Kombinirovannaya terapiya akarbozoy s metforminom: uspeshnyy kontrol' glikemii i preduprezhdenie istoshcheniya insulyarnogo apparata

Full Text

Сахарный диабет (СД) представляет собой клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, приводящий к нарушению обмена веществ, поражению сосудов, нейропатии и патологическим изменениям в разных органах и тканях. Абсолютная инсулиновая недостаточность характерна для СД типа 1, распространенность которого не так велика и составляет 5–10% от общей популяции диабетиков. Глобальной проблемой современности с беспрецедентным ростом заболеваемости и смертности, требующим больших экономических затрат, является СД типа 2 (СД 2). Очевидно, что все больные СД 2 до манифестации заболевания проходят через фазу нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) [1]. Суть НТГ была впервые описана в 1979 г. Национальной группой изучения данных по диабету (NDDG) [2], и в том же году NDDG и Экспертным комитетом Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по диабету были предложены критерии диагностики НТГ, впоследствии усовершенствованные [3]. В настоящее время НТГ воспринимается как метаболическая стадия, являющаяся промежуточной между нормальным гомеостазом глюкозы и СД. Пересмотренные диагностические критерии НТГ представлены в табл. 1. Пациенты с НТГ обычно имеют нормальные или близкие к норме показатели гликированного гемоглобина (HbA1c) [4] и поэтому воспринимаются не как клиническая реалия, а, скорее, как фактор риска будущего СД и сердечно-сосудистых заболеваний [5]. Исследования последних лет свидетельствуют о значительных метаболических нарушениях при НТГ (рис. 1), способных вызвать развитие поздних сосудистых осложнений, характерных для СД 2. На этапе НТГ уже наблюдается снижение ранней фазы секреции инсулина, с одной стороны, и нарушение процессов, подавляющих высвобождение глюкагона, – с другой. В ряде случаев, особенно у тучных пациентов, кроме всего, включается инсулинорезистентность (ИР), следствием которой являются компенсаторная гиперинсулинемия, абдоминальное ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия. НТГ тесно коррелирует с ИР [3], а последняя напрямую вовлечена в патогенез СД 2. Распространенность НТГ значительно варьирует в зависимости от популяции и возраста. Так, в США среди лиц от 20 до 44 лет НТГ наблюдается у 8%, в то время как среди лиц старше 65 лет – у 40% [7]. Частота перехода НТГ в явный СД 2 составляет 1,5–15% в год. К началу ХХI века число больных СД в мире составило 150 млн. По самым скромным оценочным данным, в Российской Федерации СД имеют 12 млн человек. Статистические данные свидетельствуют о том, что в США к настоящему времени насчитывается более 19 млн больных СД. Летальность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД типа 2 в 2–4 раза, а от цереброваскулярных – в 2–3 раза превышает данный показатель в популяции недиабетиков той же возрастной группы. Самая частая причина ампутации нижних конечностей, исключая травму, – СД 2. Многочисленные наблюдения доказывают необходимость достижения идеальной компенсации диабета для предупреждения и/или отсрочки поздних сосудистых осложнений. Причем хотелось бы отметить, что если больной СД 2 моложе 65 лет и у него мало сопутствующих заболеваний, необходимо жестко контролировать уровень гликемии, а если пациент пожилого возраста и у него несколько или много сопутствующих заболеваний, то можно допустить небольшое превышение уровня глюкозы. Критерии идеальной компенсации СД 2 предполагают отсутствие глюкозы в моче, гликемию натощак <6,1 ммоль/л, постпрандиальную гликемию <8,0 ммоль/л, HbA1c<6,5%, общий холестерин <5,6 ммоль/л, триглицериды натощак <1,7 ммоль/л. Чрезвычайно важно поддерживать артериальное давление (АД) на уровне, не превышающем 130/85 мм рт. ст. Федеральная программа «Сахарный диабет» допускает целевой показатель HbA1c<7,0%. Исследование UKPDS, проводившееся в течение 20 лет с участием более 5000 больных СД 2, показало, что улучшение гликемического контроля может существенно снизить риск осложнений, и доказало необходимость тщательного гликемического контроля в течение длительного времени. Однако не секрет, что у большинства больных СД 2 крайне трудно достичь хорошую компенсацию углеводного обмена для отсрочки или предупреждения поздних, фатальных сосудистых осложнений. Кроме того, на лечение СД и его осложнений тратится боЂльшая часть финансовых средств, вкладываемых в сферу здравоохранения [8]. Так, в США величина только прямых расходов, связанных с лечением СД и его осложнений, составляет примерно 45 млрд дол. США, а вместе с непрямыми затратами – около 100 млрд дол. в год [9]. Отсюда следует вывод, что финансовые средства, вкладываемые в здравоохранение, необходимо использовать с максимальной эффективностью. Новые данные крупных исследований