Sovremennye standarty i rekomendatsii terapii sakharnogo diabeta tipa 2: fokus na metformin

Full Text

Общеизвестными являются данные, прогнозирующие увеличение числа больных диабетом к 2025 г. до 380 млн человек (не менее 7% взрослого населения!), до 90% из них составляют пациенты с сахарным диабетом типа 2 (СД 2). СД на рубеже второго и третьего тысячелетий получил особый статус одного из наиболее угрожающих человечеству заболеваний, встав в один ряд с малярией, туберкулезом и СПИДом, и требующего объединенных усилий всех стран в борьбе со стремительно распространяющейся эпидемией. Проблема затрагивает весь мир, не делая различий между развивающимися странами и «старым светом». Только в США в последнее 10-летие ХХ века заболеваемость выросла на 61%. Предполагается, что в отдельных регионах Северной и Южной Америки, Азии, Африки и Ближнего Востока к 2025 г. заболеваемость увеличится на 90–100%. При этом сам факт установления диагноза СД 2 в среднем возрасте (40–49 лет) снижает ожидаемую продолжительность жизни не менее чем на 10 лет [1]. Затраты на терапию диабета и его осложнений в развитых странах составляют до 5–10% бюджетов национальных систем здравоохранения. Стоимость лечения больных СД 2 обходится обществу в 2–4 раза дороже, чем лиц без нарушения углеводного обмена, при этом расходы на их лечение начинают увеличиваться задолго до манифестации заболевания. В Российской Федерации на 1 января 2008 г., по данным Государственного Регистра, зарегистрировано 2 млн 834 тыс. больных СД. Однако истинная численность больных диабетом в 3–4 раза превышает официально зарегистрированную и составляет около 8 млн человек (5,5% от всего населения России), ежегодно заболевают СД около 300 тыс. человек. Особую тревогу вызывает тесная ассоциация СД с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сам факт наличия СД увеличивает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в несколько раз по сравнению с недиабетической популяцией. Таким образом, постоянно увеличивающаяся распространенность СД 2, который наступает во все более молодом возрасте, возвещает и о приближающемся лавинообразном росте сердечно-сосудистых осложнений. Среди диабетиков на момент установления диагноза до 50% пациентов уже могут иметь признаки сосудистых осложнений, а заболевания сердечно-сосудистой системы в настоящее время являются главной причиной смертности населения (не менее чем в 55% случаев). Одновременно с этим существует огромная, постоянно увеличивающаяся популяция лиц с так называемым предиабетом, включающим нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ) и нарушенную гликемию натощак (НГН). В настоящее время в мире не менее 300 млн человек имеют НТГ, а к 2025 г. прогнозируется увеличение их числа по меньшей мере до 500 млн человек [2]. При отсутствии профилактических мер как минимум у каждого третьего из них произойдет конверсия в явный СД 2. Нарушения регуляции углеводного обмена, связанные с предиабетическим состоянием (НТГ и НГН), далее прогрессирующее нарастание гипергликемии с развитием явного СД 2, развитие микрои макрососудистых осложнений представляют своеобразный континуум, находящийся в тесной ассоциации с другими сердечно-сосудистыми факторами риска и имеющий в своем финале устрашающий рост смертности и инвалидизации населения. С учетом этого крайне важным является адекватное ведение пациентов на всем протяжении заболевания, назначение терапии сразу с момента установления диагноза и особое внимание к пациентам групп риска. Ведущими мировыми профессиональными ассоциациями диабетологов разработаны разные виды рекомендаций и алгоритмов, регулярно обновляемых и имеющих целью обеспечить применение схем лечения заболевания, отвечающих принципам доказательной медицины и максимально сочетающих эффективность, безопасность, возможности профилактики и учитывающие в той или иной степени соотношение стоимость/эффективность проводимого лечения. В 2008 г. обновлен консенсусный алгоритм терапии СД 2, предлагаемый ведущими экспертами ADA (Американской диабетологической ассоциации) и EASD (Европейской ассоциации по изучению диабета) – согласительный документ, предлагающий терапию, основанную на данных