Primenenie tiazidovykh diuretikov i ingibitorov angiotenzinprevrashchayushchego fermenta v terapii arterial'noy gipertonii: evolyutsiya predstavleniy

Full Text

В современных Национальных и Европейских рекомендациях по ведению артериальной гипертонии (АГ) (ESH/ESC, 2007 г.; ВНОК, 2008 г.) постоянно обновляются схемы стратификации сердечно-сосудистого риска (ССР) с включением новых факторов риска (ФР) и маркеров поражения органов-мишеней, пересматриваются показания и противопоказания в назначению того или иного класса препаратов, представления о комбинированной терапии, изменяются клинические ситуации в пользу выбора определенного класса антигипертензивных препаратов (АГП) [1, 2]. В настоящее время достигнуты несомненные успехи в профилактике, диагностике и терапии АГ, установлены патогенетические механизмы формирования и прогрессирования АГ, разработана концепция поражения органов-мишеней, внедрены в клиническую практику новые классы АГП, разработана стратегия стратификации ССР с тактикой назначения антигипертензивной терапии. В соответствии с современными рекомендациями у пациентов с АГ первичной целью терапии является «достижение в перспективе максимального снижения общего кардиоваскулярного риска», что подразумевает воздействие не только непосредственно на артериальное давление (АД), но и на все выявленные обратимые ФР, а также лечение сопутствующих клинических состояний. Одно из основных положений Европейских рекомендаций по ведению АГ (ESH/ESC, 2007 г.) представлено следующим образом: «наибольшая польза от антигипертензивной терапии состоит в снижении АД так такового», т.е. она не связана с какими-то характеристиками применяемого вмешательства [1]. Особенностью современных Европейских и Национальных рекомендаций по ведению АГ (ESH/ESC, 2007 г.; ВНОК, 2008 г.) является усложнение схем стратификации ССР: увеличение количества анализируемых факторов сердечно-сосудистого риска и маркеров поражения органов-мишеней. Отмечается и увеличение количества клинических ситуаций, при которых необходима индивидуализация подходов к назначению антигипертензивной терапии: метаболический синдром (МС), болезни органов дыхания, нарушения ритма сердца, атеросклеротическое поражение сосудов. Интернисту для выбора оптимальной антигипертензивной схемы необходимо проанализировать большое количество информации и принять ряд решений: выбрать индивидуальный или стандартный подход (необходим ли определенный класс или комбинации АГП в соответствии с клиническим вариантом АГ); определить целевые цифры АД; назначить комбинированную или монотерапию (рис. 1). В соответствии с национальными и европейскими рекомендациями с увеличением анализируемых ФР и органов-мишеней увеличивается количество пациентов с высоким и очень высоким ССР и перечень клинических ситуаций, при которых необходимо достижение жестких целевых цифр АД, что также усложняет тактику ведения больных АГ (табл. 1). В современных условиях для эффективной антигипертензивной терапии возможно применение 5 классов лекарственных препаратов: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов ангиотензиновых (АТ) рецепторов (БАР), β-адреноблокаторов (БАБ), тиазидовых диуретиков и антагонистов кальция (АК) [1, 2]. Продолжается дискуссия об АДнезависимых эффектах АГП. Такие эффекты обсуждаются у ИАПФ и АК, антагонистов рецепторов АТ II, и связаны они со способностью этих препаратов тормозить процессы атерогенеза за счет коррекции эндотелиальной дисфункции, активации антиоксидативных механизмов, благотворно влиять на углеводный и липидный обмен. В настоящее время придается большое значение вазопротективным, кардиопротективным, нефропротективным эффектам АГП [1]. АГП разделены на две группы: на препараты с ярко выраженными плейотропными эффектами, клинические ситуации в пользу выбора которых увеличиваются (средства, блокирующие ренин-ангиотензинальдостероновую систему – РААС, АК) и так называемые старые АГП – диуретики и β-блокаторы, число относительных противопоказаний к назначению которых увеличивается. Эволюция представлений о преимуществах использования ИАПФ может быть наглядно продемонстрирована при анализе дополнительных показаний к их назначению, по данным международных рекомендаций (табл. 2). В последних Европейских рекомендациях по ведению АГ (ESH/ESC, 2007 г.) в число