Registr rezistentnoy arterial'noy gipertonii – REzistentnaya Gipertoniya ArTeriAl'naya (REGATA): programma issledovaniya

Full Text

Согласно общепринятым рекомендациям [1] резистентной (рефрактерной) считают артериальную гипертензию (АГ), при которой снижения артериального давления (АД) не удается добиться с помощью комбинации из представителей 3 классов антигипертензивных препаратов, включающей диуретик, и применения немедикаментозных методов лечения. Традиционно интерпретируемая как нераспознанная вторичная и/или злокачественная, резистентная АГ нередко считается казуистически редкой, хотя это представление и опровергается опытом наблюдения за большими группами больных АГ, накапливающимся, в том числе, в процессе проведения контролируемых клинических исследований. Получаемые в них данные свидетельствуют о том, что, несмотря на доступность в настоящее время схем комбинированной антигипертензивной терапии, включающих современные высокоэффективные пролонгированные препараты, у значительной части пациентов удается констатировать резистентную АГ. Так, ориентируясь на результаты исследования ALLHAT [2], к концу 5-го года наблюдения у 34% больных не удалось достичь контроля АД при применении комбинации из 2 антигипертензивных препаратов, а 27% пациентов получали 3 препарата и более, не демонстрируя при этом целевых величин АД. Установленная при обследовании больных в специализированных клинических центрах частота резистентной АГ составляет от 10 до 20% [3, 4], и этот показатель остается высоким даже после исключения случаев так называемой псевдорезистентной АГ [3], среди причин которой лидируют АГ «белого халата», использование манжеты тонометра неадекватного размера у лиц с большой окружностью плеча, а также выраженное увеличение жесткости стенки периферических сосудов, присущее части пожилых больных [1]. Истинно вторичные формы, в том числе первичный гиперальдостеронизм, стенозирующее поражение магистральных почечных артерий, феохромоцитома и хронические заболевания почек, составляют не более 5% в структуре причин резистентной АГ, среди которых, очевидно, существенно большее значение имеют потенциально устранимые метаболический синдром, синдром обструктивного апноэ во время сна, недостаточная приверженность лечению и прием лекарственных препаратов, в том числе без должного контроля со стороны врача, приводящий к дальнейшему росту АД [5, 6]. Детальные рекомендации экспертов по тактике ведения больных резистентной АГ пока не опубликованы, за исключением представленных в 2008 г. научным комитетом American Heart Association [7]. В этих рекомендациях подробно рассмотрены возможные причины резистентной АГ и изложены подходы к исключению вторичных форм. Предложения по лечению резистентной АГ по существу пока ограничиваются декларируемой необходимостью применения многокомпонентных комбинаций антигипертензивных препаратов, а также обязательности назначения диуретиков. Очевидно, что схемы лечения резистентной АГ в настоящее время не могут быть изложены более четко в связи с недостатком данных, источником которых могут стать только специально планируемые эпидемиологические, обсервационные и контролируемые клинические исследования. ешение проблемы долгосрочного ведения больных резистентной АГ подразумевает не только оптимизацию способов выявления ее потенциально устранимых причин (очевидно, играющую большую роль при вторичных формах АГ), но и совершенствование подходов к лекарственному лечению. С учетом того что резистентную АГ всегда следует интерпретировать как АГ очень высокого риска, наряду с диуретиками, в частности спиронолактоном [8], и препаратами, не рассматриваемыми в общепринятых рекомендациях в качестве первоочередных, например α-адреноблокатор доксазозин [9], особенно перспективными следует считать те комбинации антигипертензивных препаратов, в отношении которых удалось продемонстрировать прогностические преимущества. На роль подобной комбинации с учетом результатов исследования ACCOMPLISH может в первую очередь претендовать комбинация длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция и блокатора ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС). В исследование ACCOMPLISH [10] были включены 11 506 больных АГ, характеризовавшихся высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, рандомизированных к приему комбинации длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция и блокатора РААС или блокатора РААС с тиазидовым диуретиком. В качестве первичной конечной точки исследования ACCOMPLISH рассматривали сердечно-сосудистую смерть, нефатальные острый инфаркт миокарда и мозговой инсульт, госпитализацию в связи со стенокардией, вмешательство на коронарных артериях и эпизод сердечной реанимации. Средняя продолжительность наблюдения составила 36 мес. Больные, включенные в исследование ACCOMPLISH, полностью соответствуют общепринятым представлениям об АГ высокого/очень высокого риска. Так, 41% пациентов были в возрасте старше 70 лет, большинство имели абдоРис. 