рандомизированных исследований и на опыте ведущих диабетологов мира [3]. Схема алгоритма представлена на рисунке. Алгоритм, рекомендованный ADA/EASD для лечения СД 2 Алгоритм учитывает индивидуальные характеристики препаратов, их сахароснижающую эффективность, дополнительные эффекты, которые могут влиять на развитие поздних осложнений диабета, переносимость, профиль безопасности и стоимость, вследствие чего терапия распределена на 2 ряда – с большей или меньшим уровнем доказанности. Целью является достижение и поддерживание HbA1c<7% с активным изменением лечения при недостаточной эффективности предшествующего лечения. Отдельно следует подчеркнуть необходимость индивидуального подхода к каждому пациенту при применении алгоритмов и рекомендаций, так как неоправданно быстрые темпы наращивания терапии и интенсивное снижение уровня гликированного гемоглобина могут быть опасны для некоторых пациентов, в том числе в связи с риском увеличения гипогликемии. Необходимость взвешенного подхода продемонстрировали печальные результаты исследования ACCORD, показавшего увеличение смертности в группе с интенсивным контролем гликемии и целью достижения HbA1c<6,0% [4]. Терапия первого ряда: с наиболее доказанным терапевтическим эффектом (является предпочтительной схемой для большинства пациентов с СД 2) Шаг 1. Изменение образа жизни и метформин Изменение образа жизни должно быть первой рекомендацией при установлении диагноза СД. Помимо влияния на гликемию (ожидаемое снижение HbA1c 1,0–2,0%), также оказывается благоприятное воздействие на артериальное давление и липидный профиль, уменьшение массы тела. Эта рекомендация обязательно должна сопровождать пациента на всем протяжении заболевания, даже если начато применение сахароснижающих препаратов. Метформин должен быть назначен сразу при установлении диагноза (при отсутствии специфических противопоказаний), поскольку в реальной клинической практике абсолютное большинство пациентов терпят неудачу в достижении основных целей модифицированного образа жизни. Обоснованием инициации фармакологического лечения именно с этого препарата является отсутствие увеличения массы тела и гипогликемий (в отличие от большинства других сахароснижающих препаратов), относительно низкий уровень развития побочных эффектов и низкая стоимость. Ожидаемый показатель снижения HbA1c при использовании метформина в качестве единственного сахароснижающего препарата – 1,0–2,0%. По этому показателю препарат превосходит большинство имеющихся на рынке лекарственных средств, сопоставим с препаратами сульфонилмочевины – СМ (1,0–2,0%) и уступает только инсулину (1,5–3,5%). Шаг 2. Добавление второго сахароснижающего препарата Если на фоне модификации образа жизни и приема максимально переносимых доз метформина поставленные цели по снижению гликемии не достигнуты в течение 2–3 мес после инициации терапии (или в любое другое время, если целевой HbA1c не достигнут), к метформину следует добавить второй сахароснижающий препарат. На этом этапе рекомендуются препараты СМ или инсулин (предочтителен у лиц с HbA1c>8,5% или при наличии симптомов гипергликемии). Шаг 3. Дальнейшие действия Если сочетанное применение метформина, препаратов СМ/базального инсулина и изменение образа жизни не приводят к достижению целевых показателей гликемии, то должна быть начата/интенсифицирована инсулинотерапия; с усилением инсулинотерапии прием секретогенов (СМ, глиниды) должен быть прекращен. Добавление третьего сахароснижающего препарата на этом этапе возможно, особенно при HbA1c<8,0%, однако этот подход не имеет преимуществ по сахароснижающей активности и является более дорогостоящим, чем инициация/интенсификация инсулинотерапии. *** У лиц с выраженными признаками катаболизма, уровнем глюкозы плазмы >13 натощак, >16,7 ммоль/л при случайном измерении, уровнем HbA1c>10% или кетонурией, или выраженными симптомам гипергликемии с полиурией, полидипсией и снижением массы тела препаратом выбора должен быть инсулин в сочетании с модификацией образа жизни. Терапия второго ряда: с менее доказанным терапевтическим эффектом В определенных клинических ситуациях может быть рассмотрена терапия второго ряда. В случае когда гипогликемии особенно