дополнительных показаний для использования ИАПФ были отнесены следующие состояния: гипертрофия левого желудочка (ЛЖ), атеросклероз сонных артерий, фибрилляция предсердий, МС. Связан данный факт с наличием плейотропных эффектов препаратов этого класса, опосредованных влиянием прежде всего на процессы сосудистого, органного повреждения и атерогенеза [1]. Прямо противоположная ситуация сложилась с тиазидовыми диуретиками. Клинические ситуации в пользу выбора этих препаратов остаются практически неизменными: недостаточность кровообращения, пожилой возраст, Рис. 1. Алгоритм назначения антигипертензивной терапии. Клинико-инструментальное обследование пациента Ассоциированные ФР Поражение органов-мишеней Осложнения АГ Сердечно-сосудистая патология Сопутствующая патология Анализ клинического статуса пациента Выбор стратегии терапии Индивидуализация терапии Стандартное лечение систолическая АГ, АГ у афро-американцев. Однако список относительных противопоказаний увеличивается. В результате накопления научной и клинической информации о неблагоприятных метаболических эффектах этого класса препаратов в качестве относительных противопоказаний к их назначению включены нарушения обмена углеводов и МС (табл. 3). Именно со способностью АГП влиять на метаболический статус пациентов и связаны современные изменения в списке показаний и противопоказаний к назначению тиазидовых диуретиков. В соответствии с современными Европейскими и отечественными рекомендациями по ведению АГ (ESH/ECH, 2007 г.; ВНОК, 2008 г.) МС впервые выделен как состояние высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска [1, 2]. Наличие МС значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений. Так, риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) повышается в 3–4 раза, смертность от ИБС – в 2,5–3 раза [3]. Эксперты отмечают 3–6-кратное увеличение риска развития СД и большой риск новых случаев АГ у больных МС [4, 5]. МС ассоциирован с субклиническим поражением органов-мишеней: микроальбуминурией, снижением гломерулярной фильтрации [6, 7], повышением жесткости артериальной стенки [8], диастолической дисфункцией ЛЖ [9], увеличением толщины интимы–медии сонной артерии [10]. Причем высокая степень органных нарушений у пациентов с МС имеет место даже при отсутствии АГ как компонента МС. МС также тесно связан с повышением маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок, которые могут осуществлять вклад в атерогенез и приводить к увеличению ССР [11]. В настоящее время остаются открытыми вопросы оптимизации фармакотерапии у пациентов с МС. При подборе лекарственных препаратов следует учитывать метаболические эффекты применяемых вмешательств: влияние на липидный спектр, инсулинорезистентность (ИР), уровень глюкозы, висцеральное ожирение. В Европейских и Национальных рекомендациях по ведению АГ (ESH/ECH, 2007 г.; ВНОК, 2008 г.) в качестве препаратов выбора для коррекции АГ у больных с МС позиционируются средства, блокирующие РААС (ИАПФ, антагонисты АТ1-рецепторов) и АК из-за наличия выраженных плейотропных метаболических, антиоксидантных и эндотелийрегулирующих свойств [1, 2]. Негативные эффекты АТ II ассоциированы с двумя ведущими патогенетическими механизмами формирования нарушений углеводного обмена – снижением секреции инсулина и усилением ИР периферических тканей. Исходя из этого, становятся более понятными возможные механизмы профилактического действия торможения РААС в отношении возникновения новых случаев СД. По данным ряда клинических и экспериментальных исследований, ИАПФ способны повышать чувствительность периферических тканей к инсулину и снижают коТаблица 1. Целевое АД: рекомендации ESH/ESC 2003 и 2007 гг. Год Целевое АД, мм рт. ст. <140/<90 <130/<80 2003 Все больные АГ • СД Хроническая нефропатия 2007 Все больные АГ • СД Высокий/очень высокий риск, в том числе с сопутствующими клиническими состояниями: инсульт инфаркт миокарда почечная дисфункция протеинурия Таблица 2. Клинические ситуации в пользу выбора ИАПФ ВОЗ/МОАГ, 1999 г. ESH/ESC, 2003 г. ESH/ESC, 2007 г. Сердечная недостаточность Сердечная недостаточность Сердечная недостаточность Дисфункция ЛЖ Дисфункция ЛЖ Дисфункция ЛЖ После инфаркта миокарда После инфаркта миокарда После инфаркта миокарда Диабетическая нефропатия Недиабетическая нефропатия Диабетическая