Gastroezofageal'naya reflyuksnaya bolezn': novoe reshenie staroy problemy

Full Text

Широкая распространенность хронических кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) органов пищеварения, недостаточный диагностический поиск, частое развитие серьезных осложнений, необходимость крупных финансовых ассигнований для реализации лечебных программ обусловливают актуальность данной проблемы для практического здравоохранения. Безусловно, феноменология данной группы заболеваний в настоящий период расширилась до качественно нового уровня, выходящего за рамки собственно гастроэнтерологии, привлекая специалистов разных направлений: кардиологов, пульмонологов, отоларингологов, хирургов и даже онкологов. В настоящее время к КЗЗ относят сравнительно большое количество заболеваний пищеварительного тракта, в развитии и поддержании которых кислотно-пептический фактор имеет существенное значение. Среди данной группы заболеваний в популяции распространены гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), язвенная болезнь, неязвенная (функциональная) диспепсия, гастропатия, индуцированная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, синдром Золлингера–Эллисона. Согласно данным общемировой статистики в последние десятилетия отмечается значимый рост числа больных, страдающих ГЭРБ, – наиболее ярким хрестоматийным примером кислотозависимой патологии органов пищеварения [1, 2]. Общность патогенетических механизмов формирования последних вытекает из положения, выдвинутого известным австрийским ученым K.Schwarz (1910 г.), которое гласит: «Без кислоты нет язвы», что с современных позиций развития гастроэнтерологии позволяет утверждать: «Без кислоты нет не только язвы, но и других КЗЗ». История формирования представлений о ГЭРБ уходит своими корнями в античные времена, а упоминание о подобном симптомокомплексе содержится еще в трудах Авиценны. На секционном материале язвенный эзофагит впервые был выявлен в 1879 г. Н.Quinke, описавшего на трех посмертных случаях эрозивно-язвенные поражения в нижних отделах пищевода как «язвы пищевода, вызванные перевариванием» и указавшего на их связь с переваривающим действием желудочного сока [3]. W.Tileston в 1906 г. подтвердил наблюдения Н.Quincke, определив «пептическую язву пищевода» как самостоятельное заболевание [3]. За последние 100 лет терминология данного страдания динамично менялась, в известной мере эклектически отражая преобладание функционального (сам по себе гастроэзофагеальный рефлюкс может являться физиологическим феноменом и встречаться у абсолютно здоровых людей) или морфологического подходов к оценке природы заболевания: пептический эзофагит, рефлюксная болезнь, рефлюкс-эзофагит и др. Впервые современный термин «ГЭРБ» был предложен M.Rossetti в 1966 г. В октябре 1997 г. на междисциплинарном конгрессе в Генвале (Бельгия) ГЭРБ была признана в качестве самостоятельной нозологической единицы, и было предложено выделять две формы заболевания: с эндоскопическими изменениями пищевода (собственно ГЭРБ) и без видимых повреждений слизистой оболочки (эндоскопически негативная форма – НЭРБ), т.е. ГЭРБ без эзофагита [4]. В 1999 г. ГЭРБ официально вошла в Международную классификацию болезней X пересмотра (рубрика К21) и подразделяется на ГЭРБ с эзофагитом (К21.0) и ГЭРБ без эзофагита (К21.1). Тогда же было принято первое руководство по диагностике и лечению этого заболевания, основанное на принципах доказательной медицины. Наиболее частым симптомом заболевания была признана изжога, наблюдаемая как минимум у 75% пациентов [4]. Важным этапом в истории ГЭРБ стало также выделение одного из осложнений длительно существующего рефлюкс-эзофагита – пищевода Барретта, который рассматривается как предраковое в отношении аденокарциномы пищевода заболевание. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, ГЭРБ – это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным и/или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода [5, 6]. Распространенность ГЭРБ среди взрослого населения составляет до 40%. В странах Западной Европы и США широкие эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что 40% лиц постоянно (с разной частотой) испытывают изжогу – основной симптом ГЭРБ. Ежедневно в промышленно развитых странах симптомы ГЭРБ испытывают 4–10% населения, еженедельно – 30%, ежемесячно – 50% [7]. В США и Бельгии только эндоскопически позитивная ГЭРБ выявляется у 21–27% популяции, в Японии – у 16,5%, а в ряде стран Азии – примерно у 3–6% [1, 8]. В некоторых регионах России изжогу, по данным выборочных исследований, периодически испытывают до 48,5% мужчин и 51,4% женщин [9, 10]. Однако следует признать, что первое в России популяционное эпидемиологическое исследование было инициировано президентом Научного общества гастроэнтерологов России директором ЦНИИ гастроэнтерологии Л.