нежелательны (например, пациент занят на опасных видах работ), может быть рассмотрено добавление эксенатида или пиоглитазона. Если основной целью является снижение массы тела и уровень HbA1c близок к целевому (<8%), возможно назначение ГПП-1-агониста (эксенатид). Если на фоне терапии препаратами второго ряда целевой уровень HbA1c не достигается (или имеется непереносимость), возможно или добавление препаратов СМ, или прием препаратов второго ряда должен быть прекращен и добавлен базальный инсулин. Данный алгоритм является соглашением, отражающим мнение ведущих диабетологов мира. Некоторые его позиции дискутабельны и могут обсуждаться дополнительно. В схемы терапии не вошли некоторые применяющиеся сахароснижающие препараты, что продиктовано различными соображениями (отсутствием долгосрочных данных по безопасности, высокой стоимостью, побочными эффектами и т.д.). Метформин в комбинации с другими сахароснижающими препаратами Применение метформина по консенсу ведущих экспертов ADA и EASD должно сопровождать пациента на всем протяжении болезни c момента установления диагноза (естественно, при отсутствии противопоказаний). Уникальным свойством препарата является возможность его комбинации с любым сахароснижающим средством, имеющимся в арсенале диабетолога. Какого же снижения гликированного гемоглобина может ожидать врач у больного с неадекватным контролем гликемии на монотерапии метформином при дополнительном назначении другого сахароснижающего препарата? Обобщенные данные некоторых исследований с исходным гликированным гемоглобином 8,3–9,8% предполагают следующие возможные результаты (в отдельных исследованиях они могут отличаться). Комбинация метформина с препаратами СМ в среднем может привести к следующим результатам: добавление глибенкламида может обеспечить среднее снижение HbA1c на 1,2%, с глимепиридом, как и с глипизидом GITS, – на 0,7% [5–7]. Добавление к метформину репаглинида позволяет ожидать снижения HbA1c до 1,2% [8]. Комбинация с тиазолидиндионами, пиоглитазоном и росиглитазоном предполагает снижение гликированного гемоглобина на 0,6 и 0,8% соответственно, а добавление акарбозы – на 0,6% [9–11]. Группа инкретиномиметиков предполагает следующие результаты: совместный прием ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина и метформина позволял достичь снижения HbA1c на 1,1%, комбинация c ситаглиптином – на 0,65%, добавление препарата ГПП-1 эксенатида – на 0,8% [12–14]. Некоторые аспекты профилактики СД 2 С учетом фатальной скорости роста распространенности диабета и его катастрофических социальных и экономических последствий важность вопросов профилактики трудно переоценить. По прогнозам IDF, к 2025 г. распространенность НТГ в Европе достигнет колоссальной цифры – 10,9% взрослого населения, при этом эти пациенты с предиабетом имеют в полтора раза больший риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с лицами с нормальными показателями гликемии, а конверсия в СД 2 может составлять 29–55% в зависимости от срока наблюдения [15]. Терапевтические вмешательства, которые могут снизить риск развития СД 2 у лиц с предиабетом, потенциально обещают как улучшение качества, так и увеличение продолжительности жизни пациентов. К настоящему моменту в мире имеется достаточно большое количество завершенных рандомизированных контролируемых исследований по профилактике СД 2 у лиц с предиабетом (в основном у лиц с НТГ) с применением стратегий по модификации образа жизни, медикаментозных средств либо их комбинации. Наиболее широко цитируются результаты следующих из них: DPP, STOP-NIDDM, DPS, Da Qing, DREAM, TRIPOD, XENDOS [16–22]. Основным итогом этих исследований можно считать следующий вывод: наибольший профилактический эффект оказывает активное изменение образа жизни (до 58%). Этот способ профилактики не связан с побочными эффектами лекарственных препаратов и весьма привлекателен экономически (рекомендуются снижение массы тела на 5–7%, регулярная физическая активность умеренной интенсивности – 150 мин/нед). Применение метформина снижает риск развития заболевания на 31%, при этом после окончания лечения превентивный эффект сохраняется у 83% пациентов (препарат является более эффективным