нефропатия Нефропатия при СД типа 1 Недиабетическая нефропатия Протеинурия Гипертрофия ЛЖ Атеросклероз сонных артерий Протеинурия/микроальбуминурия Фибрилляция предсердий МС ИАПФ и тиазидового диуретика является самой популярной из всех нефиксированных и фиксированных комбинаций при терапии АГ и самой назначаемой в нашей стране: ее получает примерно каждый третий пациент с АГ, находящийся на комбинированной терапии из двух препаратов. Сочетание ИАПФ и тиазидовых диуретиков является одним из наиболее патогенетически оправданных и эффективных вариантов комбинированной терапии, обеспечивающей воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия, воды и активацию РААС с нейтрализацией контррегуляторных механизмов повышения АД. Гипокалиемия и стимуляция РААС, наблюдаемые при лечении диуретиками, корригируются при одновременном назначении ИАПФ. Плейотропные эффекты ИАПФ (влияние на ИР, липидный и пуриновый обмен, оксидативный стресс и эндотелиальную дисфункцию, органопротективные воздействия) нивелируют негативные метаболические эффекты диуретической терапии. Эта комбинация эффективна при при низко-, нормои высокорениновой АГ (рис. 3). Индапамид, помимо мочегонного личество новых случаев СД типа 2 при терапии АГ. В классическом метаанализе, выполненном L.Opie и R.Scall, сравнивались метаболические и особенно «диабетогенные» эффекты разных групп АГП. «Старые» (тиазидовые диуретики, БАБ) и «новые» (ИАПФ, БАР, АК) препараты сравнивались посредством проведения метаанализа, включающего 7 крупных многоцентровых исследований (58 010 пациентов). ИАПФ и БАР снижали риск возникновения новых случаев СД на 20%, АК – на 16% [12]. По данным других исследований, использование ИАПФ и БАР ассоциировано со снижение случаев СД по сравнению с другими препаратами [13–16]. Полученные данные позволяют позиционировать ИАПФ как препараты выбора у пациентов с МС, что и было постулировано в последних европейских и национальных рекомендациях по ведению АГ. Использование тиазидовых диуретиков в качестве препаратов первой линии терапии не рекомендуется у пациентов с МС [1, 2]. Больные с МС часто имеют ожирение и сольчувствительную АГ, использование небольших доз тиазидовых диуретиков патогенетически оправдано, но лишь в качестве препаратов второй и третьей линии при комбинационной терапии. Тиазидовые диуретики в малых дозах в меньшей степени снижают сывороточный калий, что ослабляет побочные эффекты гипокалиемии на ИР, толерантность к глюкозе [18, 19]. Поддержание калия, как было показано, может предупреждать снижение толерантности к глюкозе, индуцированное тиазидами [20]. Исходя из изложенного, ИАПФ и тиазидовые диуретики в комбинации способны синергически корригировать патогенетические звенья АГ и нивелировать неблагоприятные метаболические эффекты. Активные дебаты вокруг проблемы выбора – монотерапия или комбинированная терапия АГ – в настоящее время завершены. Показания к назначению комбинированной терапии изменялись при каждом пересмотре рекомендаций по АГ. В Национальных рекомендациях по ведению АГ 2001 г. (ВНОК, 2001 г.) добавление второго препарата допускалось только в случае недостаточной эффективности первого. Во втором пересмотре рекомендаций (ВНОК, 2004 г.) допускалась равная возможность использования двух стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и комбинированной терапии. В соответствии с ныне действующими Национальными и Европейскими рекомендациями по ведению АГ (ESH/ECH, 2007 г; ВНОК, 2008 г.) комбинация двух препаратов в низких дозах должна быть назначена всем больным АГ II–III степени с высоким или очень высоким ССР и планируемыми низкими значениями целевого АД [1, 2] (рис. 2). В настоящее время комбинация эффекта, оказывает вазодилатирующее действие за счет снижения содержания натрия в стенке артерий, регулирования поступления кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также увеличения синтеза простагландина Е2 в почках и простациклина в эндотелии. Таким образом, индапамид, оказывая более выраженное по сравнению с другими диуретиками прямое воздействие на сосуды, влияет на эндотелиальную функцию, повышая биодоступность NO и уменьшая его разрушение. При выборе тиазидового диуретика, особенно у пациентов с метаболическими нарушениями, необходимо учитывать воздействие препарата на липидный, пуриновый