1. Фиксированная комбинация блокатор РААС/амлодипин улучшает контроль АД в 2 раза. ва лечения многих больных АГ, в том числе резистентной. В настоящее время не вызывает сомнения, что Средний уровень контроля АД (% пациентов с АД <140/90 мм рт. ст.) 80 70 60 50 40 38% 30 20 10 0 Исходный уровень контроля АД на момент включения в исследование 75% Блокатор РААС/ амлодипин в конце исследования фиксированная комбинация амлодаже превосходит по эффективности и переносимости другие классы антигипертензивных препаратов. Так, D.Poldermans и соавт. (2007 г.) [11], cравнив эффективность комбинации амлодипина и валсартана и лизиноприла и гидрохлоротиазида у 130 пациентов с АГ I и II стадии, показали, что обе комбинации вызывают сопоставимое снижение систолического (-35,8±11,8 мм рт. ст. и -31,8±14,7 мм рт. ст., p<0,001 по сравнению с исходной величиной) и диастолического (-28,6±7,7 мм рт. ст. и Блокатор РААС – беназеприл Адаптировано по K.Jamerson и соавт. N Engl j Mtd 2008; 3 59:2417–28 -27,6±8,6 мм рт. ст., p<0,001 по сравнению с исходной величиной) АД. Частоты достижения ответа на лечение (среднее диастолическое АД<90 минальное ожирение (средняя величина окружности талии 103 см), 38,5% исходно получали 3 антигипертензивных препарата и более (таким образом, в исследование ACCOMPLISH число пациентов с резистентной АГ было достаточвичной конечной точке, на 19,6% (p<0,001). У пациентов, получавших комбинацию антагониста кальция и блокатора РАСС, в сопоставлении с теми, кто получал блокатор РААС и гидрохлоротиазид, на 20% (p<0,001) снизился мм рт. ст. или снижение его ≥10 мм рт. ст. от исходной величины) и контроля диастолического АД (<90 мм рт. ст.) были практически одинаковыми в обеих группах. Одними из наиболее важных в практическом отношении результатов данного ным), 60,4% страдали сахарным риск любого сердечно-сосудистоклинического исследования, осодиабетом типа 2, 72,4% демонстрировали нарушения обмена липопротеидов, 23,5% перенесли острый инфаркт миокарда, 35,8% – го осложнения и сердечно-сосудистой смерти (рис. 2), на 22% (p=0,04) снизился риск острого инфаркта миокарда, на 14% бенно четко обосновывающих приоритетное значение комбинации блокатора рецепторов ангиотензина II и длительно действующего дикоронарную реваскуляризацию, (p=0,04) – вмешательства на корогидропиридинового антагониста 13,2% – мозговой инсульт, 11,3% нарных артериях и на 17% кальция, является достигнутое с побыли курящими, а у 18% была диагностирована хроническая болезнь (p=0,002) – любого сердечно-сосудистого осложнения. Необходимощью этой комбинации в группе больных с исходным АД>180/110 почек III и последующих стадий мо подчеркнуть, что комбинация мм рт. ст. снижение систолического (расчетная скорость клубочковой фильтрации у них оказалась менее 60 мл/мин/1,73 м2). Средние величины АД, достигнуантагониста кальция с блокатором РААС оказывала дополнительное положительное влияние на прогноз в группах больных, хараАД на 43 мм рт. ст., превосходившее таковое (-31 мм рт. ст.) у пациентов, принимавших ингибитор ангиотензинпревращающего фермента тые к завершению исследования, ктеризовавшихся максимальной (ИАПФ) и гидрохлоротиазид. Необпрактически не различались и составили 131,6/73,3 мм рт. ст. у принимавших комбинацию антагониста кальция с блокатором РААС и 132,5/74,4 мм рт. ст. у принимавших комбинацию блокатора РААС с гидрохлоротиазидом. При этом если исходно уровень контроля АД у пациентов, включенных в исследование, составлял 38%, то по завершении исследования 75% пациентов в группе блокатора РААС и антагониста кальция и 72% пациентов в группе блокатора РААС и гидрохлоротиазида контролировали АД. Таким образом применение фиксированной комбинации позволило увеличить контроль АД в два раза (рис. 1). Тем не менее при незначимом различии в достигнутом снижении АД между двумя