у относительно молодых лиц с ожирением). Использование акарбозы уменьшает риск прогрессирования в СД 2 на 25%, глитазонов – примерно на 58–60%, орлистата – на 37%. Однако помимо снижения показателей конверсии предиабета в СД 2, в случае медикаментозных вмешательств необходимо учитывать переносимость, безопасность, стоимость препаратов, а также статистические данные увеличения заболеваемости после окончания периода «отмывки» по завершении исследования. Так, например, при лечении акарбозой 31% пациентов прекратили лечение из-за побочных гастроинтестинальных эффектов, троглитазон был изъят с рынка вследствие гепатотоксичности, а применение росиглитазона ассоциировалось с более частым развитием сердечной недостаточности. На основании этих данных в 2007 г. был принят консенсус Международной федерации диабета (IDF), который в случае неэффективности мероприятий по модификации образа жизни (недостижение целей по снижению массы тела или улучшению толерантности к глюкозе) предлагал рассмотреть назначение метформина (250–850 мг 2 раза в день, особенно у лиц моложе 60 лет с индексом массы тела – ИМТ >30 кг/м2), а также допускал возможность назначения акарбозы в случае хорошей переносимости препарата [23]. В 2009 г. раздел, посвященный профилактике СД 2, ежегодно обновляемых стандартов оказания медицинской помощи больным СД Американской диабетологической ассоциации (Clinical Practice Recommendations) был представлен следующими рекомендациями [24]: • пациентам с НТГ или НГН должны быть рекомендованы снижение массы тела на 5–10% и увеличение физической нагрузки по меньшей мере до 150 мин/нед (умеренная интенсивность, например, ходьба). Для достижения успеха необходимы эффективные программы с длительным активным наблюдением; мониторинг развития СД у лиц с предиабетом должен осуществляться ежегодно; • дополнительно к рекомендациям по изменению образа жизни у лиц с очень высоким риском развития диабета (сочетание НГН и НТГ и других факторов риска: HbA1c>6%, артериальная гипертония, сниженный уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, повышенный уровень триглицеридов, отягощенный анамнез по СД у родственников 1-й линии родства) может обсуждаться назначение метформина, если они моложе 60 лет и имеют ожирение. В комментариях к рекомендациям подчеркивается, что вопрос медикаментозной профилактики СД 2 является весьма трудным и метформин в настоящий момент является единственным препаратом, который может обсуждаться в качестве превентивного средства у лиц с очень высоким риском (учитывая соотношение показателей стоимость/эффективность/безопасность/сохранение превентивного эффекта после отмены), а наибольшей эффективности следует ожидать у относительно молодых пациентов с ИМТ≥35 кг/м2. Титрация дозы метформина является важнейшим практическим вопросом, от которого зависит не только приверженность лечению, но и безопасность применения препарата. Согласно консенсусу ADA/EASD лечение следует начинать с низкой дозы метформина (500 мг) 1 или 2 раза в день во время еды (завтрак и/или ужин) или 850 мг 1 раз в день. Через 5–7 дней, если нет побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, увеличить дозу до 850 мг (или 2 таблетки по 500 мг) 2 раза в день; если появляются побочные гастроинтестинальные эффекты, следует уменьшить дозу до предыдущей и повторить попытку увеличения дозы через некоторое время. Эффективной является доза 1000 мг 2 раза в день, но часто возможно и 850 мг 2 раза в день. Несколько большая эффективность может наблюдаться при повышении дозы до 2500 мг/сут. Лимитировать дозу могут гастроинтестинальные побочные эффекты, так как желудочно-кишечный тракт аккумулирует метформин в более высоких концентрациях, чем другие ткани. Препарат снижает активность дисахаридаз кишечника, замедляет реабсорбцию желчных солей, что в свою очередь ведет к нарушению осмотического статуса и диарейному синдрому [25]. Кроме того, при начале терапии сразу в высоких дозах может возникать гиперсекреция со стороны слизистой оболочки кишечника. По совокупности этих факторов начинаются избыточный бактериальный рост и связанные с ним процессы гниения и брожения в кишечнике. При постепенном титровании дозы метформина