Nekotorye razmyshleniya po povodu ispol'zovaniya sovremennykh rekomendatsiy po diagnostikei lecheniyu arterial'noy gipertenzii v real'noy klinicheskoy praktike. Mestoblokatorov retseptorov angiotenzina II sredi antigipertenzivnykh preparatov

Full Text

В настоящее время можно констатировать, что в России на протяжении последних десятилетий неуклонно растет заболеваемость артериальной гипертензией (АГ) [1, 2]. Чрезвычайно высокая распространенность АГ (около 40% взрослого населения), значительно увеличивающаяся в пожилом возрасте, предопределяет и высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в том числе с летальным исходом [3]. Несмотря на наметившуюся тенденцию к снижению общей смертности в России (16,1 случая смерти на 1000 населения в 2005 г., 15,2 случая смерти на 1000 населения в 2007 г.), вклад заболеваний системы кровообращения в структуру общей смертности практически не изменился: 2005 г. – 56,4%, 2007 г. – 56,6% [4, 5], что объясняется, с одной стороны, долговременной тенденцией старения населения, а с другой – высокой распространенностью факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний. При этом следует отметить, что в нашей стране ведущим ФР высокой смертности населения от заболеваний системы кровообращения является АГ, которая увеличивает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 3–4 раза, а инсульта – в 7 раз [6]. По данным C.Lawes и соавт. (2008 г.), в мире АГ является причиной 47% случаев ИБС и 54% инсультов [7]. Очень важным достижением мировой и российской кардиологии явилось создание клинических рекомендаций по диагностике и лечению АГ, которые по мере накопления новых данных доказательной медицины постоянно обновляются. В частности, в прошлом году в России были утверждены клинические рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов «Диагностика и лечение АГ» третьего пересмотра [8], которые по сравнению с российскими рекомендациями по АГ 2001 и 2004 гг. имеют достаточно много изменений. Тем не менее приходится констатировать, что внедрение в реальную клиническую практику многих аспектов современных рекомендаций по АГ затруднено, в связи с чем нам представляется весьма актуальным обсуждение некоторых сложных вопросов. Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития ССО и смерти от них в первую очередь за счет снижения артериального давления (АД). оссийскими рекомендациями предлагается поэтапная схема снижения АД, при этом число этапов индивидуально и зависит как от исходного уровня АД, так и от переносимости антигипертензивной терапии [8, 9]. К сожалению, на практике целевые показатели АД не всегда достигаются и еще в меньшем проценте случаев удерживаются в течение продолжительного времени. Так, Регистр АГ, проводимый в 13 субъектах оссийской Федерации, показал, что целевое АД достигается лишь в 42% случаев [2]. Эти данные нельзя назвать оптимистичными, особенно учитывая большую вариабельность данного показателя между анализируемыми лечебно-профилактическими учреждениями и регионами: от 61 до 19,3% (в 9 поликлиниках) и даже до нулевых значений (в 2 поликлиниках). Доля больных, у которых в течение 3 мес медикаментозного лечения поддерживался целевой уровень АД, составила только 0,2%, при этом у 42,1% пациентов целевое АД было достигнуто, но в дальнейшем эффект был утерян [2]. В настоящее время практически каждый врач знает целевые показатели АД – менее 140/90 мм рт. ст. в популяции и менее 130/80 мм рт. ст. при сахарном диабете (СД), ИБС, после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта, при патологии почек, микроальбуминурии (МАУ); причем согласно последним российским рекомендациям по АГ и у пациентов без перечисленной патологии при хорошей переносимости следует стремиться снижать АД до 130/80 мм рт. ст. и ниже [8]. Однако лечащие врачи не всегда стремятся к достижению целевых показателей АД, а ограничиваются улучшением клинического состояния больного и показателями АД, колеблющимися от нормальных значений до АГ I степени. Большинство практикующих терапевтов, кардиологов, эндокринологов, нефрологов, неврологов считают уже серьезным достижением снижение АД до «нормальных» показателей – 140/90 мм рт. ст. Не ставя задачу обсудить в настоящей статье все причины недостаточного контроля АД (низкая приверженность пациентов медикаментозному лечению и коррекции модифицируемых ФР, наличие истинной рефрактерной АГ и т.