Ratsional'naya antibakterial'naya terapiya vnebol'nichnykh pnevmoniy

Full Text

Согласно современным представлением под пневмонией понимают острое инфекционное заболевание, преимущественно бактериальной этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов легких, наличием внутриальвеолярной экссудации, выявляемой при физикальном и/или инструментальном исследовании, выраженными в различной степени лихорадочной реакцией и интоксикацией. Согласно современной классификации в зависимости от условий возникновения заболевания, особенности инфицирования легочной ткани и состояния иммунной системы все пневмонии подразделяют на следующие группы: • внебольничные (амбулаторные); • нозокомиальные (госпитальные); • пневмонии у больных с тяжелыми дефектами иммунитета (ВИЧ-инфекции, врожденный иммунодефицит, медикаментозная иммуносупрессия); • аспирационные. С практической точки зрения наиболее значимым является разделение пневмоний на внебольничные и нозокомиальные, что отражает разные подходы к выбору антибактериальной терапии. Внебольничной считается пневмония, возникшая вне стационара или выявленная в первые 48 ч от момента госпитализации. Внебольничная пневмония (ВП) относится к числу наиболее распространенных инфекционных заболеваний и занимает не последнее место в структуре заболеваемости и смертности. Так, заболеваемость ВП в Европе колеблется от 2 до 15 случаев на 1000 человек в год, а в России – 3,9 случая на 1000 человек в год у лиц старше 18 лет [1]. Этот показатель значительно выше у пожилых больных и достигает 25–44 случаев на 1000 человек в год у больных старше 70 лет, и до 68–114 случаев на 1000 человек в год у пожилых больных, находящихся в домах инвалидов. С ВП связаны значительные экономические расходы общества. В США подсчитано, что затраты государства на лечение больных с ВП и ее осложнениями составляют около 10 млрд долл. США в год. Прогноз при ВП определяется возрастом пациентов, характером и тяжестью сопутствующей патологии, а также наличием осложнений. К осложнениям ВП относят абсцесс легкого, эмпиему плевры, сепсис и септический шок, экстрапульмональные очаги инфекции (менингит и абсцесс мозга, эндокардит), миокардит, перикардит. ВП условно можно разделить на 3 группы. 1. Пневмонии, не требующие госпитализации. Данная группа больных – самая многочисленная, на ее долю приходится до 80% всех больных с пневмонией; эти больные имеют легкую пневмонию и могут получать терапию в амбулаторных условиях. Летальность не превышает 1–5%. 2. Пневмонии, требующие госпитализации больных в стационар. Эта группа составляет около 20% всех пневмоний, больные пневмонией имеют фоновые хронические заболевания и выраженные клинические симптомы, риск летальности госпитализированных больных достигает 12%. 3. Пневмонии, требующие госпитализации больных в отделения интенсивной терапии. Такие пациенты определяются как больные с тяжелой ВП. Летальность при тяжелой пневмонии составляет около 40%. Этиология ВП Этиология ВП непосредственно связана с нормальной микрофлорой верхних дыхательных путей. Важно помнить, что в реальной практике микробиологическая идентификация возбудителя возможна лишь в 40% случаев всех пневмоний. В ряде случаев (20–45%) даже при наличии адекватных проб мокроты не удается выделить возбудителя, а бактериемия при ВП встречается не чаще чем в 25% случаев. У 35% больных с ВП отсутствует продуктивный кашель в ранние сроки заболевания (у пожилых – в 50% случаев и более). Таким образом, основным подходом к лечению ВП является эмпирический выбор антибактериальных средств, который должен основываться на данных последних фармакоэпидемиологических исследований. Согласно результатам подобных исследований, проведенных в последние годы за рубежом, ведущей причиной ВП как среди больных с легкой, так и тяжелой пневмонией является Streptococcus pneumoniae. Среди больных пневмонией с бактериемией на долю этого возбудителя приходится до 2/3 всех причин заболевания. Второе место по значению среди причин ВП занимают «атипичные» микроорганизмы – Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae (до 10–20%), которые преимущественно встречаются у больных молодого и среднего