Konservativnoe lechenie vospalitel'nykh zabolevaniy kishechnika

Full Text

В настоящее время очевидно, что воспалительная реакция как местная, так и системная играет важную патогенетическую роль при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), К ним, как известно, относят язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), а в последние годы – и неспецифический недифференцируемый колит (ННК). ЯК – хроническое заболевание, характеризующееся наличием иммунного воспаления в слизистой оболочке толстой кишки. Оно всегда начинается с прямой кишки и распространяется проксимально и никогда не поражает тонкую кишку, за исключением ретроградного илеита, который не является истинным поражением, а лишь распространением воспаления за баугиниевую заслонку. Воспалительная реакция чаще всего ограничивается слизистой оболочкой и только при тяжелых случаях или острых, фульминантных процессах может распространяться на подслизистый и мышечный слои и даже на серозную оболочку. БК – хроническое рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующееся трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалительным поражением с развитием местных и системных осложнений. Заболевание не излечивается полностью ни после медикаментозного, ни после хирургического лечения. Принцип назначения медикаментозных средств при ЯК и БК основывается на применении базисных (основных) и дополнительных (вспомогательных) препаратов. При ЯК к базисным средствам относят стероидные гормоны и салицилаты, а при БК к ним прибавляют антибактериальные препараты и иммуносупрессоры. К дополнительным средствам относятся иммуномодуляторы, спазмолитики, антидиарейные препараты, пробиотики, энтеральное и парентеральное питание, а также другие средства, способствующие созданию «покоя» кишечника с восстановлением его нормальной функции. Аминосалицилаты Наиболее известным из препаратов этой группы является сульфасалазин, представляющий собой химическое соединение 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и сульфапиридина посредством азосоединения. Главным действующим метаболитом, как выяснилось, является 5-АСК, которая высвобождается в толстой кишке под воздействием азоредуктазы, вырабатываемой кишечными микроорганизмами. В связи с этим препарат хорошо зарекомендовал себя при поражении толстой кишки. Однако необходимость длительного применения сульфасалазина в сравнительно больших дозах (эффективная терапевтическая доза – 5–6 г/сут) вызывало у многих больных такие побочные действия, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, головные боли, агранулоцитоз, гепатит и т.д. В связи с этим были созданы препараты 5-АСК, заключенные в специальные оболочки, позволяющие доносить основное вещество (называемое теперь месалазином) до разных отделов кишечника. 5-АСК (месалазин) проявляет свои противовоспалительные свойства за счет подавления выработки медиаторов каскада арахидоновой кислоты (простагландинов, лейкотриенов и др.), угнетает липоксигеназу, тормозит миграцию и активацию нейтрофилов, подавляет выработку антител. Из препаратов этого ряда в России хорошо известна Пентаса. Препарат Пентаса, оболочку которого образуют микросферы из этилцеллюлозы, действует уже в двенадцатиперстной кишке и постепенно достигает правых отделов толстой кишки, так как растворение этих микросфер не зависит от рН кишечного содержимого. Поэтому данный препарат логичнее всего использовать при БК с локализацией в тонкой кишке и при поражении тонкой и толстой кишки, а при ЯК – при тотальной форме. Известно, что салицилаты эффективны при легких и среднетяжелых формах ЯК, а также для поддержания ремиссии заболевания. Для купирования среднетяжелой атаки ЯК обычно назначают 4–6 г/сут сульфасалазина или 3 г/сут месалазина. При отсутствии клинического ответа суточная доза месалазина увеличивается до 4–4,5 г. Противорецидивное лечение сульфасалазином осуществляется обычно в дозе 3 г/сут, а месалазина – 2 г/сут. Несмотря на то что препараты 5-АСК при БК считаются менее эффективными, чем при ЯК, их включение в схему лечения необходимо, особенно при легкой и среднетяжелой форме