вероятностью сердечно-сосудистых осложнений, в частности старше 70 лет или страдавших сахарным диабетом типа 2, уменьшая у них риск смерти и сердечно-сосудистых осложнений на 21%. Таким образом, сочетание длительно действующего дигидопиридинового антагониста кальция и блокатора РААС может с уверенностью претендовать на роль эталонного для лечения АГ высокого риска и преимущества ее, по крайней мере частично, могут быть экстраполированы на пациентов с резистентной АГ. Комбинация длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция и блокатора рецепторов ангиотензина II ранее рассматривалась только в ряду теоретически возможных, однако сегодня она ходимо подчеркнуть, что степень снижения систолического АД, отмеченного при применении валсартана и амлодипина, существенно превосходит величины этого показателя, обычно достигаемые в контролируемых исследованиях с помощью различных комбинаций антигипертензивных препаратов. Объединенный анализ 2 клинических исследований [12, 13] показал высокую эффективность комбинации амлодипина и валсартана с точки зрения снижения систолического и диастолического АД у больных АГ I и II-й стадий, в том числе традиционно трудных для лечения, например пожилых и афро-американцев. В первом исследовании частота ответа на комбинацию валсартан (80 мг/сут) и амлодипин (5 мг/сут) достоверно превосходила частоту ответа на могруппами комбинация антагонидоступна в клинической практике. нотерапию амлодипином (5 мг/сут) ста кальция с блокатором РААС Первым клинически апробирован84,9 и 71,9% соответственно обеспечила дополнительное по ным вариантом ее является Экс(p<0,05). Во втором исследовании сравнению с комбинацией блокатора РААС с гидрохлоротиазидом снижение риска наступления любого события, отнесенного к перфорж – фиксированное сочетание амлодипина и валсартана, и использование его, очевидно, позволяет рассчитывать на улучшение качестсочетание амлодипина (10 мг/сут) и валсартана (160 мг/сут) обеспечивало достоверно большую частоту ответа на лечение по сравнению с валсартаном (160 мг/сут): 88,5 и 74,9% соответственно, p<0,05. Анализ T. Philipp и соавт. (2007 г.) [12] показал, что применение комбинации валсартана с амлодипиРис. 2. Фиксированная комбинация блокатор РААС/амлодипин эффективнее снижает риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти по сравнению с комбинацией блокатор РААС/гидрохлоротиазид. Cнижение риска ном сопряжено со значительно меньшей по сравнению с монотерапией амлодипином частотой периферических отеков (5,4 и 8,7% соответственно, p=0,014), таким образом, достигающей величины, достоверно не отличающейся от частоты периферических отеков, наблюдаемой у лиц, получающих плацебо (3,0%). Результаты специально проведенного иссле700 679 500 300 100 20% 552 p<0,001 Количество случаев сердечнососудистых осложнений и смерти дования R.Fogari и соавт. (2007 г.) 0 n=5762 n=5744 [14] свидетельствуют о том, что комбинация амлодипина с валсартаном действительно способна Блокатор РААС/ гидрохлоротиазид Блокатор РААС – беназеприл Блокатор РААС/ амлодипин уменьшать частоту и выраженность периферических отеков, возникающих при монотерапии Адаптировано по K.Jamerson и соавт. N Engl j Mtd 2008; 3 59:2417–28 амлодипином. Амлодипин с валсартаном в сравнении с монотерапией амлодипином приводил к меньшему приросту объема лодыжек (23,0 и 6,8%, соответственно, p<0,01) и подкожного тканевого давления в претибиальной области (75,5 и 23,2%, p<0,001). Следовательно, фиксированная комбинация амлодипина и валсартана отличается очень хорошей переносимостью, которая также может способствовать ее высокой эффективности при лечении резистентной АГ (известно, что более 15% ее случаев обусловлено снижением приверженности антигипертензивной терапии [3]). Действительно ли комбинация длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция и блокатора рецепторов ангиотензина II обладает особыми преимуществами, или же для эффективного снижения АД было бы достаточным сочетание длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция с ИАПФ? P.Trenkwalder и соавт. (2008 г.) [15] предприняли попытку ответа на этот вопрос, сопоставив динамику систолического АД при использовании комбинации фелодипина и рамиприла и в последующем при переводе этих пациентов на прием комбинации амлодипина и валсартана. Оказалось, что только 17 (12,8%) пациентам из 133 больных, включенных в исследование, спустя 5 нед лечения