д.), нельзя не обратить внимание на наличие у самих врачей клинической «инертности» к длительному и контролируемому назначению антигипертензивных препаратов. Несмотря на высокую информированность наших врачей о необходимоРис. 1. Механизм блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью АРА II и ИАПФ. Брадикинин АТ I сти снижения риска развития ССО, коррекции ФР и органопротективном действии основных групп антигипертензивных препаратов, достаточная трудоемкость ведения больных АГ приводит к формированию так называемого резистентного врача, который ограничивается курсовым назначением лечения, устраивает для больного «лекарственные каникулы» и т.д., что не способствует улучшению прогноза и АРА II Неактивные метаболиты АТ-рецепоры 1-го типа Вазоконстрикция ИАПФ Ангиотензин II Химазы Катепсин АТ-рецепоры 2-го типа Вазодилатация уменьшению ССО при АГ. Еще одним сложным для практического врача вопросом является формулировка клинического диагноза. До настоящего времени вместо рекомендуемого термина «гипертоническая болезнь» в клиническом диагнозе нередко можно встретить Стимуляция секреции альдостерона и кортизола Задержка Na+ Пролиферация мезангиума почечных клубочков Пролиферация эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток Гипертрофия кардиомиоцитов Кардиофиброз Воспаление Натрийурез Торможение активности коллагеназы Антипролиферативные эффекты Стимуляция апоптоза термины «артериальная гипертония» или «АГ», что врачи объясняют использованием этих терминов в национальных рекомендациях и литературе. Однако в рекомендациях по АГ [8] четко указано, что «АГ» – это синдром повышения АД в случае «гипертонической болезни» и «симптоматических АГ», и обсуждается диагностика и лечение этого синдрома. Клинический диагноз требует указание заболевания, т.е. «гипертоническая болезнь» или «симптоматическая АГ». Споры среди клиницистов вызывает также степень АГ, которую следует указать в диагнозе. Российскими экспертами в области АГ рекомендуется указывать выявленную степень повышения АД – у пациентов с впервые диагностированной АГ или достигнутую степень АГ – у остальных больных [8, 9]. Также при формулировке диагноза должны быть максимально полно отражены все имеющиеся у больного ФР (гипертрофия левого желудочка, микроальбуминурия, гиперхолестеринемия и т.д.), поражения органов-мишеней и ассоциированные клинические состояния [8], что не всегда наблюдается на практике, но чрезвычайно важно, так как перечисленные состояния требуют медицинского вмешательства, коррекции, динамического наблюдения и определяют выбор антигипертензивных препаратов. Следует уточнить, что в последних рекомендациях по диагностике и лечению АГ [8] ФР, которые должны учитываться при оценке риска ССО, не делятся на основные и дополнительные. В список ФР включены новые позиции (величина пульсового АД у пожилых, гипергликемия натощак и нарушение толерантности к глюкозе), и наоборот, из этого списка исключены редко определяемые показатели (Среактивный белок, гиперфибриногенемия и низкая физическая активность) [8, 9]. Нельзя не отметить такое положительное изменение в лечении АГ, как практически повсеместное определение стратификации риска ССО, однако степень риска в диагнозе указывается в виде качественной оценки (низкий, средний, высокий или очень высокий), что приводит к игнорированию практическими врачами количественной оценки риска развития ССО с использованием современных шкал. Российские эксперты рекомендуют для практического использования две шкалы. Европейская система стратификации риска SCORE в настоящее время адаптирована для российских условий и может использоваться не только врачами, но и медицинскими сестрами для экспресс-оценки с целью выбора стартовой терапии. С 2007 г. по шкале SCORE предложены разные величины риска для стран с низким и высоким риском. Для Российской Федерации низкому риску стала соответствовать вероятность смерти в течение ближайших 10 лет <5%, среднему риску – 5–9%, высокому