заболевания. При этом дозировка их несколько меньше. Для лечения дистальных и левосторонних поражений толстой кишки используется месалазин в виде клизм и свечей. Однако следует помнить, что при проктите эффективность микроклизм намного ниже эффективности свечей. Кортикостероиды Одними из наиболее эффективных средств для лечения ВЗК, особенно тяжелых форм, являются стероидные гормоны. Кортикостероиды накапливаются в воспалительной ткани и блокируют освобождение арахидоновой кислоты, предотвращая образование простагландинов и лейкотриенов, обусловливающих воспалительный процесс. Блокируя хемотаксис, гормоны опосредованно проявляют иммуномодулирующее действие. При этом они подавляют выработку антител и разных медиаторов воспаления. Механизм противовоспалительного эффекта глюкокортикоидов связан с взаимодействием препаратов с клеточными глюкокортикоидными рецепторами. Препаратами выбора при лечении ВЗК являются преднизолон и метилпреднизолон. Показанием к назначению гормональной терапии служит наличие тяжелой или среднетяжелой распространенной формы ЯК или БК и внекишечных осложнений. Также назначение стероидов показано при отсутствии эффекта от лечения салицилатами. Одно из основополагающих правил при назначении гормонов – введение их сразу в максимальной дозе, которую потом медленно снижают. При острой тяжелой форме ЯК или тяжелой атаке хронических форм заболевания лечение следует начинать с внутривенного введения преднизолона не менее 160 мг/сут. Суспензия гидрокортизона 125 мг может вводится внутримышечно 4 раза в день, но продолжительность такого введения ограничена 5–7 днями из-за возможных развития абсцессов в местах инъекций и задержки жидкости. В дальнейшем следует переходить на таблетированный преднизолон. Лечение можно также сразу назначать с перорального приема препарата. Обычно преднизолон назначают в дозе 1,5–2 мг/кг массы тела в сутки. Дозу в 100 мг следует считать максимальной. Снижение дозы следует начинать после получения стойкого положительного эффекта (обычно через 10–14 дней). После того проводят снижение по так называемой ступенчатой схеме на 10 мг каждые 7–10 дней, а начиная с 40 мг преднизолона рекомендуют его однократный прием в утренние часы. В то же время в лечебную схему включают месалазин или сульфасалазин, которые следует принимать до полной отмены гормонов. Отмену преднизолона проводят начиная с 30 мг более медленно – по 5 мг в неделю. Таким образом, полный курс гормональной терапии продолжается от 8 до 12 нед в зависимости от формы ЯК. При дистальных формах поражения и умеренной степени активности процесса в слизистой оболочке толстой кишки (по данным ректороманоскопии) следует назначать гидрокортизон ректально капельно или в микроклизме. Причем, если больные плохо удерживают большие объемы, то начинать введение гидрокортизона (65–125 мг) следует в 30–50 мл физиологического раствора и по мере стихания воспаления, уменьшения частоты ложных позывов объем увеличивать постепенно до 200–250 мл на лечебную клизму. Препарат обычно вводят после опорожнения кишечника утром или перед сном. При язвенных проктитах достаточно хороший эффект оказывают свечи с преднизолоном 5–10 мг, вводимые 2–3 раза в сутки. При более тяжелом течении дистальных форм (проктосигмоидит), сопровождающихся повышением температуры, общей слабостью, анемией и выраженной степенью активности в слизистой оболочке толстой кишки (по данным ректороманоскопии), показано лечение гормонами внутрь. У больных пожилого возраста доза преднизолона не должна превышать 60 мг, так как для них характерно наличие сопутствующих заболеваний (атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и др.). Проведение гормональной терапии сопряжено с развитием побочных эффектов (задержка в тканях жидкости, хлоридов и натрия – возможны отеки, артериальная гипертензия, гипокалиемия, потеря кальция, остеопороз, различные вегетативные расстройства, нарушение углеводного обмена, надпочечниковая недостаточность, язвы желудка, желудочно-кишечное кровотечение). В этих случаях рекомендуется назначать адекватную симптоматическую терапию (гипотензивные препараты, диуретические