и углеводный обмен. Дополнительные преимущества имеет сочетание ИАПФ с индапамидом, поскольку последний в отличие от классических тиазидовых диуретиков является метаболически нейтральным препаратом. Таким образом, при выборе антигипертензивной терапии у пациентов с МС патогенетически оправдано и безопасно использование тиазидовых диуретиков при определенных условиях: как средство комбинированной терапии (добавление к препарату с благоприятными метаболическими эффектами): в таком случае неблагоприятные метаболические воздействия будут нивелироваться (ИАПФ, БРА); использование небольших доз; выбор препарата с минимальными неблагоприятными метаболическими эффектами (индапамид). Препарат Энзикс является нефиксированной комбинацией эналаприла с наиболее современным тиазидоподобным диуретиком индапамидом. Его эффективность у российских пациентов доказана в исследовании ЭПИГРАФ (Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности Рациональной комбинированной Фармакотерапии) [21–22]. В исследование ЭПИГРАФ-1 были включены 550 больных АГ с АД>160/90 мм рт. ст. Допускалось включение больных АГ почечного генеза (хронический пиелонефрит и хронический гломерулонефрит – 36,8%). Средний возраст обследованных [231 (42%) мужчина, 319 (58%) женщин] составил 55,3±0,4 года. АД при включении составляло Таблица 3. Тиазидовые диуретики – ограничения использования ВОЗ/МОАГ, 1999 г. ESH/ESC, 2003 г. ESH/ESC, 2007 г. Абсолютные Абсолютные Абсолютные противопоказания: противопоказания: противопоказания: подагра • подагра • подагра Относительные Относительные Относительные противопоказания: противопоказания: противопоказания: дислипидемия • беременность • МС мужчины, ведущие • нарушенная активную половую жизнь толерантность к глюкозе беременность Рис. 2. Выбор терапевтической стратегии. ESH/ESC, 2007 г.: начало медикаментозной терапии. Монотерапия Низкодозовая комбинация из двух препаратов 174,1/100,6 мм рт. ст. (АГ II степени 82% больных, АГ III степени – 18%). В исследование включали амбулаторных пациентов. После 2-недельного периода, в течение которого пациенты не получали ИАПФ и диуретики (использовали БАБ или препараты центрального действия), всем больным Незначительное повышение АД Низкий/средний риск Обычное целевое АД Рис. 3. Комбинация ИАПФ и диуретика Значительное повышение АД Высокий и очень высокий риск Низкие целевые цифры АД в качестве первого препарата назначался индапамид в дозе 2,5 мг/сут. Затем в зависимости от уровня АД пациенты были разделены на 3 группы. В 1-й группе с сисИАПФ Тиазидовый диуретик толическим АД (САД) 160–170 мм рт. ст. (124 пациента) назначался эналаприл в начальной дозе 5 мг/сут; во 2-й (328 больных, САД 170–180 мм рт. ст.) – ИАПФ эналаприл в начальной дозе 10 мг/сут; в 3-й (98 больных, САД>180 мм рт. Органопротекция кардио-, нефро-, вазопротективныеэффекты Взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта Взаимное устранение побочных эффектов Соль (натрий)выводящий эффект ст.) – эналаприл в начальной дозе 20 мг/сут. Продолжительность наблюдения составила 12 нед. В результате проведенного лечения достигли целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) 70% пациентов. Побочные эффекты в процессе лечения наблюдались у 45 (8,1%) больных: у 5,4% были симптомы, связанные с чрезмерным снижением АД (головокружение, слабость), у 2,7% отмечался сухой кашель. Результаты данного исследования фактически подтвердили известные преимущества комбинированной терапии, отраженные в Национальных и Европейских рекомендациях по ведению АГ [1, 2]. Однако по результатам исследования ЭПИГРАФ-1 каждому пятому больному требовалось увеличение дозы эналаприла, что исключает использование лишь одной фиксированной комбинации и требует создания нескольких форм с разными дозировками входящих компонентов. Примером оптимального терапевтической формы для комбинированной антигипертензивной терапии является нефиксированная комбинация ИАПФ (эналаприл) и диуретика (индапамид) в препарате Энзикс – два лекарственных средства в одном блистере. При использовании этого препарата у больных АГ доза диуретика (индапамид 2,5 мг) остается неизменной, а доза ИАПФ может подбираться индивидуально (от 10 до 40 мг/сут). Энзикс – комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида. При неэффективности доза