Б.Лазебником в рамках реализации программы МЭГРЕ (Многоцентровое исследование «Эпидемиология Гастроэзофагеальной Рефлюксной болезни в России»). В результате были получены поразительные результаты: оказалось, что распространенность ГЭРБ (наличие изжоги и/или кислой отрыжки 1 раз в неделю и чаще в течение последних 12 мес) составила 23,6% [11]. Исследования последних лет свидетельствуют об устойчивой тенденции к более широкому распространению ГЭРБ как в европейских странах, так и странах Азии [2, 5, 12]. Однако истинный уровень заболеваемости, по-видимому, еще выше, если учесть, что значительная часть больных длительно наблюдается другими специалистами по поводу внепищеводных проявлений ГЭРБ [13–15]. Все это позволило еще в 1997 г. на VI объединенной европейской гастронеделе в Бирмингеме провозгласить лозунг о том, что XXI век является веком ГЭРБ [16]. В 1998 г. ГЭРБ была отнесена к 5 состояниям, которые в наибольшей мере ухудшают качество жизни пациентов [17]. В настоящее время ГЭРБ является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний в амбулаторной гастроэнтерологической практике [18]. Основное терапевтическое направление лечения ГЭРБ – использование антисекреторной терапии, «золотым стандартом» которой, согласно Генвальскому консенсусу, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Последние, в свою очередь, занимают лидирующие позиции при лечении КЗЗ органов пищеварения в целом. Между тем известно, что история лечения кислотозависимой патологии с использованием природных кислотонейтрализующих соединений начинается с глубокой древности. Однако первые антисекреторные препараты, полученные путем химического синтеза с доказанным и стандартизированным эффектом, появились только в XX веке, а самые эффективные из них – в его второй половине [20]. Так, бурное развитие фармакологии привело к появлению более мощных, по сравнению с препаратами белладонны, антисекреторных средств. Улучшенным преемником препаратов красавки некоторое время выступал селективный препарат пирензепин (гастроцепин), блокирующий только Ml-холинорецепторы париетальных клеток главных желудочных желез. Ключевым же моментом в развитии данного направления в фармакотерапии КЗЗ органов пищеварения стала идентификация Н2-рецепторов париетальных клеток, что послужило толчком для разработки их фармакологических блокаторов. За это уникальное открытие J.Black в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии в области физиологии и медицины. Препараты данного класса обладали для своего времени достаточно высокой активностью, однако ряд побочных эффектов (диарея, головные боли и др.) существенно ограничивал их применение. Следующей вехой в развитии антисекреторной терапии явилось открытие в 1973 г. A.Ganser и J.Forte Н+-К+-АТФазы в кислотопродуцирующих клетках лягушки-быка, что обусловило создание в 1979 г. первого промышленного ИПП омепразола, а в последующем и других представителей данной группы препаратов. В настоящее время ИПП прочно занимают свои позиции как базисные средства лечения КЗЗ органов пищеварения. Современные препараты обладают высокой специфичностью и максимальным уровнем подавления базальной кислотопродукции (табл. 1). Развитие фармакотерапии позволило достичь значительных успехов в лечении в первую очередь язвенной болезни, распространенность, частота рецидивов и осложненных форм которой, благодаря совершенствованию антисекреторной и эрадикационной терапии, неуклонно из года в год снижаются [21, 22]. Вместе с тем в отношении ГЭРБ наблюдается тенденция противоположной направленности, проявляющаяся в перманентном росте заболеваемости на популяционном уровне, что предопределяет необходимость совершенствования подходов к его лечению. В настоящее время принципы лечения ГЭРБ, разработанные и сформулированные в Генвальских рекомендациях 1999 г. и в рекомендациях 2005 г. Монреаля, отражают основные тактические и стратегические направления лечения. При этом тактической целью является уменьшение выраженности клинических симптомов и улучшение качества жизни пациентов [4, 23]. Стратегические цели долгосрочного лечения – предупреждение эрозивного повреждения слизистой оболочки пищевода, его прогрессирования и развития осложнений, в том числе пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода [4, 24]. Первой линией лечения во всех случаях ГЭРБ постулируется назначение адекватных доз современных ИПП, которые постепенно снижают до поддерживающих с последующим их назначением в режиме «по требованию» – так называемая терапия Step-Down (от англ. «шаг вниз» – терапия c понижением интенсивности), которая рекомендована как наиболее эффективная и рентабельная схема лечения для