в том числе возрастает активность и количество амилолитического панкреатического сока, а увеличение активности амилазы нормализует процесс внутрикишечного превращения углеводов [25]. Кроме того, правильная титрация дозы метформина может снижать и риск развития такого грозного осложнения, как лактат-ацидоз. Риск развития лактат-ацидоза Развитие лактат-ацидоза, связанного с приемом фенформина (фенилэтилбигуанид) и развивавшегося с частотой 40–64 случаев на 100 000 человеколет, стало причиной того, что все бигуаниды, кроме метформина (диметилбигуанид), были практически повсеместно запрещены, а назначение метформина исторически стало сопровождаться опасениями относительно безопасности применения, продиктованными именно боязнью лактат-ацидоза [26]. Получение новых данных, демонстрирующих дополнительные положительные эффекты метформина и геометрическая прогрессия роста числа пациентов, которым показано его назначение, обеспечили проведение серьезных статистических исследований, подтвердивших безопасность применения препарата. В кохрановском обзоре, выполненном S.Salpeter и обобщившем опубликованные к 2002 г. данные клинических исследований с применением метформина, учтены в общей сложности 36 000 человеколет наблюдения, при этом не было выявлено ни одного случая лактат-ацидоза [27]. Также проводился метаанализ исследований препарата у больных СД 2, который показал, что частота лактат-ацидоза при его использовании составляет 8,4 случая на 100 тыс. человеколет, а в контроле (плацебо или другие сахароснижающие средства) – 9 на 100 тыс. [28]. В ходе проведения широкомасштабных и достаточно длительных исследований UKPDS и DPP также подтверждена безопасность применения метформина. Тем не менее в отличие от контролируемых исследований в реальной клинической практике встречаются единичные случаи развития этого состояния. В США, по данным FDA (Администрация по разрешению применения продуктов питания и лекарственных средств) среди первого миллиона пациентов, получавших метформин, зарегистрировано 47 случаев лактат-ацидоза. Однако из этих 47 пациентов 43 (!) имели почечную недостаточность (являющуюся противопоказанием к применению) или другие факторы риска (главным образом сердечную недостаточность). Из оставшихся 4 еще в 1 случае, возможно, имелась ассоциация с уросепсисом [29]. Таким образом, при правильном назначении препарата с обязательной оценкой возможных противопоказаний (особенно нарушения функции почек и состояний, сопровождающихся гипоксией) риск развития лактат-ацидоза не превышает аналогичный при применении других сахароснижающих средств. Механизм действия метформина Сахароснижающий эффект метформина является не столько гипогликемическим, сколько антигипергликемическим. Происходит увеличение периферической утилизации глюкозы тканями, снижение глюконеогенеза и уменьшение продукции глюкозы печенью, уменьшение всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте. Препарат не метаболизируется и выводится с мочой в неизмененном виде. Противопоказания к применению Диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома; почечная недостаточность с уровнем креатинина >136 мкмоль/л у мужчин и >110 мкмоль/л у женщин при клиренсе креатинина <60 мл/мин; острые состояния, потенциально способствующие нарушению функции почек (дегидратация, острые инфекции, шок, введение йодоконтрастных веществ); острые или хронические заболевания, сопровождающиеся развитием тканевой гипоксии (сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда или шок, анемия); печеночная недостаточность; беременность и лактация, хронический алкоголизм. При соблюдении режима приема и учете противопоказаний в каждом индивидуальном случае метформин является безопасным и эффективным сахароснижающим препаратом первого ряда выбора в терапии СД. Однако с течением времени открываются все новые дополнительные эффекты, а вместе с этим потенциально увеличивается область применения препарата. Дополнительные преимущества применения метформина Помимо упомянутого ранее профилактического эффекта метформина в отношении предупреждения/замедления развития СД 2 у лиц с предиабетом, более чем 50-летняя история применения препарата позволила