Diuretiki pri lechenii arterial'noy gipertonii

Full Text

В настоящее время существуют разные классификации диуретических средств: по химической структуре, механизму диуретического действия, влиянию на разный уровень нефрона. Принято выделять следующие группы диуретиков: петлевые (буметанид, этакриновая кислота, фуросемид, торасемид); осмотические (маннитол); тиазидные (гидрохлоротиазид ГХТ); тиазидоподобные (индапамид, хлорталидон, клопамид); калийсберегающие (амилорид, спиронолактон, тиамтерен); ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид). Для практикующего врача наиболее понятным и имеющим прикладное значение является разделение диуретиков на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, так как от этого зависит выраженность натрийуретического эффекта. Он выражается в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках. Сильнодействующие диуретики вызывают экскрецию более 15–20% профильтровавшегося натрия. К ним относятся производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид) и производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон). Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием вызывают экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия. К ним относятся производные бензотиадиазина (тиазиды) и сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения – хлорталидон, клопамид, индапамид, ксипамид (их также называют тиазидоподобными диуретиками). Слабодействующие диуретики вызывают экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия. К ним относятся калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен, спиронолактон) и ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид). Основное действие на начальную часть дистальных извитых канальцев, где реабсорбируется около 5–8% профильтрованного натрия, оказывают тиазидные и тиазидоподобные диуретики – хлоротиазид, ГХТ, индапамид и хлорталидон. Классические тиазидные диуретики занимают вторую позицию по способности выводить как натрий, так и калий. Наряду с калием наблюдается и активное выделение магния. Причем по мере увеличения длительности применения тиазидных диуретиков потеря электролитов только увеличивается, хотя при использовании «идеального» диуретика она должна быть минимальной. Начало нового тысячелетия ознаменовалось началом широкого применения в России и за рубежом нового тиазидоподобного диуретика индапамида. Он представляет собой диуретик, фармакологические свойства которого специально адаптированы для лечения артериальной гипертензии (АГ). Антигипертензивный эффект препарата обеспечивается благодаря уменьшению вазоконстрикции, которая обусловлена повышенной реактивностью сосудов из-за высокого содержания натрия в их стенке, в ответ на действие катехоламинов. Сосудистая вазодилатация происходит под влиянием двух синергичных эффектов. Так, почечный салуретический эффект устраняет прегрузку сосудистой стенки натрием у больных АГ, а увеличение синтеза просталандина E2 – ПГЕ2 и простациклина активирует депрессорное звено калликреин-кининовой системы. Эти сосудистые эффекты возникают благодаря селективному связыванию молекулы индапамида, обладающей очень высокой липофильностью. Кроме того, индапамид является единственным из диуретиков, который обладает прямым сосудистым эффектом, развивающимся вследствие уменьшения поступления ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов. Следовательно, индапамид, помимо свойств классического тиазидного диуретика, обладает и свойствами антагониста кальция, что и предопределяет его более высокую эффективность и органопротекцию при АГ благодаря «двойному» механизму реализации антигипертензивного эффекта. Следующим шагом в совершенствовании фармакокинетических свойств индапамида стало создание специальной формы – индапамида ретард. Благодаря специальному гидрофильному матриксу (гидропропилинэтилцеллюлозы) он обладает лучшим фармакокинетическим профилем, чем индапамид быстрого высвобождения. Это позволяет пациентам, принимающим индапамид ретард, эффективно контролировать уровень артериального давления (АД) в течение 24 ч после приема 1 таблетки в сутки и снизить суточную дозу индапамида до 1,5 мг, что способствует более оптимальному отношению эффективность-переносимость препарата. Благодаря новой лекарственной форме пролонгированного действия индапамид ретард обладает ровным фармакокинетическим профилем. После