всех форм рефлюксной болезни [4]. Для достижения успешности лечения и устойчивости ремиссии заболевания этими соглашениями рекомендуется длительный (месяцами и в некоторых случаях – годами) прием антисекреторных препаратов в постоянном, интермиттирующем режиме или режиме «on demand» (по требованию). Многочисленные рекомендации и обзоры, вплоть до настоящего времени, свидетельствуют о несомненных, с точки зрения доказательной медицины, успехах антисекреторной терапии пациентов с ГЭРБ в отношении как кратко-, так и долгосрочных перспектив [12, 25, 26]. Указанные обстоятельства способствовали поистине лавинообразному увеличению объема продаж ИПП во всем мире. Так, за последние 5 лет в Великобритании ИПП стали принимать почти в 2 раза чаще (рис. 1) [27]. Вместе с тем, согласно данным, полученным исследователями из Нидерландов, длительность и системность применения ИПП во многом определяются социально-экономическим и образовательным уровнем пациентов [28]. Так, лица, имеющие низкий образовательный ценз и социальный статус, используют ИПП чаще и длительней, а наблюдаются у врача реже, тогда как пациенты с высоким уровнем образования и социально-экономическим положением не склонны к постоянному применению данных лекарственных средств. Более того, несмотря на Генвальские рекомендации, в последние годы все чаще высказываются против назначения антисекреторной терапии всем категориям больных с ГЭРБ [29–31]. Данное обстоятельство обусловлено рядом причин. Во-первых, учитывая разные аспекты, как клинического течения, так и диагностического поиска ГЭРБ, Международной рабочей группой гастроэнтерологов в 2005 г. в Монреале были пересмотрены определение заболевания, описание симптомов и классификация ГЭРБ. В качестве оптимизированного было предложено следующее определение: «ГЭРБ – это состояние, развивающееся, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и/или развитие осложнений. При этом наиболее характерными симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация (срыгивание, кислая отрыжка), а наиболее распространенным осложнением – рефлюкс-эзофагит». Для оценки выраженности симптомов в отличие от Генвальского определения было принято решение ориентироваться на самочувствие пациента, а не на качество жизни. Концептуально новый подход монреальского определения ГЭРБ акцентирует особое внимание на эпизодической изжоге, которая часто скрывается под неэрозивной ГЭРБ. При этом различия между неэрозивной ГЭРБ и эпизодической изжогой при отсутствии эзофагита определяются термином «troublesome» («трудные, хлопотные, беспокоящие больного симптомы»). Во-вторых, результаты лечения ИПП разных клинических форм ГЭРБ остаются неоднозначными, что в большей мере относится к эндоскопически негативной ГЭРБ [18, 30]. Так, стратегия эмпирической терапии ИПП ограничена наблюдениями, согласно которым она не столь сильна в разрешении симптомов ГЭРБ, как в разрешении эзофагита [18]. Действительно, при лечении эзофагеальной рефлюксной болезни использование ИПП в стандартных терапевтических или, если это необходимо, удвоенных дозах позволяет добиваться заживления эрозий и язв в пищеводе практически у всех пациентов в течение 4–8 нед. При этом поддерживающая терапия в дальнейшем с ежедневным приемом стандартной (или половинной) дозы ИПП обеспечивает ремиссию более чем у 80% пациентов в течение 1 года независимо от исходной тяжести эзофагита [22, 24]. Гораздо сложнее обстоит ситуация с эндоскопически негативной ГЭРБ, превалирование которой в структуре ГЭРБ по сравнению с эзофагеальной рефлюксной болезнью достигает 60–70% [6] и которая у определенной части пациентов не отвечает должным образом на терапию стандартными или даже удвоенными дозами ИПП [30, 32]. Данное обстоятельство часто связано с отсутствием кислых рефлюксов, наличием нормальных показателей закисления дистального отдела пищевода у значительной части пациентов с НЭРБ [33, 34]. Важно отметить, что при исследовании кислотности в пищеводе между лицами, ответившими и не ответившими на терапию ИПП, достоверных различий не получено (p>0,05) [34, 35]. В этих условиях попытки усилить терапию путем увеличения кратности приема антисекреторных препаратов, подключения Н2-блокаторов к ИПП часто не демонстрируют положительного влияния на время экспозиции кислоты в пищеводе [18, 36]. Вместе с тем, отмечая недостаточную эффективность ИПП и кислотосупрессивной терапии в целом при лечении НЭРБ (на 10–30% ниже, чем при эрозивной форме заболевания) [32, 33], требующую, как это порой предлагается, еще более длительного (годами) и интенсивного (в удвоенных или утроенных дозах) ее применения, нельзя не задаться вопросом: какова возможная цена столь активной и продолжительной кислотосупрессии? Для ответа на данный вопрос следует