эналаприла могла быть удвоена (10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида утром (Энзикс дуо). При недостаточном эффекте доза эналаприла могла быть еще раз увеличена (20 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида утром (Энзикс дуо форте). Эти комбинации использовали в исследовании ЭПИГРАФ-2, целью которого явилось определение клинической эффективности и безопасности нового вида комбинированного лечения АГ, включающего применение нефиксированных комбинаций двух препаратов эналаприла с индапамидом в одном блистере. Исследование было многоцентровым, включало 9 центров в России и 1 в Республике Сербия. Продолжительность наблюдения составила 14 нед. В исследование были включены 313 больных АГ I–II степени [22]. Все больные, включенные в исследование, были разделены на две группы: активного лечения (подгруппы АГ I и II степени) и группу контроля. В 1-й подгруппе 118 пациентам с АГ I степени назначалась комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (Энзикс). В результате терапии 88 (74,6%) больных остались на первоначальной дозе, а 26 (22,1%) пациентам доза эналаприла была удвоена при неизменной дозе индапамида (Энзикс дуо). Только одному больному АГ I степени потребовалось комбинация 40 мг эналаприла (20 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида (Энзикс дуо форте). Три пациента прекратили прием препаратов. Во 2-й подгруппе 93 больным с АГ II степени терапия начиналась с 20 мг эналаприла (10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида (Энзикс дуо). В процессе лечения половина пациентов (46 человек) осталась на этой дозировке, а остальным (45 человек) доза эналаприла была увеличена до 40 мг/сут (20 мг утром и вечером) при сохранной дозе индапамида 2,5 мг (Энзикс дуо форте). Еще 2 больным исходная доза эналаприла была уменьшена до 10 мг + 2,5 индапамида (Энзикс). В контрольную группу вошли 102 больных АГ I–II степени, которым назначали препараты разных классов: БАБ, АК, агонисты имидазолиновых рецепторов, БАР. Выбыли из исследования 14 человек, 13 больных были переведены на комбинацию эналаприла с индапамидом. В среднем 1 больной получал 2,14 препарата, что было несколько больше, чем в группе активного лечения. В результате проведенной терапии во всех группах наблюдалось статистически значимое снижение показателей офисного АД и показателей суточного мониторирования АД. Однако по эффективности гипотензивной терапии имелись значимые отличия. Снижение офисного САД в группе комбинированной терапии и в контрольной группе составило 26,1 и 20,1 мм рт. ст. соответственно (p=0,019). Динамика пульсового АД также была значительнее в группе активного лечения 14,8 и 11,7 мм рт. ст. соответственно (p=0,025). Больных с целевыми цифрами АД, у которых имело место снижение САД более чем на 20 мм рт. ст. от исходного уровня, было значимо больше в группе комбинации эналаприла с индапамидом, чем в контрольной: 82,4 и 70,8% соответственно (p=0,013). Причем среди больных АГ I степени этот показатель достигал 89,8%, у больных АГ II степени – 77,2%. Однако основной результат исследования заключается в том, что через 16 нед терапии больные, принимавшие нефиксированную комбинацию эналаприла с индапамидом, чаще достигали целевого уровня АД (72,5%), чем в группе контроля (66,7%). Не наблюдалось динамики в отношении метаболического профиля в обеих группах терапии. Не зафиксировано достоверной динамики концентрации калия, глюкозы, креатинина, а также скорости клубочковой фильтрации. В группе комбинированной терапии отмечалось достоверное уменьшение числа больных, имевших протеинурию >20 мг/сут (p=0,041) [22]. Таким образом, нефиксированная комбинация ИАПФ эналаприла и тиазидоподобного диуретика индапамида в одном блистере показала высокую эффективность и безопасность для лечения больных АГ I–II степени. Данный вид комбинированной терапии позволяет в реальной клинической практике добиться адекватного контроля АД у подавляющего большинства пациентов с АГ I и II степени. Присутствие двух АГП в одном двойном блистере имеет еще одно достоинство: возможность подбора необходимой дозы эналаприла у больных с разными степенями АГ, что, безусловно, способствует повышению приверженности лечению.

About the authors

T. V Adasheva

O. Yu Demicheva

E. A Petrunek

References

Supplementary files