возраста. Для больных пожилого возраста эти возбудители не характерны. Другие микроорганизмы – стафилококки, грамотрицательные бактерии, легионелла – Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila и грамотрицательные бактерии (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeuruginosa и др.) играют более скромную роль в генезе ВП (выявляются с частотой 5–7%), однако их роль возрастает по мере нарастания тяжести заболевания. Инфекции Legionella spp. встречаются в основном в регионах с теплым климатом (страны Средиземноморья) и довольно редко в странах Северной Европы. Роль анаэробных микроорганизмов в генезе ВП небольшая, но значительно возрастает при аспирационных пневмониях – до 50% всех причин. Анаэробы (Bacteroiodas, Prevotella и Fusobacterium) часто обнаруживаются у детей с сопутствующими заболеваниями органов дыхания (хроническими тонзиллитами и синуситами), встречаются у лиц пожилого возраста. Вирусные инфекции являются причиной 5–15% всех ВП, при этом основное значение имеет вирус гриппа, меньшее – вирусы парагриппа, аденовирусы, респираторно-синтициальный вирус. Вирусные пневмонии регистрируются преимущественно в осенне-зимний период. Проблемы резистентности основных возбудителей ВП Создание и внедрение в широкую медицинскую практику антибактериальных препаратов – поистине революционное достижение человечества, благодаря которому преодолено большинство инфекционных заболеваний, уносивших в прошлом миллионы жизней. Более чем за полвека, прошедших с момента открытия пенициллина, ученые разработали около 200 различных антибактериальных средств, однако в клинической практике применяется значительно меньше препаратов. И дело не только в том, что некоторые антибиотики показали недостаточную эффективность или высокую токсичность. Более серьезные опасения вызывает другая причина вынужденного отказа врачей от антибиотиков – прогрессирующий рост резистентности микроорганизмов. И, к сожалению, темпы этого роста шокируют. Первые сообщения о резистентности микроорганизмов к антибиотикам появились во второй половине прошлого столетия. В конце ХХ – начале ХХІ в. проблема резистентности стала глобальной и спровоцировала ряд масштабных международных исследований ее распространенности в разных странах мира (Alexander Project, PROTECT, EARSS, SENTRY, MRL/Focus и др.). На основании этих исследований создаются руководства по рациональному применению антибиотиков в клинической практике и рекомендации по ограничению неклинического применения этих препаратов. Во всем мире отмечается неуклонный рост резистентности основных респираторных патогенов. Так, например, практически все штаммы Moraxella catarrhalis являются продуцентами b-лактамаз, а S. pneumoniae и H. influenzae устойчивы к воздействию пенициллинов, макролидов, тетрациклина и ко-тримоксазола. Крупное исследование по изучению устойчивости респираторных патогенов к антибиотикам Alexander Project выявило наличие пенициллинр-езистентных штаммов S. pneumoniae в отдельных регионах (Франция, Испания) до 51,4% случаев; устойчивость S. pneumoniae к эритромицину и ко-тримоксазолу достигала 45,9 и 60,6% соответственно. По данным Российского многоцентрового исследования ПеГАС-1, на долю штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, приходится 9% (умеренно резистентные – 7%, высоко резистентные – 2%) [2], однако следует учесть, что резистентность штаммов значительно варьирует в каждом регионе. Устойчивость пневмококка к макролидам в России также невелика, в то же время очень высока резистентность к тетрациклинам (27%) и ко-тримоксазолу (33%). Факторами риска для развития устойчивости пневмококков к антибиотикам являются возраст больных более 60 лет и менее 7 лет, наличие сопутствующих заболеваний, предшествующая антибиотикотерапия, пребывание в домах ухода. Проблемы нерациональной антибактериальной терапии Одним из ключевых факторов развития и распространения резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам является их частое и нерациональное применение. Инфекции дыхательных путей – наиболее распространенная причина обоснованного и необоснованного назначения антибиотиков. До настоящего времени серьезную проблему