фелодипином и рамиприлом удалось достичь величин систолического АД<140 мм рт. ст. Выбыли на этом этапе 11 пациентов, 105 больных были переведены на комбинацию валсартана (160 мг/сут) и амлодипина (10 мг/сут), что привело к дальнейшему достоверному снижению систолического (-15,4 мм рт. ст., p<0,0001) и диастолического (-7,0 мм рт. ст., p<0,0001) АД, но не сопровождалось увеличением частоты нежелательных явлений. При этом целевого уровня систолического АД<140 мм рт. ст. удалось достичь уже 69,5% пациентов, переведенных на комбинацию амлодипина и валсартана. Таким образом, ориентируясь на приведенные данные, можно утверждать, что комбинация амлодипина и валсартана заведомо обладает большим антигипертензивным потенциалом, чем комбинация фелодипина с ИАПФ. Следовательно, фиксированную комбинацию амлодипина и валсартана следует рассматривать как приоритетную для лечения АГ уже на первом этапе, а не только как альтернативу комбинации амлодипина с ИАПФ в ситуации, когда эффективность последней оказалась ниже ожидаемой. В 2008 г. опубликованы результаты исследования EX-FAST [16], включавшего 894 больных АГ, не уступавшей предшествующей монотерапии: 39,4% из них исходно получали блокатор рецепторов ангиотензина II, 22,1% – ИАПФ, 14,8% – β-адреноблокаторы, 13,9% антагонисты кальция, 8,9% – диуретики, 0,9% – антигипертензивные препараты других классов. Исследование проводили в 132 центрах из 8 стран, продолжительность его составила 16 нед. После отмены предшествующей антигипертензивной терапии пациенты были рандомизированы к фиксированной комбинации амлодипин/валсартан 5/160 мг/сут или амлодипин/валсартан 10/160 мг/сут. Целевым АД считали уровень ниже 140/90 мм рт. ст., при наличии сахарного диабета типа 2 ниже <130/80 мм рт. ст. Если к концу 8-й недели лечения его достичь не удавалось, присоединяли гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг/сут, которую удваивали по истечении 12-й недели, если АД попрежнему превышало целевые величины. К концу исследования целевые значения АД были достигнуты у 72,7% больных, получавших фиксированную комбинацию амлодипина и валсартана в дозах 5/160 мг/сут, и у 74,8% из тех, кто принимал амлодипин и валсартан в дозах 10/160 мг/сут. Высокодозовая (10/160 мг/сут) комбинация амлодипина и валсартана обеспечивала достоверно большее снижение систолического (20,0±0,7 мм рт. ст. против 17,5±0,7 мм рт. ст. у принимавших 5/160 мг/сут, p=0,0003) и диастолического (11,6±0,4 мм рт. ст. против 10,4±0,7 мм рт. ст. у принимавших 5/160 мг/сут, p=0,0046) АД. К 16-й неделе лечения полнодозовой комбинацией амлодипина и валсартана более 85% больных достигли целевого (<140/90 мм рт. ст.) АД. Таким образом, фиксированная комбинация валсартана и амлодипина высокоэффективна при АГ, не уступающей монотерапии, и эти результаты, очевидно, могут быть экстраполированы на всех пациентов с АГ II–III степени, в частности, резистентной. Вместе с тем именно в группе больных резистентной АГ попрежнему остается актуальным целенаправленное изучение эффективности фиксированной комбинации валсартана и амлодипина. C целью характеристики причин и механизмов развития резистентной АГ в Российской Федерации, а также оптимизации лечения этих пациентов с использованием фиксированной комбинации амлодипина и валсартана Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ) начинает формирование национального регистра пациентов с резистентной и неконтролируемой АГ открытую наблюдательную программу «Регистр резистентной артериальной гипертонии – РЕзистентная Гипертония АрТериАльная, c анализом эффективности лечения препаратом Эксфорж» (РЕГАТА). Программа РЕГАТА включает 2 этапа: эпидемиологический ретроспективный анализ пациентов с резистентной/неконтролируемой АГ (РЕГАТА-ПРИМА); наблюдательное неинтервенционное проспективное исследование эффективности и переносимости фиксированной комбинации амлодипина и валсартана (Эксфорж) у пациентов с резистентной/неконтролируемой АГ (РЕГАТАЭКСТРА). Предполагается, что общее число пациентов, включенных в многоцентровую открытую наблюдательную программу РЕГАТА, составит около 500 на 1-м этапе (РЕГАТА-ПРИМА) и около 200 на 2-м этапе (РЕГАТА-ЭКСТРА). Выбор центров осуществлен РМОАГ при поддержке компании «Новартис Фарма». Анализ результатов исследования будет проведен экспертами РМОАГ. В этап 1 включаются пациенты с резистентной АГ (не уступающей комбинации из представителей 3 классов