помогают понять суть диабета и в соответствии с этим менять стратегию лечения, необходимую для сдерживания прогрессирования данного заболевания [10]. Существует два потенциальных подхода к сдерживанию прогрессирования СД и предупреждению его осложнений: это превентивные вмешательства на уровне предиабета и лечение с целью замедления прогрессирования заболевания после установления диагноза. Вопросу профилактики СД 2 до последнего времени уделялось очень мало внимания. Между тем исследования по профилактике диабета (Diabetes Prevention Study) показали, что достаточно умеренного снижения массы тела больных с НТГ, чтобы значительно уменьшить процент ее перехода в СД [11]. Заслуживают внимания результаты финского проспективного исследования по предупреждению СД 2 (FDPS), которые свидетельствуют о том, что изменение образа жизни снижает частоту перехода НТГ в явный СД 2. Сообщается, что из 523 пациентов, имевших индекс массы тела >31 кг/м2, СД 2 развился у 83 с НТГ, при этом 26 случаев наблюдались в группе изменивших образ жизни, а 57 – в контрольной группе [12]. Эти данные свидетельствуют о том, что выявление и раннее лечение НТГ в популяциях высокого риска может значительно снизить заболеваемость СД 2 и предупредить или отсрочить развитие поздних сосудистых осложнений. Рекомендации по изменению образа жизни должны учитывать индивидульный расчет диеты для снижения массы тела, исключение курения, ограниченное потребление алкоголя, увеличения физических нагрузок, культурные и национальные устои. В любом случае диета должна быть физиологической, но при наличии избыточной массы тела необходимо рекомендовать рациональное низкокалорийное питание. В рационе больных СД 2 должны преобладать продукты, богатые растительной клетчаткой, которая предупреждает быстрый подъем гликемии после принятия пищи и способствует нормальному функционированию кишечника. Растительной клетчаткой богаты овощи и фрукты, являющиеся одновременно и источником минеральных солей, и витаминов. Кроме того, они обладают антисклеротическим эффектом. Из рациона должны быть исключены сахар и сахаросодержащие продукты, ограничены жиры как животного, так и растительного происхождения, так как растительное масло хотя и не содержит холестерина, является высококалорийным продуктом, как и животный жир. Очень полезны нежирные сорта рыбы (судак, хек, треска, минтай и др.). Ежедневные физические упражнения должны осуществляться в обязательном порядке, каким бы преклонным ни был возраст больного. При этом повышается поглощение глюкозы мышцами, чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшается кровоснабжение органов и тканей, что приводит к снижению гипоксии – неминуемого спутника плохо компенсированного диабета в любом возрасте, особенно в пожилом. Объем физических упражнений у пожилых, гипертоников и лицам, перенесшим инфаркт миокарда в анамнезе, должен определять врач. Если нет других предписаний, можно ограничиться ежедневной 30-минутной ходьбой (3 раза по 10 мин). ИР является одним из ведущих нарушений при СД 2, и для восстановления нормальной чувствительности периферических тканей к инсулину необходимо добиваться снижения массы тела при избыточной массе и восполнить недостаточность магния в пище. Второй ведущий механизм развития СД 2 – дефект b-клеток, следствием чего является постпрандиальная гипергликемия. Предупреждение постпрандиальной гипергликемии без усиления секреции эндогенного инсулина возможно за счет ограничения всасывания углеводов в тонком кишечнике. Уникальным прандиальным регулятором в данном случае является акарбоза (Глюкобай). Действующая субстанция Глюкобая – акарбоза представляет собой псевдотетрасахарид, который получают биотехнологическим методом фильтрата культуры актиномицетов семейства актинопланации. Действие акарбозы разворачивается в верхнем отделе тонкого кишечника, где она обратимо блокирует a-глюкозидазы (глюкоамилаза, сахараза, мальтаза) и тем самым препятствует ферментативному расщеплению полии олигосахаридов. Это предупреждает всасывание моносахаридов и снижает резкий подъем сахара крови после еды (рис. 2). Ингибирование a-глюкозидазы акарбозой происходит по принципу конкуренции за активный центр фермента, расположенного на поверхности микроворсинок тонкого кишечника. Предотвращая подъем гликемии после приема пищи, акарбоза достоверно снижает уровень инсулина в крови, что способствует улучшению качества метаболической компенсации, свидетельством которого является снижение уровня HbA1c. В Канаде, Израиле и в ряде западноевропейских стран проведено многоцентровое контролируемое плацебо исследование эффективности Глюкобая по профилактике СД 2 в популяции лиц с НТГ [13]. Под наблюдением находились 1418 пациентов с НТГ, которые получали Глюкобай в дозе 100 мг 3 раза в день или плацебо. Длительность исследования