приема препарата в крови отсутствует быстрое увеличение концентрации активного начала, которое может приводить к развитию побочных эффектов. Вместе с тем эффективная терапевтическая концентрация препарата в плазме крови сохраняется в течение 24 ч и более. Индапамид ретард действительно обладает уникальными фармакокинетическими свойствами по сравнению с другими диуретиками. Именно благодаря им индапамид ретард адекватно контролирует АД в течение 24 ч после однократного суточного приема. Данные суточного мониторирования АД (СМАД) подтвердили, что уровень АД у больных остается стабильным на протяжении 24 ч и соответствует физиологическому циркадному ритму. Более того, индапамид ретард сглаживает раннее утреннее пиковое повышение АД, которое считается чрезвычайно опасным в плане развития сердечно-сосудистых осложнений. Даже при пропуске очередной дозы индапамид ретард обеспечивает адекватный контроль АД в течение 32 ч после последнего приема. Еще одним клинически важным достоинством индапамида ретард является его исключительно высокое отношение минимальной/максимальной эффективности (коэффициент Т/Р), характеризующее степень снижения АД в период максимального действия препарата и через 24 ч после приема. В настоящее время согласно требованиям FDA (American Food and Drug Administration) он должен быть не менее 50%, если антигипертензивный препарат назначается 1 раз в сутки. У индапамида ретард отношение минимальной и максимальной эффективности по систолическому (САД) и диастолическому (ДАД) АД составляет 89 и 85% соответственно, и он является единственным диуретиком, соответствующим критериям FDA для антигипертензивных препаратов с однократным суточным приемом. Все это позволяет констатировать, что в настоящее время индапамид ретард – вершина эволюции диуретиков, предназначенных для лечения АГ. Диуретики прочно заняли свое место в лечении АГ. Практически невозможно представить себе достижение целевого АД без использования диуретиков у большинства пациентов, поскольку у многих из них имеет место объемзависимая форма АГ, особенно у больных пожилого возраста (старше 60 лет), с наличием изолированной систолической гипертонии, женщин в постменопаузе. По данным сетевого метаанализа, базирующегося на результатах почти 50 крупных рандомизированных клинических исследований, В.Ptsay и соавт. выявили, что по всем показателям исходов низкодозовые диуретики превосходят плацебо и β-адреноблокаторы. При применении низких доз диуретиков по сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) наблюдается более низкий риск сердечно-сосудистой смертности, инсульта и застойной сердечной недостаточности; с блокаторами кальциевых каналов и α-адреноблокаторами – сердечно-сосудистой смертности и застойной сердечной недостаточности. Достоверных различий по сравнению с блокаторами рецепторов ангиотензина II не выявлено. Важно подчеркнуть, что в метаанализ были включены больные АГ, но без хронической сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Длительность антигипертензивной терапии составляла не мене 1 года. Таким образом, диуретики как минимум не уступают другим классам антигипертензивных препаратов по влиянию на жесткие точки, а у лиц пожилого возраста оказываются более эффективными, чем β-адреноблокаторы. Однако при всей важности данных метаанализов необходимо учитывать и результаты прямых сравнительных исследований (ALLHAT, ASCOT, ANBP-2, INSIGHT, TOHMS) диуретиков с другими классами антигипертензивных препаратов по влиянию на жесткие конечные точки. Эти исследования можно разделить на три группы: продемонстрировавшие преимущества (ALLHAT), отсутствие различий (TOHMS, INSIGHT) и недостатки (ASCOT, ANBP-2) диуретиков по отдельным позициям в сравнении с другими антигипертензивными препаратами. Одной из возможных причин различий в результатах исследований ALLHAT (диуретики – хлорталидон лучше ИАПФ) и ANBP-2 (диуретики – ГХТ – хуже ИАПФ) рассматриваются существенные различия между ними в длительности антигипертензивного эффекта. Классические тиазидные диуретики не обладают преимуществами перед другими классами антигипертензивных препаратов, но и не уступают по влиянию на конечные точки. Однако полемика в отношении их лидирующего положения и метаболической безопасности по сравнению с другими основными классами антигипертензивных средств продолжается как в России, так и за рубежом. Прежде всего