обратиться к основным функциям и физиологическим свойствам соляной кислоты, включающим, как известно, инициацию переваривания белков; денатурацию потенциально иммуногенных белков, участие в абсорбции железа и кальция, витамина В12, инактивацию потенциально патогенных микроорганизмов, поступивших per os, и многое другое. В первую очередь при угнетении кислотопродукции на фоне длительного применения антисекреторных средств в результате значительного снижения барьерных свойств желудочного сока создаются условия для развития условно-патогенной флоры как в проксимальных (пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка), так и более дистальных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Этот факт нашел свое отражение во многих работах как отечественных, так и зарубежных авторов. В условиях гипои анацидности выявлена колонизация слизистой оболочки желудка микроорганизмами ротоглотки [37], избыточный бактериальный рост в проксимальных отделах тонкой кишки [21]. Кроме того, увеличивается риск возникновения кишечных инфекций [29, 39], в том числе вызванной Clostridium difficile, и так называемого псевдомембранозного колита [39, 40]. M.Choudry и соавт. сообщили, что из 138 случаев острой клостридиальной инфекции, подтвержденной наличием токсина C. difficile в кале, зафиксированных авторами в течение 4 мес, 88 (64%) эпизодов возникли на фоне лечения ИПП [41]. Результаты исследования случай–контроль (122 эпизода острой клостридиальной инфекции и 244 контрольных, соответствующих по возрасту, полу и получаемой терапии), представленного S.Jaytilaka и соавт. [42], подтверждают эти данные. Авторы выявили четкую взаимосвязь между развитием C. difficile-ассоциированной диареи и приемом ИПП (относительный риск – ОР 2,75; 1,68–4,25), но не Н2-блокаторов (ОР 0,95; 0,39–2,34). Одной из наиболее крупных работ, демонстрирующих значение данной проблемы, явилось эпидемиологическое исследование A.Akhtar и соавт. [43]. За 9-летний период они собрали информацию о 640 больных с установленным диагнозом «клостридиальная диарея»; 576 (90%) из этих пациентов получали антибиотики, 35 (5%) – химиотерапию. Сформировав соответствующую по полу и возрасту контрольную группу из 650 больных, получавших аналогичную терапию (83% – антибиотики, 6% – химиотерапию), исследователи выявили явное отличие в частоте использования ИПП: их получали 45% больных с клостридиальной диареей и лишь 29% больных контрольной группы (ОР 2,0; 1,6–2,6). S.Dial и соавт., наблюдавшие когорту из 1187 больных, получавших антибиотики, выявили 81 (6.8%) эпизод диареи, вызванной клостридиями [44]. Мультивариантный анализ показал, что использование ИПП удваивало риск развития этого осложнения (ОР 2,1; 1,2–5,5). Авторы, проведя в 2005 г. метаанализ всех доступных источников, суммировали риск инфекции C. difficile у получавших ИПП: ОР составил 2,9 (2,4–34), т.е., по мнению авторов, взаимосвязь была очевидной. Отмечен любопытный факт: с началом эры повсеместного использования ИПП – за последние 10–15 лет – суммарная частота клостридиальной диареи в популяции резко возросла [45]. Так, если в 1994 г. отмечался 1 эпизод этого опасного осложнения на 100 тыс. жителей, то в 2004 г. – 22 на 100 тыс. (!). Очевидно, что ответственность за это не может быть возложена на широкое применение антибиотиков, которые вошли в повсеместную клиническую практику гораздо раньше – еще в 1940–1950-е годы. Тяжелые нарушения микробного равновесия в ЖКТ, возникающие на фоне приема ИПП, не исчерпываются, разумеется, только инфекцией C. difficile. Показана также взаимосвязь с активацией других патогенов, в частности сальмонеллой и кампилобактером. Так, J.Leonardo и соавт. провели метаанализ 12 исследований (всего 2948 больных), в которых изучалась взаимосвязь между приемом ИПП и инфекции C. difficile, и 6 работ (всего 11 280 больных), посвященных влиянию антисекреторной терапии на развитие кишечной инфекции другой этиологии, в том числе сальмонеллеза и кампилобактериоза [46]. Риск развития последних оказался достаточной высок (ОР 3,33; 1,84–6,02), даже выше, чем клостридиальной диареи (ОР 1,96; 1,28–3,0). Это также подтверждает результаты более позднего масштабного исследования случай–контроль L.Garsia Rodrigez и соавт., включавшего 6414 больных с острым бактериальным гастроэнтеритом и 50 тыс. лиц в качестве соответствующего контроля [47]. Установлено, что ИПП ассоциировались с существенным нарастанием опасности развития сальмонеллеза и кампилобактериоза (ОР 2,9; 2,5–3,5). Еще выше был риск при использовании высоких доз ИПП (ОР 5,0; 2,7–9,3). Интересно, что прием Н2-блокаторов не ассоциировался с нарастанием частоты гастроэнтерита. Нельзя не отметить и повышенный риск развития кандидозной инфекции брюшной полости на фоне