составила 3,9 года. Первичным параметром оценки эффективности являлась частота развития СД 2, а вторичными параметрами были изменения АД, липидного профиля, чувствительности к инсулину, показателей морфометрии. Данное исследование, получившее название «The Stop NIDDM», завершилось в конце 2001 г. и его результаты свидетельствуют об эффективной профилактике СД 2 и снижении степени ИР [13]. Особый интерес представляет 3-летнее многоцентровое проспективное исследование, проведенное в Китае, в котором изучали профилактический эффект акарбозы и метформина при НТГ [14]. Пациенты были рандомизированы на 4 группы (табл. 2). Пациенты контрольной группы обучались традиционным мерам профилактики СД. Во 2-й группе (диета + упражнения) пациентам было предписано соблюдать индивидуально рассчитанные диеты и физические нагрузки, в 3-й группе пациенты получали метформин (250 мг 3 раза в день) и в последней – акарбозу (препарат Глюкобай) по 50 мг 3 раза в день. В табл. 2 наряду с ежегодной частотой развития СД 2 представлена динамика показателей углеводного обмена. Как видно из табл. 2, ежегодная частота развития СД в группе пациентов, получающих Глюкобай, составила всего 2% против 4,1% в группе метформина. Ежегодная частота развития СД у пациентов, получавших Глюкобай, была почти в 6 раз ниже, чем в контрольной группе (см. табл. 2; рис. 3). Немаловажное значение при выборе профилактического средства имеет безопасность препарата, позволяющая применять его длительное время. Акарбоза в организме не метаболизируется, практически не всасывается и поэтому не оказывает системного влияния. Элиминируясь из желудочно-кишечного тракта, она не влияет на почки. Применения Глюкобая в качестве единственного перорального антидиабетического средства достаточно, чтобы вызвать существенное улучшение метаболических нарушений у больных СД 2, которые не компенсируются лишь одной диетой. В случаях, когда подобная тактика не приводит к желаемым результатам, назначение Глюкобая с препаратами сульфонилмочевины позволяет существенно улучшить метаболические показатели. Это особенно важно для пожилых больных, не всегда готовых к переходу на инсулинотерапию. Такая комбинация значительно снижает дозу препаратов сульфонилмочевины. У больных СД 2, получавших инсулинотерапию, Глюкобай улучшал метаболическую компенсацию и повышал чувствительность тканей к инсулину за счет повышения экспрессии Глют 4 преимущественно в мышечной ткани, что позволяет квалифицировать терапию Глюкобаем как патогенетически оправданную. В результате этого суточная доза инсулина снижалась в среднем на 10 ЕД, в то время как у больных, получавших плацебо, доза инсулина возрастала на 0,7 ЕД. С учетом того, что часть углеводов при лечении Глюкобаем не усваивается и выводится из организма с испражнениями, масса тела больных не увеличивается, а даже в той или иной мере снижается. Преимуществом Глюкобая является и то, что при монотерапии он не вызывает гипогликемии. Некоторых врачей настораживает такой побочный эффект Глюкобая, как метеоризм. Следует напомнить, что данное побочное явление заложено в механизме действия Глюкобая, ибо нерасщепленные углеводы в дистальных отделах кишечника подвергаются брожению. Можно сделать вывод, что ограничение в диете углеводов минимизирует данный побочный эффект. С другой стороны, для большинства пожилых больных со склонностью к запорам этот эффект является положительным, так как стул регулируется без приема слабительных. Наконец, в профилактических целях рекомендуемая доза Глюкобая в 50 мг 3 раза в сутки непосредственно перед едой или с первым глотком пищи, как правило, не вызывает значимых побочных эффектов. Новые данные крупных исследований помогают понять суть диабета и в соответствии с этим менять стратегию лечения, необходимого для сдерживания прогрессирования заболевания. Консенсус между Американской диабетической ассоциацией (ADA) и Европейской ассоциацией по изучению СД (EASD) признал препаратом выбора метформин, однако современная стратегия терапии СД 2 предполагает комбинированную терапию на ранних стадиях заболевания. Исходя из механизмов действия разных антидиабетических препаратов нам представляется привлекательной комбинация метформина и акарбозы. По сути оба препарата не являются сахароснижающими, т.е. не стимулируют секрецию инсулина, а препятствуют повышению гликемии разными путями, взаимно дополняя друг друга. Тем самым снижается нагрузка на b-клетки, предупреждается раннее истощение инсулярного аппарата. Данная комбинация удобна для пациента, учитывая режим приема: перед сном – метформин, во время основных приемов пищи – Глюкобай. Это поможет длительное время поддержать на необходимом уровне гликемический контроль и предотвратить снижение функции b-клеток.

About the authors

A. M Mkrtumyan

References

Supplementary files