представляет нецелевое использование антибактериальных средств, например при вирусных инфекциях или неинфекционных заболеваниях дыхательных путей. Часто имеет место нерациональный выбор эмпирической терапии, без учета природной чувствительности и приобретенной резистентности микроорганизмов. Не обращают врачи внимания и на такой аспект антибиотикотерапии, как межлекарственные взаимодействия, что чревато, с одной стороны, существенным повышением риска развития нежелательных реакций, а с другой – возможным снижением эффективности проводимой терапии. Весьма распространенной ошибкой является и несоблюдение рекомендаций в отношении длительности курса антибактериальной терапии. Нередко антибиотик назначается на срок, намного превышающий рекомендуемый диапазон. Врачи не знают или забывают о том, что основная задача антибиотиков – затормозить рост и развитие возбудителя или уничтожить его. В то же время на многие другие механизмы патогенеза респираторных инфекций (рассасывание выпота в плевральной полости, разрешение инфильтрата) антибактериальные препараты не действуют. Если на разработку нового антибактериального препарата обычно необходимо потратить не менее 10–15 лет и сотни миллионов долларов, то возбудители успевают выработать резистентность к новинке за несколько лет. На ближайшие годы практически потеряны для широкой клинической практики некоторые b-лактамы, тетрациклин, ко-тримоксазол и многие другие. Клиническое течение ВП На основании клинической картины заболевания и данных обследования больного не представляется возможным судить об этиологии пневмонии, хотя с учетом предрасполагающих факторов или возникающих осложнений можно сделать предположение о вероятных возбудителях. Это может иметь определяющее значение при выборе оптимального антибактериального средства. Клинические проявления пневмонии складываются из легочной и внелегочной симптоматики. Легочные проявления При пневмонии у пожилых больных такие классические признаки, как притупление перкуторного звука, крепитация не всегда отчетливо выражены, а в ряде случаев отсутствуют. Это можно объяснить тем, что феномен уплотнения легочной ткани при пневмониях у пожилых не всегда достигает той степени, которая была бы достаточной для формирования указанных признаков. Часто имеющаяся у пожилых больных дегидратация, обусловленная разными причинами (поражение желудочно-кишечного тракта, опухолевый процесс, лечение диуретиками), ограничивает процессы экссудации в альвеолы, в связи с чем нарушается образование легочного инфильтрата. У пожилых сложно однозначно трактовать выявленные при перкуссии и аускультации признаки в связи с наличием фоновой патологии (сердечная недостаточность, опухоли легкого, хронические обструктивные заболевания легких – ХОЗЛ). Так, перкуторную тупость при пневмонии трудно отличить от ателектаза, бронхиальное дыхание с наличием хрипов может быть следствием наличия пневмосклеротического участка, влажные мелкопузырчатые хрипы могут выслушиваться при наличии левожелудочковой недостаточности. Ошибочная интерпретация аускультативных данных является наиболее частой причиной клинической гипердиагностики пневмонии у пожилых. Кашель, малопродуктивный или с отделением мокроты, является частым проявлением пневмонии, однако у ослабленных больных при угнетении кашлевого рефлекса (инсульт, болезнь Альцгеймера) может отсутствовать. Характерным признаком пневмонии является одышка, которая может быть одним из основных (а иногда и единственным) из ее проявлений у стариков. Внелегочная симптоматика Лихорадка при пневмонии в пожилом и старческом возрасте наблюдается довольно часто (75–80%), хотя по сравнению с более молодыми пациентами заболевание чаще протекает с нормальной или даже пониженной температурой, что является прогностически менее благоприятным. Частыми проявлениями пневмонии у пожилых являются нарушения со стороны центральной нервной системы в виде апатии, сонливости, заторможенности, потери аппетита, спутанности сознания, вплоть до развития сопорозного состояния. Указанная симптоматика, особенно быстро развившаяся, заставляет врача подозревать острое нарушение мозгового кровообращения. В ряде случаев