выделить области, в которых метформин может обеспечить дополнительные положительные воздействия. Доказано, что независимо от сахароснижающего эффекта препарат оказывает дополнительно благоприятные кардиоваскулярные эффекты [34], успешно применяется при синдроме поликистозных яичников, имеет дополнительные преимущества у пациентов с неалкогольным стеатогепатозом печени [35]. Однако в последнее время особое внимание привлекает потенциальное влияние препарата на неопластические процессы. Наличие ассоциации между диабетом, ожирением и онкологическими заболеваниями является хорошо известным фактом. Так, например, при СД 2 увеличение риска развития рака кишечника составляет 30%, поджелудочной железы – около 50% и рака груди – около 20%, которые занимают ведущие позиции в структуре онкологической смертности. Но онкозаболеваемость, помимо СД, связана также с ожирением и инсулинорезистентностью, что предполагает важную роль каких-то других факторов, кроме уровня глюкозы. На сегодняшний день имеется несколько исследований, в которых оценивалась связь сахароснижающих средств с онкологической заболеваемостью. Однако отдельно следует отметить, что в силу определенных обстоятельств дизайн и статистическая обработка подобных обсервационных исследований имеет свои особенности и, несомненно, требуются дополнительные исследования в этой области. В исследовании S.Bowker показан более низкий уровень онкологической смертности у пациентов, получавших лечение метформином, по сравнению с лечившимися препаратами СМ (на 30%) или инсулином (на 60%) [30]. Эти данные в какой-то степени созвучны с результатами, полученными в UKPDS, где была проанализирована онкозаболеваемость в течение 10-летнего периода наблюдения у пациентов с впервые диагностированным СД 2. Лечение метформином было ассоциировано с уменьшением риска смерти от рака на 29% в сравнении с лечением диетой, хотя это не достигло статистической значимости из-за малого количества событий (p=0,33) [31]. В наблюдательном исследовании G.Libby у лиц, получавших лечение метформином, риск развития онкологического заболевания составил 0,46 по сравнению с больными СД 2 с сопоставимой давностью заболевания, которые никогда не использовали метформин. После статистической обработки, учитывающей пол, возраст, ИМТ, HbА1c, отказ от курения и прием других медикементов, сохранялось значимое уменьшение риска, связанное с приемом метформина: 0,63 по сравнению с лицами, не использовавшими препарат [32]. Противоопухолевый эффект метформина, возможно, связан с его возможностью увеличивать цАМФ-активируемую протеинкиназу (AMPK). AMPK играет ключевую роль в энергетическом балансе клетки. Ее активация происходит при уменьшении энергетических запасов клетки или физической нагрузке, в том числе путем фосфорилирования треонинового остатка (THR-172) в a-субъединице энзима (за которое ответственна киназа LKB1, хорошо известный опухолевый супрессор). Вследствие этого можно предположить, что метформин воздействует на LKB1-зависимый туморогенез. Кроме того, внимание исследователей привлечено и к изучению взаимодействий с комплексом mTOR (mammalian target of rapamycin), так как mTOR-киназа интегрирует различные сигналы ростовых факторов, энергетический статус и регулирует синтез протеинов и клеточный рост [33]. Однако еще раз необходимо подчеркнуть, что вышеперечисленные данные о возможном влиянии метформина на канцерогенез получены в обсервационных наблюдательных исследованиях и, несомненно, потребуются тщательно спланированные рандомизированные исследования для подтверждения возможных антинеопластических эффектов препарата. Таким образом, метформин назначается непосредственно при установлении диагноза СД 2 и продолжает применяться при недостижении целевых значений гликемии в сочетании с другими сахароснижающими средствами (при отсутствии противопоказаний). Помимо сахароснижающей эффективности, препарат обладает многими дополнительными положительными эффектами. Отдельно в консенсусе ADA/EASD отмечается преимущество наличия во многих странах генерического метформина и относительно невысокая стоимость лечения.

About the authors

O. Yu Sukhareva

M. V Shestakova

References

Supplementary files