длительного применения ИПП [35]. Кроме того, в условиях медикаментозно индуцированной гипо-ахлоргидрии меняется (расширяется) эволюционно выработанная среда естественного обитания микроорганизма Helicobacter pylori. Гастроэнтерологам хорошо известна проблема миграции H. pylori из антрального отдела в область тела желудка с быстрым развитием воспалительных изменений и атрофии на фоне длительной терапии ИПП. Даже кратковременный прием ИПП, по данным ряда исследователей, сопровождается экспансией микроорганизма за пределы антрального отдела желудка, развитием воспалительных изменений тела желудка, сохраняющихся до 2 лет после отмены антисекреторной терапии [48, 49]. Примером этого является работа E.Kuipers и соавт., основанная на многолетнем (в среднем 5 лет) наблюдении за когортой из 179 больных с ГЭРБ, перенесших фундопликацию или непрерывно получавших ИПП [50]. После операции ни у кого из инфицированных H. pylori не отмечалось нарастание активности и атрофии слизистой оболочки фундального отдела. В то же время среди получавших ИПП активный гастрит тела желудка с атрофией слизистой оболочки был выявлен у 18 из 59 пациентов, имевших H. pylori. Через 8 лет E.Kuipers и соавт. представили данные проспективного исследования, в котором 231 больной ГЭРБ, исходно инфицированный хеликобактером, в течение 12 мес получал омепразол по 20 мг/сут. При этом в начале исследования 111 больным была проведена эрадикация H. pylori. В дальнейшем у них отмечалось явное снижение выраженности как антрального гастрита, так и гастрита тела желудка. Напротив, у пациентов, которым эрадикация H. pylori не проводилась, активность гастрита тела желудка явно нарастала (p<0,01). Следовательно, на фоне длительного (более 7 лет) приема ИПП примерно у 1/3 (35%) пациентов формируется атрофический гастрит, который, как известно, является первой ступенью каскада прогредиентного развития неопластических изменений Корреа. Другим вероятным механизмом развития онкопатологии может быть выработка канцерогенов микроорганизмами, неинактивированными желудочным соком [37, 38]. Благодаря этим данным, многие западные эксперты придерживаются той точки зрения, что все больные с ГЭРБ, нуждающиеся в длительном приеме ИПП, должны быть обследованы на наличие H. pylori, и при выявлении этого микроорганизма пройти курс эрадикационной терапии. Еще одним нежелательным эффектом длительной кислотосупрессивной терапии является более частое возникновение инфекций дыхательной системы. При этом крайне неприятным сюрпризом оказалось наличие взаимосвязи между приемом ИПП и развитием «уличной» (негоспитальной) пневмонии. Так, у лиц, принимающих антисекреторные препараты, пневмония развивается в 4,47 раза (4,63 – ИПП; 4,24 –Н2-блокаторы) чаще тех, кто их не принимает (рис. 2) [51]. Кроме того, у пациентов, продолжающих принимать ИПП, риск развития пневмонии в 1,89 раза выше, чем у прекративших прием [38, 51]. В то же время S.Gulmez и соавт. провели исследование случай–контроль, исследовав прием антисекреторных препаратов у 7642 больных с пневмонией и у 34 176 лиц без этого заболевания [52]. Риск был значимо повышен при применении ИПП (ОР 1,5; 1,3–1,7), но не Н2-блокаторов. Объяснений этому феномену может быть несколько. С одной стороны, нарушаются защитные свойства желудочного сока, что имеет большее значение для тяжелых больных пожилого возраста, с другой – ИПП способны блокировать Н+-К+-АТФазу нейтрофилов, угнетая их фагоцитарную активность, способность к дегрануляции [53]. В ряде исследований показано также, что при длительном приеме ИПП возрастает риск развития переломов, обусловленных остеопорозом, который, вероятно, связан с нарушением всасывания кальция и торможением остеокластогенеза. Так, прием ИПП длительностью более 5 лет ведет к значимому росту риска переломов шейки бедра, а прием более 7 лет сопровождается ростом общего числа переломов. Прием высоких доз ИПП больше 1 года в 1,9 раза увеличивает риск перелома шейки бедра (рис. 3) [31]. Еще одним нежелательным эффектом, возникающим на фоне длительного приема ИПП, является снижение интрагастральной концентрации витамина С, особенно в биологически активной антиоксидантной форме, в результате относительной нестабильности витамина при высоком рН. ИПП также могут играть роль и в снижении биодоступности витамина С, поступающего с пищей. Этот эффект, согласно данным К.McColl, наиболее выражен у НР-позитивных пациентов [54]. Побочные эффекты ИПП, помимо связанных с глубоким подавлением кислотообразующей функции желудка, могут иметь и иную природу. Несомненно, что фармакологическая мишень ИПП – Н+-К+-АТФаза париетальных клеток – является органоспецифическим ферментом. Однако в цитоплазме многих клеток человеческого организма локализуется близкий по