риску – 10–14% и очень высокому риску >15%. Вторая шкала – «Фрамингемская модель» – должна использоваться после завершения полного обследования пациента. По Фрамингемской модели низкому риску соответствует вероятность развития ССО и смерти от них в ближайшие 10 лет <15%, среднему риску – 15–20%, высокому риску – 20–30% и очень высокому >30%. Обсуждая методы лабораторноинструментального обследования больных АГ, представляется важным обратить внимание на то, что в обязательные методы включены определение глюкозы крови натощак и расчет клиренса креатинина (по формуле Кокрофта–Гаулта) или скорости клубочковой фильтрации (по формуле MDRD). Конечно, биохимический анализ крови во время 1-го визита выполняется не у всех больных и внедрение в широкую клиническую практику расчета показателей функционального состояния почек потребует определенного времени, но тем не менее необходимость определения данных критериев не подлежит сомнению, учитывая, с одной стороны, нарастающую заболеваемость СД и низкую выявляемость его на ранних этапах, с другой – важность диагностики ранних функциональных почечных нарушений, а в целом позволит более точно определять степень риска ССО и тактику ведения больных. Что же касается дополнительных методов исследования, применяемых для выявления ФР, поражения органов-мишеней, ассоциированных кардиологических заболеваний или исключения вторичной АГ, то достаточно большой перечень из этих методов не может быть в полной мере реализован в широкой клинической практике, особенно это относится к определению скорости пульсовой волны и лодыжечно-плечевого индекса. Эхокардиография сердца является в настоящее время рутинной процедурой для больных АГ, однако возможности данного метода, к сожалению, не всегда используются в необходимом объеме. В частности, следует признать, что не всем больным проводится расчет индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) и определение соотношения толщины задней стенки ЛЖ к его радиусу, которое позволяет установить тип ремоделирования ЛЖ (эксцентрический или менее благоприятный – концентрический). Наконец, все более широко начинает внедряться в практику простой и относительно недорогой метод оценки функционального состояния почек – выявление МАУ с помощью тест-полосок. Переходя к обсуждению раздела рекомендаций «Тактика ведения больных», следует обратить внимание читателей в первую очередь на появление важного дополнения в целях терапии. Так, для максимального снижения риска ССО и смерти от них, помимо снижения АД до целевого уровня, коррекции модифицируемых ФР и лечения ассоциированных/сопутствующих заболеваний, внесено новое положение – предупреждение и замедление темпов прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней. Очень важно, что данное положение нашло, наконец, свое отражение в рекомендациях, так как органопротективным эффектам антигипертензивных препаратов в последнее время уделяется чрезвычайное внимание. Это еще раз подчеркивает необходимость максимально полной формулировки клинического диагноза у больного АГ с обязательным указанием поражения органов-мишеней. Из общих принципов ведения больных следует отметить, что в реальной клинической практике достаточно часто при АГ I и II степени и отсутствии ФР или наличии I–II ФР, т.е. у больных с низким или средним риском ССО, медикаментозная терапия назначается сразу. Наверное, не следует считать серьезными отклонениями от рекомендаций преждевременное назначение в таких случаях лекарственной терапии, учитывая, что достижение целевого АД с помощью только изменения образа жизни пациента на несколько месяцев (при низком дополнительном риске) или недель (при среднем дополнительном риске) является весьма трудной задачей, даже при высокой активности врача в этом направлении. Более того, в настоящее время обсуждается стратегия раннего использования антигипертензивных препаратов: например, в исследованиях TROPHY (2006 г.) и PHARAO (2008 г.) назначение фармакологической коррекции даже высокого нормального АД показало возможность предупреждения или замедления прогрессирования АГ [10]. В последних рекомендациях еще более акцентирована роль комбинированной антигипертензивной терапии. Из