необходимо четко обозначить суть вопроса. Существуют две разные проблемы: применение диуретиков для снижения АД у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом (СД); повышение риска развития СД при терапии АГ диуретиками (в том числе и у проблемных пациентов, у которых повышен риск развития СД, например, больные ожирением). В первом случае значение возможных метаболически неблагоприятных эффектов отходит на второй, если не на третий план, так как пациенты с СД получают терапию гипогликемическими препаратами, которые полностью компенсируют возможное повышение уровня глюкозы на фоне лечения тиазидными диуретиками. На первом плане у этой категории больных – достижение целевого уровня АД и эффективная кардиои нефропротекция. Рекомендации всех экспертных групп подчеркивают, что медикаментозная терапия АГ у больных СД в большинстве случаев должна быть комбинированной, т.е. включать два антигипертензивных препарата и более, и обязательно включать препарат из группы блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Вторым препаратом может являться антагонист кальция и/или тиазидный/тиазидоподобный диуретик. Первые результаты об эффективности индапамида у больных СД типа 2 были опубликованы в 1993 г. J.Flack и соавт., которые показали, что этот тиазидоподобный диуретик также эффективен, как и ИАПФ (каптоприл), в снижении не только АД, но и уровня микроальбуминурии. Кроме того, отмечено, что индапамид уже через 6 мес приводит к достоверному снижению массы миокарда левого желудочка у больных СД, а к 18-му месяцу терапии – к ее нормализации. Позднее подобные результаты были получены и при изучении эффективности более современной лекарственной формы диуретика индапамида с медленным высвобождением. S.Kuo и соавт. в контролируемом плацебо исследовании показали, что индапамид ретард эффективно снижает среднесуточное АД у больных СД уже через 3 мес лечения (со 149/88 до 136/80 мм рт. ст.). Параллельно с этим в многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании NESTOR было показано, что индапамид ретард снижал отношение альбумин/креатинин в той же степени, что и ИАПФ (-35% от исходного уровня по сравнению с 39% в группе с эналаприлом), притом в группе индапамида ретард наблюдалось большее снижение среднего АД. Важно отметить, что более чем у половины больных, включенных в исследование, для достижения целевого снижения АД потребовалось назначение второго антигипертензивного препарата. В условиях российской клинической практики эффективность применения индапамида ретард (Равел СР, «KRKA», Словения) у больных СД типа 2 изучена в рамках исследовательской программы БОЛЕРО. Анализировалась эффективность снижения АД у мужчин и женщин с СД (258 больных или 16% от общего числа больных с неконтролируемой АГ, включенных в программу). Показано, что через 8 нед терапии добавление индапамида ретард к ранее проводившейся монотерапии АГ или использование диуретика в виде монотерапии позволило достичь существенного снижения АД (-29/-15 мм рт. ст. или 15–17% от исходного уровня), что соответствовало степени снижения АД у больных без диабета. При этом отмечено, что величина снижение САД обратно коррелировала с его исходным уровнем, т.е. чем выше было САД на момент включения в программу, тем большего его изменения удавалось достичь в результате 8-недельной терапии. Частота достижения уровня АД<140/90 мм рт. ст. была наибольшей в группе женщин без СД, одинаковой у мужчин вне зависимости от наличия СД и наименьшей – у женщин с СД. Причем у женщин без СД вероятность достичь целевого снижения АД на фоне лечения препаратом Равел СР была на 45% выше (скорректировано с учетом возраста и исходного АД), чем у мужчин, и практически не отличалась (при аналогичной коррекции) от таковой у женщин с СД – отношение шансов составило 0,84 (0,56–1,24). Интересно, что при сопоставимом снижении величины АД качество жизни женщин, особенно тех, кто страдал СД, на фоне добавления диуретика к терапии повышалось в большей степени, чем у мужчин. В исследовании БОЛЕРО около 60% больных СД получали комбинированную терапию, причем боле 2/3 из них – комбинацию диуретика с ИАПФ. Интересно, что именно эта комбинация позволяла достичь дополнительного снижения АД по сравнению с другими вариантами лечения (комбинация диуретика с β-блокаторами, антагонистами кальция или антагонистами рецепторов к ангиотензину II). Такое сочетание