биохимическому строению фермент – вакуолярная Н+-АТФаза, активность которого в той или иной степени может быть подавлена при использовании ИПП. М.Suzuki и соавт. суммировали возможные побочные эффекты ИПП, определяемые этим механизмом (табл. 2) [53]. Оказалось, что могут пострадать такие важнейшие функции, как фагоцитарная активность лейкоцитов, костная резорбция (процесс, необходимый для восстановления нормальной костной ткани) и ацидофикация мочи. Важно подчеркнуть и ревизию представлений о превентивном влиянии ИПП в отношении развития пищевода Барретта и рака пищевода, отмеченную в обзоре Американской ассоциации гастроэнтерологов за 2008 г. [55]. Таким образом, можно утверждать, что кислотосупрессивная терапия, несмотря на несомненную ее эффективность для больных с эрозивной рефлюксной болезнью, способна оказывать значительное негативное воздействие на здоровье человека. При этом следует признать, что она воздействует не на все патогенетические механизмы ГЭРБ. Отечественное определение заболевания обращает внимание на существование иных факторов в его формировании и прогрессировании. Так, в рамках Первого московского соглашения по терапии кислотозависимых заболеваний было предложено более полное определение ГЭРБ как «хронического, как правило, постепенно прогрессирующего заболевания, в основе которого лежат различные факторы (нарушение двигательной функции пищевода и желудка, продолжительное и периодически возникающее воздействие желудочного и дуоденального содержимого на слизистую оболочку пищевода, нервно-трофические и гуморальные нарушения), приводящие к возникновению воспалительно-дегенеративных поражений пищевода» [22]. К факторам, помимо кислотно-пептического, привносящим свой вклад в развитие ГЭРБ, следует отнести снижение резистентности слизистой оболочки пищевода и изменения тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Резистентность слизистой оболочки пищевода, как известно, обусловливается защитной системой, состоящей из трех основных частей: преэпителиальной (включает муцин, немуциновые протеины, бикарбонаты, простагландин Е2, эпидермальный фактор роста); эпителиальной (нормальная регенерация слизистой оболочки пищевода – клеточные мембраны, межклеточные соединительные комплексы, внутриклеточные и внеклеточные буферные системы; клеточная пролиферация и дифференцировка) и постэпителиальной (нормальные кровоток и тканевый кислотно-щелочной баланс) защиты. При развитии ГЭРБ потенциально возможным является парциальное или сочетанное снижение всех компонентов резистентности. В свою очередь патофизиологические механизмы возникновения спонтанного (или преходящего) расслабления НПС активно изучаются [15]. Транзиторные релаксации НПС могут быть ответом на незаконченное глотание, вздутие живота, поэтому рефлюксные эпизоды часто возникают после приема пищи. Среди причин, приводящих к учащению эпизодов спонтанной релаксации (расслабления) НПС, важно отметить нарушение перистальтики пищевода, торопливую, быструю и обильную еду, во время которой проглатывается большое количество воздуха (аэрофагия), метеоризм, язвенную болезнь, дуоденостаз любой этиологии, а также избыточное употребление в пищу жирного мяса, тугоплавких жиров, мучных изделий, острых приправ, жареных блюд, поскольку эти виды пищи способствуют длительной задержке пищевых масс в желудке и повышению внутрибрюшного давления. Существенную роль в развитии и прогрессировании ГЭРБ играет качественный состав рефлюксата, количество в нем хлористоводородной кислоты, пепсина, желчных кислот, трипсина, лизолецитина и других ингредиентов. В настоящее время установлено, что воспалительно-деструктивные изменения слизистой оболочки пищевода при щелочном (желчном) рефлюксе более выражены, чем при изолированной кислотной агрессии [56]. Кроме того, присутствие желчи в рефлюксате повышает риск развития цилиндроклеточной метаплазии (пищевод Барретта) и малигнизации в пищеводе [57]. Можно отметить ряд других механизмов, способствующих формированию ГЭРБ. Выявлено повышение количества тучных клеток в слизистой оболочке, в эксперименте выявлена ускоренная дегрануляция этих клеток с выделением провоспалительных медиаторов (в первую очередь гистамина) [58]. Некоторые ученые обращают внимание на то, что сенсибилизация рецепторов слизистой оболочки пищевода и формирование симптомов заболевания могут быть обусловлены не только путем воздействия на них соляной кислоты, но и посредством выделения провоспалительных медиаторов [33]. Роль оксидантного стресса в патогенезе ГЭРБ также не вызывает сомнений. Достаточно давно установлено, что свободные радикалы играют ключевую роль в повреждениях слизистой оболочки при воспалительной реакции [59]. Важную роль в инициации клинических проявлений заболевания