существующих в настоящее время двух стратегий стартовой терапии АГ – монотерапии или низкодозовой комбинированной терапии – все чаще предпочтение должно отдаваться последней. Это в полной мере относится и к пациентам с уровнем АД 160/100 мм рт. ст. и выше, высокого или очень высокого риска, но в этой группе больных уже в начале лечения можно назначить полнодозовую комбинацию антигипертензивных препаратов. В реальной клинической практике в подобных случаях достаточно часто используется монотерапия, что замедляет и затрудняет достижение целевого АД и в свою очередь снижает приверженность пациентов лечению. Нельзя не обратить внимание и на положительные изменения в стратегии назначения практическими врачами антигипертензивной терапии. В частности, в настоящее время весьма популярными и достаточно часто назначаемыми стали фиксированные комбинации (например, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ – и диуретик), что упрощает для больного режим приема препаратов и улучшает его приверженность лечению. Однако, с другой стороны, среди комбинаций антигипертензивных препаратов нередко используются те, которые относятся к «возможным». Например, часто назначается β-блокатор (β-АБ) в сочетании с ИАПФ даже при отсутствии у больного ИБС и/или хронической сердечной недостаточности (ХСН). Согласно российским рекомендациям по АГ [8] применение таких комбинаций в виде двухкомпонентной терапии в настоящее время не является абсолютно рекомендованным, но и не запрещено, однако делать выбор в подобных ситуациях в пользу возможной комбинации допустимо только в случаях невозможного использования «рационального» сочетания препаратов. Учитывая собственный опыт авторов и результаты регистра АГ [2], можно констатировать, что в настоящее время врачи используют в основном рекомендуемые 5 основных групп антигипертензивных препаратов, улучшающих прогноз больных АГ (ИАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II – БРА, антагонисты кальция, β-АБ, диуретики), а другие лекарственные средства, популярные в свое время, но не имеющие доказательной базы их эффективности, уходят в прошлое. Тем не менее появившиеся относительно новые данные о неблагоприятном метаболическом влиянии β-АБ на липидный и углеводный обмен, и вследствие этого нерациональность их применения, особенно в сочетании с тиазидными диуретиками, у больных СД и c метаболическим синдромом (МС) пока не всегда находят реализацию в практической медицине. Одной из возможных причин этого может быть игнорирование врачами опасности использования подобной комбинации у данной категории больных, особенно если не планируется долговременное ее назначение. Многие клиницисты ссылаются на то, что в российских рекомендациях по АГ в отличие от европейских сочетание β-АБ + диуретик относится к рациональным. Однако в российских рекомендациях четко оговаривается доза гидрохлоротиазида в этой комбинации (не более 6,25 мг/сут) или использование индапамида, а также указывается на необходимость избегать подобную комбинацию у больных СД и с МС [8]. Отдельным вопросом медикаментозной терапии АГ следует выделить достаточно низкое назначение в оссии одной из основных групп антигипертензивных средств – БРА, или сартанов. Во всем мире по объемам продаж БРА занимают первое место (около 1/3 всего фармацевтического рынка), тогда как в нашей стране, несмотря на то что частота их назначения выросла за последнее время, тем не менее она составляет всего около 6% среди антигипертензивных препаратов, что почти в 10 раз уступает ИАПФ [11]. Относительное редкое использование сартанов при лечении АГ в России обусловливает необходимость более подробно остановиться на этом вопросе. История БРА началась с глубокого изучения механизмов развития АГ, в частности, роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и открытия в организме специфических рецепторов ангиотензина (АТ) II, что привело к созданию препаратов, непосредственно влияющих на данный механизм. Если вернуться к совсем недалекой истории – началу 1990-х годов, то появление БРА представлялось весьма интересным и обнадеживающим событием, но больше для научной сферы, чем для практического применения. При лечении АГ они занимали второстепенные позиции, их главным показанием являлась непереносимость из-за кашля ИАПФ. Последующее активное и экспериментальное, и клиническое изучение БРА, продолжающееся по настоящее время, привело к получению важных данных и позволило принципиально изменить отношение к ним ученых и клиницистов. В результате за относительно короткий период времени сартаны стали одним из основных классов кардиологических препаратов, зарекомендовав себя как эффективные средства при лечении АГ, ХСН, после перенесенного ИМ, при патологии почек и т.