средства, препараты кальция, антацидные средства). При нарушении углеводного обмена необходима диета с ограничением углеводов, по показаниям – дробное введение инсулина (соответственно гликемии) или назначаются пероральные противодиабетические препараты. Для профилактики развития тромбозов у больных с тяжелыми формами ЯК, получающих гормональное лечение, следует проводить постоянный контроль свертывающей системы крови и одновременно назначать дезагреганты (курантил, продектин и др.). АКТГ-цинк-фосфат эффективен только при острой форме ЯК, поскольку его влияние опосредовано сохраненной функцией собственных надпочечников. Препарат вводят внутримышечно в дозе 20–40 мг в зависимости от тяжести атаки. Врачу необходимо помнить, что назначение больших доз стероидных гормонов требует обязательного сочетания с антибактериальной терапией (антибиотики цефалоспоринового ряда, метронидазол). При БК в случае острого тяжелого течения назначают гидрокортизон или преднизолон парентерально по той же схеме, что и при остром тяжелом ЯК. В остальных случаях применяют стероидные гормоны (преднизолон) перорально 40–60 мг/сут в течение 2–3 мес с постепенным снижением. В последние годы при лечении ВЗК, особенно БК, стали использовать несистемные стероиды, быстро метаболизирующиеся в печени, лишенные побочных эффектов глюкокортикостероидов и имеющие большую противовоспалительную активность. В настоящее время в лечебной практике используют препараты будесонида. В нашей стране этот препарат известен под названием Буденофальк. Единственное, о чем надо помнить, что точкой приложения этого препарата является терминальный отдел подвздошной кишки. Безусловно, сдерживающим моментом при назначении кортикостероидов является наличие у этой группы препаратов побочных эффектов (артериальная гипертония, гипергликемия, избыточная масса тела, вторичные инфекции, кушингоид, остеопороз, психические расстройства и др.). Российской группой по изучению воспалительных заболеваний кишечника разработаны рекомендации (протоколы) для практических врачей по лечению ЯК. Алгоритм лечения ЯК (Рекомендации Российской группы по изучению воспалительных заболеваний кишечника) Схемы лечения дистальных форм ЯК Легкая форма Ректально месалазин 1–2 г/сут в виде клизм или свечей. Среднетяжелая форма Ректально месалазин 2–4 г/сут в виде клизм или свечей или кортикостероиды (преднизолон 20–30 мг/сут или гидрокортизон 125 мг/сут) в виде клизм. При проктите показно введение стероидов в свечах. При неэффективности местной терапии показана комбинация аминосалицилатов (сульфасалазин, месалазин) 2–3 г/сут внутрь с ректальным их введением или кортикостероидами в виде клизм. Тяжелая форма Преднизолон внутрь 0,5–1 мг/кг массы тела в сутки в сочетании с ректальным введением кортикостероидов (преднизолон – 20–30 мг/сут или гидрокортизон – 125 мг/сут). Схемы лечения левосторонних форм ЯК Легкая форма Аминосалицилаты (сульфасалазин – 3–4 г/сут, месалазин – 2–3 г/сут) внутрь и месалазин (2–4 г/сут) ректально. Среднетяжелая форма Аминосалицилаты (сульфасалазин – 4–6 г/сут, месалазин – 3–4,8 г/сут) внутрь и месалазин (2–4 г/сут) ректально или кортикостероиды (преднизолон – 20–30 мг/сут или гидрокортизон – 125–250 мг/сут) в виде клизм. При отсутствии клинического эффекта – преднизолон (1 мг/кг массы тела в сутки) внутрь в сочетании с ректальным введением кортикостероидов и месалазина (преднизолон – 20–30 г/сут или гидрокортизон – 125–250 мг/сут или месалазин – 2–4 г/сут). Тяжелая форма Преднизолон (1–1,5 мг/кг массы тела в сутки) и месалазин (2–4 г/сут) ректально или кортикостероиды (преднизолон – 20–30 мг/сут или гидрокортизон – 125–250 мг/сут) в виде клизм. Схемы лечения тотальных форм ЯК Легкая форма Аминосалицилаты (сульфасалазин – 3–4 г/сут, месалазин – 2–3 г/сут) внутрь и месалазин 2–4 г ректально или кортикостероиды (преднизолон – 20–30 мг/сут или гидрокортизон – 125 мг/сут) в виде клизм. Среднетяжелая форма Преднизолон (1–1,5 мг/кг массы тела в сутки). Тяжелая форма Преднизолон (160 мг/сут) внутривенно или Метипред (500 мг) или гидрокортизон внутримышечно (500 мг/сут; по 125 мг 4 