играет повышенная чувствительность (гиперсенситивность) слизистой оболочки пищевода, характерная для функциональной патологии [4]. Не случайно в работах последних лет регулярно отмечается высокая частота ассоциации ГЭРБ с различной функциональной патологией органов ЖКТ, преимущественно с синдромом раздраженного кишечника [30]. При этом подчеркивается, что подобное сочетание характеризуется снижением эффективности антисекреторной терапии ГЭРБ. В этих условиях проблема дисфункции центральной нервной системы в инициации гастроэзофагеального рефлюкса в последние годы приобретает все большую актуальность. Так, R.Fass и соавт. отмечают, что стресс, индуцированный психологическим воздействием, приводит к снижению порога восприятия и увеличивает интенсивность восприятия инфузии кислоты в пищевод, независимо от степени повреждения слизистой оболочки [60]. В работе B.Avidan и соавт. показано, что пациенты с психическими расстройствами достоверно чаще, чем в контроле, предъявляли жалобы на изжогу, кашель и дисфагию [61]. Показательные данные получены отечественными исследователями о связи функциональных эзофагеальных болей в области грудной клетки и моторных нарушений пищевода, включая и больных с рефлюксной болезнью, с разными психическими нарушениями, в числе которых встречаются депрессивные расстройства (у 52% из 84 больных), соматизированные нарушения (у 20%), чувство страха (у 36%) [62]. Важно подчеркнуть, что в этих случаях отмечена недостаточная эффективность терапии прокинетиками и положительный эффект психотропных препаратов. В работе В.Б.Гриневича, О.А.Саблина также показано, что в клиническую картину ГЭРБ (особенно эндоскопически негативной ее формы) несомненный вклад вносят компоненты психосоматической детерминации [63]. Авторы исследовали двигательную функцию пищевода методом внутриполостной импедансометрии, а также оценивали психологический статус и качество жизни пациентов: при наличии эндоскопических изменений в пищеводе не отмечено нарушений психологического статуса, тогда как у пациентов с эндоскопически негативной ГЭРБ выявлялись повышенные уровни личностной и реактивной тревожности, депрессии, социально-психологической дезадаптации. При оценке качества жизни выявлены более низкие показатели при эндоскопически негативных вариантах ГЭРБ, чем при наличии эрозий (в последнем случае у пациентов чаще выявлялись изменения моторики пищевода в виде нарушения его вторичной перистальтики на фоне удлинения общего времени внутрипищеводного рН<4,0 более 1 ч в сутки). Исходя из изложенного, можно утверждать, что ГЭРБ по взятой с определенным приближением аналогии с язвенной болезнью возникает вследствие нарушения равновесия между агрессивными факторами рефлюксата и защиты, развивающимися на фоне нарушения сенсомоторной функции верхних отделов пищеварительного тракта. Существующие проблемы в лечении ГЭРБ, в первую очередь ее эндоскопически негативной формы, стимулируют поиск оптимальных подходов к ведению таких больных. Так, в настоящее время появляются принципиально новые препараты, способные оказывать комплексное воздействие на различные пути патогенеза, прежде всего неэрозивной формы заболевания, так как концепция об оптимальности выбора ИПП, создание которых, безусловно, явилось выдающимся достижением в области гастроэнтерологии, для лечения эрозивного эзофагита на современном уровне знаний и клинического опыта пересмотру не подлежит. Примером такого дифференцированного подхода можно рассматривать появившийся относительно недавно (в Европе опыт применения составляет около 25 лет) на российском фармацевтическом рынке альгинатсодержащий препарат Гевискон форте, который, с одной стороны, подобно антацидам не влияет на механизмы выработки соляной кислоты в желудке (не изменяет его нормальную физиологию), а с другой – согласно многочисленным данным литературы, обладает существенными временными рамками для поддержания внутрипищеводного рН>4,0, что является неотъемлемым условием достижения клинико-эндоскопической ремиссии эзофагита [64]. Основные фармакологические и клинические эффекты Гевискона форте связаны с наличием альгиновой кислоты, которая представлена в препарате в виде альгината натрия (1000 мг/10 мл). Кроме того, в состав препарата входят гидрокарбонат калия (200 мг/10 мл) и ряд вспомогательных компонентов, полностью сбалансированных по своему составу. Клинические возможности альгинатов в гастроэнтерологии многогранны. Так, их цитопротективные свойства связаны с образованием защитной пленки и созданием условий для синтеза простагландинов Е2, что используется для стимуляции заживления эрозивно-язвенных дефектов, гемостатические проявляются в способности останавливать местные желудочные кровотечения. При взаимодействии альгината натрия