д. Важно отметить, что БРА по праву стали относиться к лекарственным средствам, спасающим жизнь при АГ и ХСН (так называемые life-saving drugs), т.е. к препаратам, улучшающим прогноз; при этом сартанам свойственна отличная переносимость. Последние 2 года ознаменовались значительным расширением показаний для БРА как в европейских, так и в российских рекомендациях по АГ. В настоящее время сартаны рассматриваются наряду с ИАПФ, антагонистами кальция, β-АБ и диуретиками в качестве препаратов первого ряда как для моно-, так и для комбинированной терапии. Спектр клинических ситуаций, в которых назначение БРА является приоритетным, существенно расширился, практически сравнявшись с таковым для ИАПФ. Помимо указанных ранее клинических ситуаций (диабетическая нефропатия, диабетическая МАУ, протеинурия, гипертрофия ЛЖ, кашель, вызванный АПФ), в него вошли: перенесенный ИМ, СД, фибрилляция предсердий (пароксизмальная форма), МС, ХСН, почечная недостаточность. Несмотря на то что в масштабах клинических исследований БРА и ИАПФ продемонстрировали сходную способность снижать АД и улучшать прогноз при длительном наблюдении лиц, страдающих АГ, в ситуации с конкретным пациентом не стоит однозначно утверждать об идентичном эффекте при назначении ИАПФ или БРА, что обусловлено принципиальными различиями в механизме действия данных групп препаратов. Известно, что в организме существует несколько путей образования АТ II из АТ I. Причем деление их на основной (с помощью АПФ) и альтернативные (химазный, катепсиновый и др.; рис. 1) весьма условное, так как соотношение активности путей образования АТ II широко варьирует не только у лиц разных рас, но и внутри единой этнической группы. Например, у лиц негроидной расы активность АПФ близка к нулю, что определяет низкую эффективность ИАПФ в этой популяции больных АГ. Препараты из группы ИАПФ способны снижать концентрацию только того АТ II, который синтезируется с помощью АПФ, и не уменьшают образование AT II через альтернативные пути. Более того, при назначении ИАПФ активность альтернативных путей может компенсаторно повышаться, приводя к феномену «ускользания», что впервые было показано в 1982 г. J.Biollaz и соавт. при длительном использовании каптоприла. С другой стороны, ИАПФ способны замедлять разрушение брадикинина, что лежит в основе не только их побочных эффектов (кашель, ангионевротический отек), но и вазодилатации, а следовательно, снижения АД и, возможно, некоторых органопротективных эффектов. При назначении сартанов в отличие от ИАПФ соотношение активностей путей образования AT II у конкретного больного уже не имеет большого значения, так как БРА инактивируют действие АТ II независимо от способа его образования. Кроме того, сартаны специфично блокируют только АТ-рецепторы 1-го типа. В настоящее время известно, что из имеющихся разных подтипов АТ-рецепторов (АТ1, АТ2, АТ3, АТ4 и др.), локализующихся в разных органах и тканях, наибольшее значение принадлежит подтипам АТ1 и АТ2. Так, АТ-рецепторы 1-го типа находятся в сосудистой стенке, надпочечниках, печени, и через них реализуются неблагоприятные эффекты АТ II: вазоконстрикция, как прямая, так и за счет стимуляции секреции альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка жидкости; ремоделирование сердца и сосудов за счет пролиферации гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов; активация симпатико-адреналовой системы, стимуляция образования ренина. АТ-рецепторы 2-го типа также широко представлены в организме: в центральной нервной системе, эндотелии сосудов, надпочечниках, органах репродуктивной системы (яичники, матка). И хотя значение стимуляции