раза в день) в течение 5–7 дней, далее преднизолон (1,5–2 мг/кг массы тела в сутки) внутрь (но не более 100 мг/сут). Иммуносупрессоры Препараты салициловой кислоты и стероиды не всегда эффективны при лечении ВЗК. Одной из перечисленных проблем при терапии ими является разработка безопасных и высокоэффективных методов поддержания ремиссии и предупреждения обострений. При легком и среднетяжелом течении заболевания с этой целью используют сульфасалазин и его аналоги. Однако их эффективность у больных, перенесших тяжелую атаку, с часто возникающими обострениями, при хроническом непрерывном течении заболевания, оказывается недостаточной. Кортикостероидные гормоны обеспечивают достижение клинической ремиссии у 70–80% больных с тяжелой атакой ВЗК. В то же время, согласно данным ГНЦ колопроктологии, у 20–35% больных с тяжелыми формами ЯК и БК уже после 1-го курса терапии глюкокортикостероидами формируется гормональная резистентность. Известно, что одним из признаков БК являются перианальные поражения, которые требуют несколько другого подхода к лечению. К числу препаратов первой линии и длительного применения относят 6-меркаптопурин и азатиоприн. Показаниями к применению иммунодепрессантов являются: • гормональная зависимость и резистентность; • хроническое непрерывное течение; • перианальные проявления при БК. Пуриновые аналоги позволяют снизить дозу или отменить кортикостероиды у 60–70% больных с гормональной зависимостью. Назначают азатиоприн в дозе 2–2,5 мг/кг массы тела (не более 150 мг) в сутки, а 6-меркаптопурин – 1–1,5 мг/кг массы тела в сутки. Начало терапевтического эффекта следует ожидать через 10–12 нед, длительность лечения составляет не менее 1 года, а у больных с гормональной зависимостью – 2–3 года и более. Эти препараты дают сравнительно мало побочных явлений. Угнетение костного мозга встречается только у 2–4% пациентов, но изредка может развиться лейкопения. Поэтому общий анализ крови необходимо проводить больным в течение всего периода лечения иммунодепрессантами (1 раз в 10–12 дней). Побочные реакции, такие как лихорадка, сыпь, гепатотоксичность, развитие острого панкреатита, афтозный стоматит, диспепсия и другие, бывают крайне редко, но могут послужить основанием для отмены данных лекарств. Препаратом второй линии для долгосрочной терапии является метотрексат, который применяют при непереносимости азатиоприна или необходимости ускорить эффект. Его назначают в дозе 20–35 мг в неделю. Начало терапевтического эффекта следует ожидать через 2 нед, длительность лечения составляет не менее 3–4 мес. Другим иммуносупрессором, который получил распространение при лечении неспецифических ВЗК, является циклоспорин. В настоящее время его применяют при острой тяжелой форме ЯК, рефрактерной к стероидам, при стероидозависимых или резистентных формах БК, при БК с наличием свищей и при недифференцированном колите. Циклоспорин назначают в дозе 4–5 мг/кг массы тела в сутки перорально или 4 мг/кг массы тела внутривенно. Эффект наступает сравнительно быстро – чрез 5–7 дней, однако действие кратковременное. К побочным эффектам относятся тошнота, рвота, головная боль, интерстициальный нефрит, оппортунистические инфекции, включая пневмонию, гипертензия, холестатический гепатит, гиперкалиемия и др. Наличие осложнений, а также высокая стоимость препарата ограничивают его применение. Несмотря на успехи консервативного лечения ВЗК, в ряде случаев приходится прибегать к хирургическому лечению. В первую очередь показаниями для оперативного лечения служат массивное кишечное кровотечение, токсическая дилатация ободочной кишки, перфорация кишки, а также наличие гормональной резистентности и гормональной зависимости. Безусловным показанием является малигнизация на фоне ЯК или БК. Биологическая терапия При всех преимуществах базисной терапии у нее есть и недостатки. Салицилаты малоэффективны при тяжелых формах ВЗК, стероиды и иммуносупрессоры вызывают большое количество побочных эффектов, а метронидазол, который часто назначают при БК, при длительном применении может явиться причиной периферической нейропатии. Учитывая, что основным проявлением