности, связанных с диабетом, в первую очередь подавляя прогрессирование сосудистых осложнений, благодаря улучшению липидного спектра и реологии крови. Обычно монотерапия метформином приводит к снижению содержания НbА1с примерно на 1,5% [74, 75], не стимулирует секрецию инсулина и, следовательно, не сопровождается гипогликемическими состояниями и может безопасно применяться у пациентов с преддиабетической гипергликемией без риска развития гипогликемий [76]. Основные негликемические эффекты метформина заключаются в стабилизации или умеренном снижении массы тела, что выгодно отличает его от других сахароснижающих препаратов. Вместе с тем клинический опыт применения метформина показывает, что врачи общей практики обычно используют недостаточные дозы для получения оптимального антигипергликемического эффекта препарата. В исследовании UKPDS оптимальная среднесуточная доза препарата в группе интенсивного лечения составила 2550 мг, что и обусловило столь выраженный кардиоваскулярный эффект в течение всего периода наблюдения. В ряде исследований показано, что эффективность сахароснижающего действия препарата нарастает по мере увеличения дозы с 2000 до 3000 мг/с, тогда как выраженность побочных эффектов и опасность развития лактат-ацидоза не зависят ни от дозы метформина, ни от возраста пациента, ни от длительности применения препарата. Снизить выраженность побочных эффектов метформина со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота, металлический вкус во рту, метеоризм и диарея, можно за счет постепенной титрации суточной дозы (увеличивая на 500 мг в 7–14 дней) до достижения максимально эффективной дозы (2000–2500 мг). При такой тактике титрации дозы через 2–3 мес терапии побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта исчезают самостоятельно [77]. Другим лимитирующим назначением оптимальных дозировок метформина фактором является риск развития лактат-ацидоза. По статистическим данным, отмечается не более 3 случаев развития лактат-ацидоза на 100 тыс. получающих метформин пациентов в год. Анализ этих показателей позволил утверждать, что в большинстве случаев, описываемых как «метформинассоциированный лактат-ацидоз», причиной развития этого осложнения были сопутствующие патологические состояния, а не назначение метформина [78]. Систематизированный анализ 164 исследований, включавших более 60 тыс. пациентов, показал, что риск развития лактат-ацидоза на фоне приема метформина не превышает такового на фоне применения других сахароснижающих средств при условии исключения всех противопоказаний к его назначению [78]. Противопоказания к назначению метформина: • диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома; • почечная недостаточность с уровнем креатинина >136 мкмоль/л у мужчин и >110 мкмоль/л у женщин при клиренсе креатинина <60 мл/мин; • острые состояния, потенциально способствующие нарушению функции почек (дегидратация, острые инфекции, шок, введение йодконтрастных веществ); • острые или хронические заболевания, сопровождающиеся развитием тканевой гипоксии (сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда или шок, анемия); • печеночная недостаточность; • беременность и лактация; • хронический алкоголизм. В последние годы возрос интерес к применению метформина не только при СД типа 2, но и при других патологических состояниях, связанных с ИР. В частности, Американская диабетическая ассоциация (АDA) рекомендует метформин не только в качестве препарата первого выбора при лечении СД, но и в целях профилактики развития СД при нарушенной толерантности к глюкозе и нарушении гликемии натощак на основании результатов проведенного исследования по профилактике СД типа 2, выявившего снижение риска развития СД на 31% на фоне изменения образа жизни в комбинации с приемом плацебо и на 58% (p<0,001) на фоне изменения образа жизни в комбинации с метформином [79]. Поскольку препарат не обладает гипогликемизирующим эффектом, его успешно применяют и при лечении МС, характеризующегося абдоминальным ожирением, дислипидемией и артериальной гипертонией, достигая положительных изменений как со стороны массы тела, так и липидного обмена и АД. На фоне применения метформина достоверно улучшается функция печени при характерном для синдрома ИР жировом гепатозе или неалкогольном стеатозе печени [80]. Успешные результаты по индукции овуляции на фоне приема метформина у женщин с синдромом поликистозных яичников, также характеризующегося ИР, позволили Американской ассоциации клинических эндокринологов рекомендовать метформин для лечения женщин с этой патологией [81]. Таким образом, оценивая эффективность метформина при лечении пациентов с СД типа 2, можно заключить, что именно метаболические и кардиопротективные свойства обоснованно определили его место как препарата первого выбора в совместном консенсусе Американской диабетологической ассоциации, Европейской ассоциации по изучению диабета и Международной диабетологической федерации при лечении пациентов с вновь выявленным СД дополнительно к необходимому изменению образа жизни [82]. Препарат показан всем пациентам независимо от массы тела, возраста и уровня гликемии (за исключением ситуаций, когда требуется инсулинотерапия). Вместе с тем метформин является и необходимой фармакологической основой для комбинированной терапии с другими антидиабетическими средствами, включая инсулинотерапию.

About the authors

L. V Nedosugova

References

Supplementary files