АТ-рецепторов 2-го типа окончательно не выяснено, считается, что при этом возникают эффекты, обратные стимуляции АТрецепторов 1-го типа: вазодилатация, подавление сосудистой пролиферации, регуляция процессов заживления, репарации и регенерации, дифференцировки и развития эмбриональных тканей. Сартаны, блокируя АТ-рецепторы 1-го типа, приводят к накоплению свободно циркулирующего АТ II, который, связываясь с АТ-рецепторами 2-го типа, вызывает вазодилатацию и, соответственно, дополнительный антигипертензивный эффект. Иная ситуация с ИАПФ: они подавляют эффекты, опосредованные АТ-рецепторами всех типов, в том числе и благоприятные. Отсутствие влияния сартанов на калликреин-кининовую систему обеспечивает отсутствие такого побочного явления, как сухой кашель. Более того, переносимость БРА считается наилучшей среди всех антигипертензивных препаратов, она практически сопоставима с плацебо и свойственна всем режимам применения БРА: дозозависимого нарастания частоты побочных эффектов при этом не отмечается. Однако не только хорошая переносимость БРА, вывела этот класс препаратов в число основных групп антигипертензивных средств. В настоящее время накоплена значительная доказательная база, позволяющая утверждать, что БРА по антигипертензивному эффекту, органопротекции и уменьшению риска ССО не уступают, а по отдельным позициям и превосходят другие основные классы препаратов для лечения АГ [12–14]. Так, результаты метаанализа BPLTTC (2005 г.), включившего 16 клинических исследований (104 933 больных) с применением ИАПФ и 5 исследований (32 603 больных) с использованием БРА показали равные возможности данных групп препаратов в профилактике инсультов (p=0,6) и ХСН (p=0,9), хотя ИАПФ достоверно превосходили БРА в способности предупреждать осложнения ИБС [15]. Однако в другом метаанализе (T.Tsuyuki и M.McDonald, 2006), объединившем данные более 68 000 больных в 25 исследованиях, эффективность БРА в профилактике ИМ была сопоставима с таковой других антигипертензивных препаратов (p=0,59) [16]. Далее, в 2008 г. были опубликованы результаты еще двух крупных метаанализов, посвященных сравнению БРА и ИАПФ. D.Matchar и соавт. (2008 г.) подвергли анализу 47 рандомизированных клинических исследований, из них в 37 была зарегистрирована равноценная антигипертензивная эффективность сартанов и ИАПФ, в 8 больший эффект в снижении АД отмечался при назначении сартанов и только в 2 – при использовании ИАПФ, но в обоих из этих исследований дозы изучаемого сартана (лозартана) не были максимальными [17]. Метаанализ G.Reboldi и соавт. (2008 г.) включил данные около 50 000 больных в 6 крупных клинических исследованиях по изучению влияния ИАПФ и БРА на риск развития ССО. Было показано, что если по предупреждению риска возникновения ИМ, сердечно-сосудистой и общей смертности сравниваемые группы препаратов были сопоставимы, то риск развития инсультов БРА снижали в большей степени (p=0,037) [18]. Наконец, важные для сартанов результаты были получены в JIKEY HEART study (2007 г.), охватившем более 3000 больных с АГ и высоким риском ССО (ИБС, СД, ХСН, множественные ФР). В этом исследовании у больных, получавших вальсартан, наблюдалось не только более значимое снижение АД по сравнению с группой произвольной антигипертензивной терапии, но к 3-му году наблюдения риск развития ССО и смерти (первичная конечная точка) снизился на 39% (p=0,0002). Вальсартан показал преимущества и в достижении вторичных конечных точек: частота первичных и вторичных инсультов снизилась на 40% (p=0,028), число госпитализаций по поводу стенокардии – на 65% (p=0,0001) и ХСН – на 47% (p=0,029), а также на 81% (p=0,034) сократилось количество случаев расслоения аорты. В связи с полуРис. 2. Изучение биоэквивалентности Вальсакора. C=ng/m 5000 гноза пациентов с ХСН: риск смерти снижался на 33% по сравнению с группой плацебо; риск смерти + повторные госпитализации – на 44% [23]. Способность вальсартана улу4000 3000 2000 1000 0 n=40 Вальсакор оригинальный вальсартан 2 4 6 8 10 12 Время, ч чать прогноз и качество жизни пациентов с ХСН послужила основанием для его включения в Национальных рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов и ОССН по диагностике и лечению ХСН в перечень основных препаратов (класс рекомендаций I и степень доказанности В), т.