антигипертензивных препаратов, включая диуретик) или с неконтролируемой АГ (не уступающей комбинации из представителей 2 классов антигипертензивных препаратов в полной дозе). Включение пациентов в этап 1 будет осуществляться в течение 8 нед. Заполнение регистрационных карт исследования будет осуществляться на основании ретроспективного анализа данных анамнеза, лабораторных и инструментальных методов обследования, подтверждаемых находящейся в исследовательском центре первичной медицинской документацией. При заполнении регистрационной карты этапа 1 указываются основные демографические характеристики, степень АГ, категория ее риска, наличие и степень выраженности основных сердечно-сосудистых факторов риска, поражения органов-мишеней и ассоциированные клинические состояния. Специально отмечается, проводилось ли обследование на вторичные формы АГ и удалось ли их выявить. Также указывается проводимая антигипертензивная терапия и другие лекарственные препараты, постоянно принимаемые пациентом. В ходе реализации этапа 1 предполагается решить следующие задачи: клиническая характеристика резистентной и неконтролируемой АГ со стратификацией риска, описанием поражений органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний; описание антигипертензивной терапии у больных резистентной и неконтролируемой АГ, в том числе частота применения комбинаций антигипертензивных препаратов и их адекватности; оценка вклада в формирование резистентной и неконтролируемой АГ вторичных форм. Пациенты, обследованные на этапе 1, которым, по мнению экспертов РМОАГ, показано лечение фиксированной комбинацией амлодипина и валсартана (Эксфорж), будут включены в наблюдательный неинтервенционный этап 2 (РЕГАТА-ЭКСТРА). При включении пациента в этап 2 программы РЕГАТА предполагается оценка АД и частоты сердечных сокращений, наличия периферических отеков и исходно проводимой антигипертензивной терапии. Целесообразен учет приводимых ниже данных лабораторных и инструментальных методов обследования, если их выполнение было признано целесообразным клиницистом: сывороточный уровень общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности, ХС липопротеинов высокой плотности, триглицеридов; тощаковая гликемия; креатининемия; калиемия; расчетная скорость клубочковой фильтрации (формулы Cockroft-Gault/MDRD); микроальбуминурия; урикемия; сывороточная активность АСТ, АЛТ, КФК; электрокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка: индекс Соколова–Lyon, индекс Cornell; эхокардиографический признак гипертрофии левого желудочка: индекс массы миокарда левого желудочка; толщина комплекса интима–медия сонных артерий. На основании названных критериев предполагается стратификация риска осложнений АГ по критериям РМОАГ (2008 г.) [1]. На визите 1 пациенту, включенному в этап 2, будет назначена фиксированная комбинация валсартана и амлодипина (Эксфорж 5/80, или 5/160, или 10/160 мг 1 раз в сутки). При последующих визитах исследователь может изменить дозу препарата, основываясь на достигнутом уровне АД и переносимости препарата пациентом. В соответствии с обычной клинической практикой ожидается, что визит 2 будет осуществлен через 1 мес после начала лечения. На визите 2 осуществляется: измерение АД и частоты сердечных сокращений; регистрация отеков. При недостаточном снижении допускается присоединение гидрохлоротиазида (25 мг/сут). Завершающий 3-й визит этапа 2 проводят спустя 12 нед с момента начала исследования. Наряду с динамикой АД, частоты сердечных сокращений, наличия и степени выраженности отеков, а также параметров, характеризующих риск сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов-мишеней, предполагается также оценка переносимости фиксированной комбинации амлодипина и валсартана пациентом. Любой пациент имеет право самостоятельно прекратить участие в программе РЕГАТА без объяснения причин. Реализация программы РЕГАТА позволит охарактеризовать особенности резистентной и неконтролируемой АГ на крупной отечественной популяции пациентов, а также более четко сформулировать подходы к их длительному ведению. Результаты программы РЕГАТА будут, очевидно, способствовать дальнейшим повышению эффективности антигипертензивной терапии в нашей стране и улучшению прогноза пациентов, страдающих АГ, в том числе неконтролируемой и резистентной.

About the authors

I. E Chazova

V. V Fomin

M. A Razuvaeva

A. V Vigdorchik

References

Supplementary files