с хлористоводородной кислотой желудочного сока происходит образование гелевого барьера-плота, который механически предохраняет слизистую оболочку пищевода от дальнейшего воздействия соляной кислоты и пепсина, что проявляется в значительном ослаблении диспептических и болевых ощущений. Одновременно альгинатам присущи также сорбционные свойства в отношении желчных кислот и лизолецитина, что уменьшает риск развития и прогрессирования антрального рефлюкс-гастрита и обеспечивает протекцию «щелочного» рефлюкса желудочного содержимого в пищевод. Именно в формировании механического барьера-плота, который предупреждает заброс содержимого желудка в пищевод, заключается основной механизм действия Гевискона форте (нами уже упоминалось, что к основным патогенетическим аспектам развития ГЭРБ относится не только роль кислотно-пептического фактора, но и двигательной дисфункции пищевода, что проявляется частыми и длительными гастроэзофагеальными рефлюксами). При этом гидрокарбонат калия, являясь источником СО2, придает плоту «плавучесть», тогда как вспомогательное вещество – карбонат кальция – связывает друг с другом длинные молекулы альгината для укрепления образовавшегося защитного барьера. Антирефлюксные свойства Гевискона форте можно назвать в некотором роде универсальными не только по силе значимости и временному интервалу, но и по качественным характеристикам. Создавая защитный барьер на поверхности желудочного содержимого, Гевискон форте способен значительно и длительно (более 4,5 ч) уменьшать количество как патологических гастроэзофагеальных рефлюксов, так и дуоденогастроэзофагеальных, обуславливая тем самым условия физиологического «покоя» для слизистой оболочки пищевода. Важно подчеркнуть отсутствие системного действия Гевискон форте, механизм которого имеет физическую природу. Указанные преимущества Гевискон форте, несомненно, могут позволить достичь положительных результатов при лечении эндоскопически негативного варианта ГЭРБ (НЭРБ), а также форм заболевания, рефрактерных к терапии антисекреторными средствами. При этом при необходимости можно рассмотреть использование Гевискон форте как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ИПП (у больных с эрозивным эзофагитом, при совместном течении ГЭРБ с язвенной болезнью, а также хроническим панкреатитом) для достижения аддитивного эффекта [65]. Особенно важно подчеркнуть, что одновременный прием Гевискон форте и ИПП не влияет на фармакокинетику последних, а также на формирование и длительность альгинатного барьера. Отдельно следует выделить перспективы использования Гевискон форте пациентами пожилого возраста, у которых нередко встречается атрофия слизистой оболочки желудка и преобладает, как правило, некислотный рефлюкс, когда коррозирующее воздействие на слизистую оболочку пищевода оказывают щелочные компоненты рефлюксата (лизолецетин, желчные кислоты и др.). Принципиально важно, что преимущества Гевискон форте при лечении ГЭРБ и отсутствие системного эффекта вполне обоснованно нашли применение у беременных и кормящих женщин [66]. Учитывая вышесказанное, тактика ведения пациентов с ГЭРБ и эпизодической изжогой должна базироваться на дифференцированном подходе (рис. 4). Так, пациентам с эпизодической изжогой (как правило, реже 1 раза в неделю), не доставляющей беспокойство, возможно проведение эмпирической антирефлюксной терапии альгинатами (Гевискон форте). Больным с НЭРБ также показана антирефлюксная терапия, при недостаточной эффективности которой необходима детализация психосоматического компонента данного страдания с последующим назначением препаратов анксиолитического или антидепрессивного действия. При наличии эрозивно-язвенных поражений пищевода терапией первой линии являются ИПП. Для достижения аддитивного эффекта возможно совместное применение ИПП и антирефлюксных препаратов (например, ИПП и Гевискон форте, о чем упоминалось выше). Таким образом, учитывая возможность развития ряда неблагоприятных эффектов длительной кислотосупрессии и патогенетической неоправданности или недостаточности назначения ИПП при лечении значительного числа больных с ГЭРБ, следует признать, что необходим взвешенный и дифференцированный подход к назначению на длительный период мощных препаратов, подавляющих желудочную секрецию на основе суммарной оценки потенциальных выгод и рисков данной терапии и соблюдения принципа «noli nocere» («не навреди»). Требуется выработка принципиально новых подходов к лечению ГЭРБ с применением препаратов, обладающих высоким профилем безопасности, что позволяет существенно повысить эффективность терапии, а также качество жизни пациентов.

About the authors

E. I Tkachenko

Yu. P Uspenskiy

I. G Pakhomova

N. V Baryshnikova

A. E Karateev

References

Supplementary files