е. вальсартан может назначаться для лечения ХСН наравне с ИАПФ [24]. Следующее показание для применения вальсартана было зарегистрировано после успешного заверченными данными появились серьезные основания для дальнейших исследований по изучению возможности снижения ССО при применении сартанов. С каждым годом расширяется доказательная база нефропротективной активности сартанов, что предопределило клинические ситуации для приоритетного назначения БРА, спектр которых расширился от протеинурии/МАУ в 2003 г. (рекомендации Европейского общества кардиологов) до СД/поражения почек/почечной недостаточности в российских рекомендациях по АГ 2007 г. [8]. Одним из наиболее авторитетных в изучении нефропротективных свойств антигипертензивных препаратов является метаанализ R.Kunz и соавт. (2008 г.), включивший 59 исследований сартанов, ИАПФ и антагонистов кальция у больных с хронической патологией почек. По способности снижать протеинурию сартаны показали сходную эффективность с ИАПФ и превзошли антагонисты кальция, причем их эффект не зависел от причины возникновения и степени выраженности протеинурии [19]. В исследовании MARVAL (2002 г.) сопоставлялось влияние 24недельного применения вальсартана против амлодипина на МАУ у больных СД типа 2. Частота АГ у больных, получавших вальсартан, составила 63,3%, в группе амлодипина – 66,8%. В результате у пациентов, получавших вальсартан, протеинурия снизилась на 44%, в то время как у больных, принимавших амлодипин, лишь на 8% (p<0,001). К концу исследования в группе вальсартана протеинурия регистрировалась в 2 раза реже, чем в группе сравнения (14,5 и 29,9% соответственно, p=0,001). Важно отметить, что в данном исследовании антигипертензивный эффект вальсартана был сопоставим с таковым у амлодипина, что позволило сделать следующее заключение: нефропротективный эффект вальсартана не зависит от степени снижения АД [20]. Продолжая перечень клинических исследований, посвященных изучению вальсартана, одного из наиболее эффективных сартанов, имеющего наибольшее количество зарегистрированных показаний, нельзя не остановиться на возможностях его использования и при другой кардиологической патологии. Так, эффективность терапии вальсартаном у пациентов с ХСН изучалась в исследовании Val-HeFT. В этом клиническом контролируемом плацебо исследовании было рандомизированы более 5 тыс. пациентов с ХСН II–IV функционального класса по NYHA и доказанной фракцией выброса ЛЖ<40%. Особенностью этого научного проекта явилось использование вальсартана в качестве дополнительной терапии к стандартному лечению ХСН. В результате 93% из всех включенных пациентов принимали ИАПФ, 35% – β-АБ, у 86% пациентов была потребность в назначении диуретиков, 67% – дигоксина и 5% – спиронолактона. Неудивительно, что добавление вальсартана к подобной терапии не повлияло на выживаемость пациентов. Однако вальсартан даже в качестве дополнительной терапии обеспечил снижение на 13,2% (p<0,009) комбинированной конечной точки «смертность + сердечно-сосудистые события», привел к улучшению клинического состояния больных ХСН и снижению частоты госпитализаций на 27,5% (p<0,001). Целевая доза вальсартана в этом исследовании составила 160 мг, а хорошая переносимость препарата, сопоставимая с таковой плацебо, позволила добиться достижения целевой дозы у 84% пациентов. Наконец, в исследовании не выявлено различий в эффективности вальсартана при ХСН между мужчинами и женщинами, что выгодно отличает этот препарат от ИАПФ [21, 22]. В исследовании A.Maggioni и соавт. (2002 г.), в котором вальсартан назначался пациентам, не получающим ИАПФ, его эффект проявлялся не только в снижении потребности в госпитализациях, но и в улучшении прошения крупного клинического исследования VALIANT, посвященного лечению пациентов с острым ИМ, осложненным сердечной недостаточностью и/или дисфункцией ЛЖ, с использованием БРА в сравнении с ИАПФ. Целью работы являлось не получение доказательств преимущества вальсартана перед ИАПФ каптоприлом, а подтверждение предположения, что вальсартан не уступает каптоприлу в качестве средства повышения