первыми проявлениями пневмонии становится внезапное нарушение физической активности, развитие апатии, потеря интереса к окружающему, отказ от еды, недержание мочи. Подобные ситуации иногда ошибочно трактуют как проявление сенильной деменции. Из клинических проявлений пневмонии у пожилых на первый план может выступать декомпенсация фоновых заболеваний. Так, у больных с ХОЗЛ клинические проявления пневмонии могут характеризоваться усилением кашля, появлением дыхательной недостаточности, что может ошибочно расцениваться как обострение хронического бронхита. При развитии пневмонии у больного с застойной сердечной недостаточностью последняя может прогрессировать и стать рефрактерной к лечению. Клиническими проявлениями пневмонии могут также быть декомпенсация сахарного диабета с развитием кетоацидоза у пожилых больных, появление признаков печеночной недостаточности у больных циррозом печени, развитие или прогрессирование почечной недостаточности у больных хроническим пиелонефритом. Лейкоцитоз может отсутствовать у 1/3 больных пневмонией, что является неблагоприятным прогностическим признаком, особенно при наличии нейтрофильного сдвига. Данные лабораторные изменения не имеют возрастных особенностей. Оценка тяжести состояния необходима для принятия решения о тактике ведения больного, решения вопросов о том, где он должен получать терапию: амбулаторно, в стационаре – в специализированных отделениях, а в ряде случаев в отделениях интенсивной терапии. Антибактериальная терапия при ВП В подавляющем большинстве случаев начальный выбор антимикробного препарата производится эмпирически (т.е. до получения результатов микробиологического исследования). И для этого есть несколько причин. Во-первых, в половине случаев не удается выявить патоген даже при помощи современных методов исследования. Во-вторых, даже незначительная задержка назначения антибактериальной терапии сопровождается повышенным риском развития осложнений и летальности ВП, тогда как своевременная правильно выбранная эмпирическая терапия позволяет улучшить исход заболевания. В-третьих, тщательная оценка клинической картины, рентгенологических изменений, сопутствующих заболеваний, факторов риска и тяжести ВП позволяет принять правильное решение о выборе адекватной терапии. Требования, предъявляемые к антимикробному средству для стартовой терапии, включают: • достаточную широту спектра действия, охватывающую наиболее вероятных возбудителей ВП; • эффективность и безопасность, доказанные в адекватных клинических исследованиях; • благоприятные фармакокинетические свойства; • удобный режим применения, обеспечивающий соблюдение назначенного лечения; затратную эффективность. В связи с высоким уровнем антибиотикорезистентности S. pneumoniae к этим критериям добавляется высокая активность в отношении пневмококков. Выбор стартовой терапии зависит от тяжести заболевания, места терапии, клинических и эпидемиологических факторов. Основой терапии легкой пневмонии в амбулаторных условиях являются пероральный амоксициллин 1,0 г каждые 8 ч и амоксициллина / клавуланат 1,0 г каждые 12 ч. Амоксициллина/клавуланат не только оказывает прямое бактерицидное действие на широкий спектр грамположительных, грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, включая устойчивые штаммы. В последнее время получены данные о постантибиотическом эффекте и эффекте потенцирования активности полиморфно-ядерных лейкоцитов и фагоцитоза, выраженных у амоксициллина/клавуланата достоверно сильнее, чем у амоксициллина. Причем на его примере был впервые описан эффект: клавулановая кислота существенно продлевает постантибиотическое действие амоксициллина . Амоксициллин/клавуланат хорошо проникает в разные ткани и жидкости организма, достигая в большинстве случаев адекватных антибактериальных концентраций. Период полувыведения для обоих компонентов составляет в среднем около 1 ч. Основная доля препарата выводится через почки. По сравнению с другими пенициллиновыми антибиотиками амоксициллин/клавуланат обладает лучшими фармакокинетическими свойствами, в частности большей биодоступностью при приеме внутрь, возможностью одновременного приема с пищей, молоком, меньшей