антигипертензивных препаратов (диуретик + ИАПФ) считается одним из наиболее эффективных, в том числе и у больных СД. Так, в исследовании PREMIER показано, что комбинация индапамида с ИАПФ позволяет достичь у больных СД не только большего снижения АД, но и существенно большего снижения уровня экскреции альбумина с мочой, чем при применении только ИАПФ (42 и 27% соответственно). И это притом, что указанные различия в уровне экскреции альбумина сохранялись даже после коррекции с учетом величины снижения АД. Учитывая современные рекомендации, в которых предпочтение (по крайней мере у больных с альбуминурией) в терапии больных СД и АГ отдается ИАПФ, некоторые исследователи сконцентрировались на изучении преимуществ назначения диуретиков или антагонистами кальция в качестве препаратов второй линии лечения. В частности, в исследовании GUARD оценивалась эффективность добавления к терапии ИАПФ (беназеприл) больных СД и альбуминурией диуретика (ГХТ) или блокаторов кальциевых каналов (амлодипин). Показано, что в группе больных с исходной микроальбуминурией (30–300 г/сут) комбинация диуретик + ИАПФ с большей вероятностью позволяла достигать нормальных значений экскреции белка с мочой, тогда как в группе больных СД и протеинурией различий в степени влияния на показатели почечной функции не отмечено. Интересно, что в исследовании R.Fogari и соавт. на примере больных СД и микроальбуминурией получен прямо противоположный эффект, но только с той разницей, что диуретик (ГХТ) и антагонист кальция (манидипин) комбинировали с антагонистом рецепторов к ангиотензину II (кандесартаном). Вероятно, влияние диуретиков на показатели функции почек определяется типом самого диуретика. Таким образом, использование индапамида ретард (Равел СР) в составе комбинированной антигипертензивной терапии у больных СД представляется высокоэффективным и безопасным. Повышение АД при ожирении имеет место более чем у половины пациентов. При этом с увеличением тяжести ожирения возрастает частота АГ. Особенностями патогенеза АГ является дисфункция эндотелия сосудов, повышение активности симпатико-адреналовой системы (высокий уровень лептина), спазм сосудов на фоне увеличения сердечного выброса, усиление реабсорбции натрия в канальцах нефрона (за счет гиперинсулинемии и сдавления почек жировой тканью), задержка жидкости и гиперволемия, повышенное содержание натрия и кальция в стенке сосудов, ночное обструктивное апноэ. Естественно, что у подавляющего большиства пациентов с АГ и ожирением имеется инсулинорезистентность. Но при этом, несмоартериальная гипертензия и метаболический синдром 13 тря на инсулинорезистентность жировой и мышечной тканей, почки при ожирении остаются чувствительными к инсулину. В то же время гиперинсулинемия вызывает задержку натрия: 50% пациентов с АГ и ожирением имеют гиперинсулинемию. У этих больных также наблюдаются раннее поражение органовмишеней, гипертрофия миокарда левого желудочка, достаточно быстро приводящая к дисфункции миокарда, повышение жесткости крупных артерий, гипофильтрация в почках и микроальбуминурия. Типичными метаболическими нарушениями при АГ являются нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов, холестерина и мочевой кислоты. Все эти особенности существенно влияют на выбор гипотензивных препаратов для коррекции АД у больных ожирением. Особенности патогенеза АГ при ожирении: задержка натрия и жидкости, развитие гиперволемии, повышенное содержание натрия в стенке сосудов и вазоконстрикция делают диуретики одним из наиболее предпочтительных классов антигипертензивных препаратов в этом случае, причем не только по снижению АД, но и массы тела пациентов. С другой стороны, возможные негативные эффекты (на углеводный и липидный обмен, в частности) тиазидных диуретиков существенно ограничивают их широкое применение, в особенности у пациентов с повышенным риском развития СД, к которым относятся больные АГ и ожирением. Возможным решением проблемы негативных метаболических эффектов тиазидных диуретиков является использование вместо них метаболически нейтрального индапамида ретард. В этой связи представляет особый интерес исследование, выполненное под руководством проф. С.В.