выживаемости пациентов после ИМ. Включенные в исследование пациенты (14 703 человека) были рандомизированы на 3 группы: с применением каптоприла, вальсартана или их комбинации. За период наблюдения, который составил около 24,7 мес, во всех трех группах (ИАПФ, БРА и их комбинация) частота фатальных и нефатальных ИМ, реваскуляризаций, инсультов, госпитализаций по поводу стенокардии, а также сочетания сердечно-сосудистой смерти с этими сосудистыми событиями оказалась сопоставимой у БРА вальсартана и ИАПФ каптоприла при лучшей переносимости вальсартана. Эти данные позволили сделать вывод о том, что после перенесенного ИМ вальсартан оказался столь же эффективным для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий, как и ИАПФ [25]. Кроме того, было высказано предположение о некоторой дополнительной пользе их комбинированной терапии [26]. Представляются также безусловно важными с практической точки зрения выявленные возможности БРА, в первую очередь вальсартана в профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий. Так, в опубликованном в 2005 г. метаанализе I.Healey и соавт., объединившем 56 308 больных в 11 рандомизированных клинических исследованиях, которые лечились по поводу АГ, ХСН, ИМ и после кардиоверсии, выполненной по поводу фибрилляции предсердий, отмечено уменьшение частоты пароксизмов фибрилляции предсердий, составившее 29% (p=0,00002) и достигшее в группе пациентов с ХСН 44% (p=0,007). В ряде других исследований также оценивалась возможность БРА предупреждать пароксизмы фибрилляции предсердий. При этом один из лучших результатов был достигнут в упоминаемом выше исследовании Val-HeFT (2002 г.), в котором у больных ХСН применение вальсартана привело к снижению риска фибрилляции предсердий на 33% [28]. Возвращаясь к вопросу о редком назначении БРА в российской клинической практике, несмотря на обширную доказательную базу их эффективности, следует признать, что, помимо достаточно высокой стоимости оригинальных сартанов, еще не у всех практикующих врачей сложился стереотип использования данной группы препаратов в разных клинических ситуациях, в первую очередь в качестве препаратов первой линии при АГ. Одним из выходов в данной ситуации может стать активное использование генерических форм БРА с доказанной биоэквивалентностью. Ранее подобная тактика позволила добиться широкого внедрения в клиническую практику статинов. Одним из таких генерических препаратов вальсартана является Вальсакор, недавно зарегистрированный в России и выпускаемый в широком спектре дозировок (40, 80 и 160 мг). Особенностью Вальсакора является полная биоэквивалентность оригинальному вальсартану (рис. 2), что позволяет ожидать те же клинические результаты, которые были продемонстрированы в исследованиях с оригинальным вальсартаном. В качестве показаний для Вальсакора в настоящее время зарегистрированы АГ и ХСН II–IV функционального класса. Таким образом, подводя итоги данной работы, хотелось бы обратить внимание практических кардиологов и терапевтов на необходимость изменения ряда используемых ими подходов к диагностике, формулировке диагноза и особенно лечению больных АГ, т.е. на более активное внедрение и использование российских рекомендаций по АГ в лечебной работе. Наконец, мнение о БРА как о препаратах, используемых только при непереносимости ИАПФ, должно быть кардинально пересмотрено, и они должны занять достойное место в кардиологической практике, в том числе и при лечении АГ. Среди препаратов группы БРА одним из наиболее изученных является вальсартан, для которого доказаны как антигипертензивный и органопротективный эффекты, так и возможность предотвращать ССО. Продолжительное действие вальсартана (24 ч) обеспечивает достаточный антигипертензивный эффект, необходимый для достижения адекватного контроля АГ и высокой приверженности пациентов лечению. Первым генериком вальсартана в России, качество которого соответствует международным стандартам производства лекарственных средств (GMP), является Вальсакор, выпускаемый фармацевтической компанией КРКА, одним из мировых лидеров производства генериковых препаратов.

About the authors

S. S Yakushin

N. N Nikulina

References

Supplementary files