при ЯК и БК в стенке кишки является неспецифическое воспаление, то медикаментозная терапия в основном сводится к воздействию на него. Основу воспалительного каскада составляют биохимические и иммунологические реакции, регуляцию которых осуществляют гуморальные медиаторы. Особое значение придается цитокинам, представляющим собой низкомолекулярные гликопептиды. В настоящее время доказано, что основой хронического воспаления при ВЗК является дисбаланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. При этом важную роль отводят фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Биологическая терапия в современном представлении – это нативные биологические препараты, а также продукты, выделенные из крови; вакцины, содержащие живые, ослабленные или убитые микроорганизмы; рекомбинантные пептиды или белки, такие как гормон роста, эритропоэтин и т.п.; антителотерапия, нуклеино-кислотная терапия; клеточная и генная терапия. Теоретически любое звено воспалительного каскада может быть точкой приложения лекарственных препаратов биологического действия. Основная задача биологических методов лечения – подавление эффекторных сигналов на разных уровнях и разрыв порочного круга воспаления. Главное преимущество этих методов – селективность действия, т.е. блокирование одного из ключевых патологических звеньев. Биологических методов существует достаточно, но лишь единичные из них уже с успехом используются. Практическое применение большинства относится к ближайшим или отдаленным перспективам. В настоящее время основой биотехнологической терапии, применяемой при лечении ВЗК, являются в основном белки, вводимые внутривенно или подкожно. Типы используемых белков включают рекомбинантные человеческие протеины с иммунорегуляторными эффектами, моноклональные антитела (химерные, полностью человеческие) и синтезированные протеины. Применение антител к ФНО-a является наиболее перспективным методом влияния на развитие иммунного воспаления, в том числе гранулематозного, путем связывания растворимых триммеров ФНО-a и трансмембранного ФНО-a, a также опосредованно за счет ингибирования CD4+. В клинической практике уже апробировано применение антител к ФНО, которые оказались эффективными при рефрактерных к базисной терапии формах БК, перианальных поражениях и наличии свищей, при гормонорезистентных формах ЯК. С 1990-х годов в практику лечения больных ВЗК вошел инфликсимаб – химерное человеческо-мышиное моноклональное антитело IgG1K, которое специфически связывается с человеческим ФНО-a, блокирует взаимодействие ФНО-a со своими рецепторами и тем самым снижает концентрацию провоспалительных цитокинов, играющих важную роль в развитии воспаления. Инфликсимаб на 75% состоит из человеческого и на 25% из мышиного Ig. Причем вариабельная часть – мышиного происхождения. Более чем за десятилетний период препарат стал одним из наиболее перспективных при лечении БК, а в последние годы используется с успехом и при ЯК. Показаниями к применению инфликсимаба являются БК, рефрактерная к базисному лечению, гормонозависимая БК, наличие перианальных и наружных кишечных свищей при БК, рефрактерный резервуит (поушит), наличие системных проявлений, таких как анкилозирующий спондилоартрит и сакроилеит, ЯК тяжелой формы, рефрактерный к базисной терапии. Не показано применение инфликсимаба больным БК с наличием стриктур, если они носят фиброзный характер. Препарат может использоваться в качестве поддерживающей терапии при БК и ЯК. Противопоказаниями к применению инфликсимаба служат предполагаемый активный туберкулез, наличие абсцессов, неврит зрительного нерва, анамнестические указания на злокачественные образования, а также возможна гиперчувствительность к мышиным белкам, тяжелая и среднетяжелая степень сердечной недостаточности, наличие беременности и грудного вскармливания. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что следует назначать как минимум 2–3 инъекции инфликсимаба, и только после этого должен ставиться вопрос о неэффективности этого препарата либо о переводе его на поддерживающий курс.

About the authors

I. L Khalif

References

Supplementary files