Недогоды, по сравнению терапевтической эффективности и метаболической нейтральности ГХТ и индапамида СР (Равел СР, «КRКА», Словения). В открытое клиническое исследование были включены 40 пациентов в возрасте 18–60 лет, имеющие индекс массы тела (ИМТ) более 27 кг/м2. Пациенты были разделены на 2 группы: в 1-й принимали индапамид ретард в суточной дозе 1,5 мг, во 2-й – ГХТ в суточной дозе 25 мг на протяжении 12 нед, а затем переводились на терапию индапамидом ретард в суточной дозе 1,5 мг. С.В.Недогода и соавт. отметили, что через 12 нед на фоне соблюдения рекомендаций по диете и здоровому образу жизни, по данным СМАД, при лечении индапамидом ретард наблюдалось достоверное и выраженное снижение среднесуточного САД и ДАД на 12,1 и 16,8% соответственно, а при терапии ГХТ на 5,7 и 8,7%. Эти различия между группами были статистически достоверны. Целевой уровень АД был достигнут у 56% пациентов, принимавших Равел СР, и у 41% принимавших ГХТ. При расчете показателя Т/Р (по данным СМАД) для САД в группе больных, получавших индапамид ретард, он составил 67,1%, а ГХТ – 41,2%. Снижение АД наблюдалось на фоне уменьшения ИМТ у пациентов из группы индапамида ретард на 1,9 кг/м2, а из группы ГХТ – на 2,0 кг/м2 (все изменения достоверны). Однако только в группе индапамида ретард выявлено достоверное уменьшение жировых отложений на 4,9% (в группе ГХТ оно было недостоверным). Повышение АД при ожирении часто сочетаестя с компонентами метаболического синдрома – нарушениями углеводного и липидного обмена, а это приводит к экспотенциальному росту риска развития сердечно-сосудистых осложнений. На фоне терапии индапамидом отмечено достоверное снижение уровней триглицеридов (на 18,5%) и повышение липопротеинов высокой плотности (на 20,1%). Достоверные изменения других показателей липидного обмена в группе ГХТ отсутствовали. На фоне терапии индапамидом ретард С.В.Недогода и соавт. отметили достоверное снижение уровня глюкозы в крови натощак и после нагрузочного теста (на 10,7 и 13,1% соответственно). В то же время в группе пациентов, получавших ГХТ, выявлено достоверное повышение уровня глюкозы в крови натощак и после нагрузочного теста на 4,5 и 11,2% соответственно. Препарат Равел СР не влиял на уровень калия и мочевой кислоты в крови, в то время как ГХТ вызывал достоверное снижение калия на 15,5% и достоверное повышение уровня мочевой кислоты на 8,9%. Через 24 нед лечения индапамидом ретард, по данным СМАД, наблюдалось дальнейшее достоверное снижение среднесуточного САД и ДАД на 18,8 и 26,1% соответственно. Перевод пациентов с ГХТ на индапамид ретард позволил добиться дополнительного снижения САД и ДАД на 7 и 10,9% соответственно. При этом целевой уровень АД был достигнут у 68% пациентов, изначально принимавших препарат, и у 54% ранее принимавших ГХТ. Терапия индапамидом ретард в течение 24 нед не приводила к дальнейшему снижению ИМТ (оно составило 2,0 кг/м2), но при этом отмечено достоверно уменьшение жировых отложений на 5,5% по сравнению с исходным уровнем. Не выявлено изменения ИМТ и после перевода больных с ГХТ на пролонгированную форму индапамида, однако в этом случае также отмечено достоверное уменьшение жировых отложений (на 3,7%). Анализ изменения лабораторных показателей подтвердил позитивные эффекты индапамида ретард на уровень триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и глюкозы. Перевод пациентов с ГХТ на индапамид ретард способствовал улучшению показателей липидного обмена, глюкозы и калия, однако при этом они оставались хуже, чем в группе пациентов, изначально получавших индапамид ретард. После перевода пациентов с ГХТ на индапамид выявлялась отчетливая тенденция к снижению лептина и дальнейшее снижение его уровня при продолжении терапии индапамидом ретард. Полученные результаты еще раз подтвердили существенные различия между диуретиками – индапамидом (Равел СР) и ГХТ – на такие факторы сердечно-сосудистого риска, как избыточная масса тела, уровень глюкозы в крови натощак и после нагрузки, а также нарушение липидного спектра крови. Имеющиеся данные литературы позволяют практически однозначно говорить о Равеле СР как о препарате выбора среди диуретиков для лечения АГ при ожирении, учитывая не только его высокую антигипертензивную активность, но и спектр положительного влияния на эластичность сосудов, гипертрофию миокарда и метаболические показатели. Терапия ГХТ еще раз подтвердила обоснованность опасений в отношении ее негативных метаболических последствий.

About the authors

O. D Ostroumova

A. A Zykova

E. G Shorikova

G. I Barilo

T. F Tremasov

References

Supplementary files