степенью связывания белками плазмы и др. Эффективность монотерапии (один антибиотик, один курс) в группе амоксициллин/клавуланат достоверно выше. Необходимо отметить также более низкую антибактериальную нагрузку в группе амоксициллин/клавуланат; курс лечения в среднем требует меньших доз. Также применение орального антибиотика амоксициллина/клавуланата позволяет получить существенный экономический эффект. Анализ показал, что основное влияние на стоимость лечения оказывают стоимость лечебно-диагностических процедур, инъекций и общая длительность госпитализации больного. Стоимость антибактериальных препаратов не играет ведущую роль. В то же время использование эффективных антибиотиков, наиболее показанных при данной патологии, способствует более быстрой положительной динамике, сокращает длительность антибиотикотерапии и общую продолжительность лечения, что в итоге дает значительный экономический эффект. Относительно более дорогостоящий антибиотик амоксициллин/клавуланат по сравнению с традиционными препаратами (пенициллин, линкомицин, ампициллин и др.) в итоге оказался более экономичным. При подозрении на пневмонию, вызванную атипичными возбудителями, назначаются пероральные макролиды. Альтернативой макролидам могут быть респираторные фторхинолоны (лефофлоксацин, моксифлоксацин). У госпитализированных больных с нетяжелой пневмонией возможно назначение как парентеральных, так и пероральных препаратов. Показаниями к парентеральной терапии являются: тяжелая пневмония, нарушение сознания, нарушение глотательного рефлекса, функциональные или анатомические причины нарушенного всасывания. При нетяжелой пневмонии возможно использование амоксициллина/клавуланата, ампициллина, парентеральных цефалоспоринов II–III поколения (цефтриаксон, цефуроксим аксетил, цефатаксим), альтернативными препаратами являются внутривенные макролиды (кларитромицин, спирамицин) или респираторные фторхинолоны. При подозрении на аспирационный генез пневмонии назначают амоксициллина/клавуланата или комбинацию b-лактамов с метронидазолом или клиндамицином. При тяжелой пневмонии в качестве стартовой терапии назначают комбинацию цефалоспоринов III поколения (или амоксициллина/клавуланата) и макролидов. По данным нескольких ретроспективных исследований, такой режим терапии может сопровождаться снижением летальности, что объясняется не только активностью комбинации препаратов к типичным и атипичным микроорганизмам, но и способностью макролидов уменьшать противовоспалительный эффект бактериальных продуктов. Альтернативным режимом является комбинация цефалоспоринов III поколения и фторхинолонов (офлоксацин, ципрофлоксацин). При подозрении на инфекцию Legionella spp. к указанным препаратам добавляют парентеральный рифампицин. При высоком риске инфекции P. aeuruginosa (муковисцидоз, бронхоэктазы), эмпирическая антимикробная терапия должна включать цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью (цефтазидим, цефипим) или карбапенемы (имипенем, меропенем) в комбинации с ципрофлоксацином или аминогликозидами. Ответ на антимикробную терапию зависит от иммунной реактивности организма, тяжести заболевания, причинного патогена, протяженности пневмонии по данным рентгенографической картины. Субъективный ответ на антибиотики обычно наблюдают в первые 1–3 сут терапии. Объективный ответ включает регресс лихорадки, других симптомов, лабораторных показателей и рентгенографических изменений. Поддерживающая терапия при ВП Больные с пневмонией, госпитализированные в стационар, особенно в отделения интенсивной терапии, как правило, нуждаются в проведении поддерживающей терапии, которая включает растворы, электролиты, питание, бронхолитики, отхаркивающие препараты. Тяжелым больным, особенно с острой дыхательной недостаточностью, дегидратацией, наличием в анамнезе тромбоэмболий и не имеющим противопоказаний к терапии прямыми антикоагулянтами, для профилактики венозных тромбозов назначают низкие дозы нефракционированного гепарина (подкожно 5000 ЕД 2–3 раза в сутки) или, предпочтительнее, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин подкожно 40 мг/сут).

About the authors

I. V Staseva

References

Supplementary files