Ingibitory dipeptidil-peptidazy-4: novye nadezhdy na preodolenie epidemii sakharnogo diabeta tipa 2

Full Text

Сахарный диабет типа 2 (СД 2) является хроническим прогрессирующим заболеванием, характеризующимся неизбежным угасанием функции инсулинсекретирующих b-клеток поджелудочной железы. Традиционно с 1950-х годов лечение пациентов с СД 2 осуществлялось путем постепенной интенсификации сахароснижающей терапии. Начинали лечение с рекомендаций по изменению образа жизни (диета, физические нагрузки), затем назначали монотерапию метформином или препаратами сульфонилмочевины (СМ), затем переходили к комбинации двух или трех пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), и в итоге переводили пациентов на инсулинотерапию. Через 7–13 лет от дебюта СД 2 функция b-клеток поджелудочной железы практически полностью утрачивалась, и пациенты вынуждены были получать пожизненную заместительную инсулинотерапию (рис. 1). До недавнего времени существующие методы лечения не могли остановить прогрессирующее истощение функции b-клеток. Наиболее наглядно это было продемонстрировано в самом масштабном исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), длительность наблюдения в котором составила 30 лет от дебюта СД 2. В этом исследовании при сравнении разных терапевтических режимов показано, что диета, физические упражнения и прием ПССП не могут в течение длительного времени поддерживать уровень гликемии в пределах нормы [1]. Одной из основных причин снижения эффективности пероральной терапии является прогрессирующее ухудшение функции b-клеток. По данным UKPDS, к моменту установления диагноза СД 2 функция b-клеток снижена уже на 50%, а со временем она падает до нулевых значений [1]. Интенсификация сахароснижающей терапии с целью достижения нормогликемии (увеличение дозы препаратов СМ, инсулинов) приводила к нарастанию нежелательных эффектов, таких как увеличение массы тела и частые гипогликемии. В свою очередь эти побочные явления сами по себе являются мощными факторами риска сердечно-сосудистой патологии. Так, показано, что с каждым набранным килограммом риск развития ишемической болезни сердца увеличивается на 5,7% у женщин и 3,1% у мужчин [2]. Гипогликемические состояния особенно опасны у пожилых людей, у которых они могут спровоцировать спазм сосудов, тромбоэмболические и аритмические осложнения, нередко приводящие к внезапной смерти. Кроме того, традиционные ПССП (метформин и препараты СМ) противопоказаны пациентам с тяжелой патологией почек или печени, что нередко осложняет течение СД 2. Появление в начале ХХI столетия тиазолидиндионов (глитазонов) – нового класса препаратов, устраняющих ключевую причину развития СД 2 (инсулинорезистентность), первоначально вселило большие надежды на возможность преодоления эпидемии СД. Эти препараты обладают достаточно выраженным сахароснижающим эффектом с минимальным риском развития гипогликемии. Долгосрочное проспективное исследование ADOPT (the Adult Diabetes Outcome Progression Trial), в котором сравнивали три режима терапии СД 2 (метформин, СМ и росиглитазон), показало, что, действительно, глитазон способен дольше других препаратов удерживать гликемический контроль в пределах нормальных значений [3]. Тем не менее ухудшение компенсации все же происходит через 2,5–3 года лечения, и, кроме того, нарастают побочные эффекты терапии (увеличение массы периферического жира, задержка жидкости с появлением отеков, риск прогрессирования сердечной недостаточности). Таким образом, современная сахароснижающая терапия (метформин, СМ, глитазоны) не способна остановить потерю инсулинсекретирующей функции b-клеток и имеет ряд ограничений в связи с риском развития побочных эффектов терапии (увеличение массы тела, гипогликемии, сердечная недостаточность). Поэтому в мире продолжались поиски идеального препарата для лечения больных СД 2, который будет обеспечивать не только качественный и постоянный контроль уровня гликемии без увеличения массы тела, риска развития гипогликемии, негативного влияния на сердце, почки, печень, но и препятствовать потере секреторной функции b-клеток. В поисках такого метода лечения СД 2 научные исследования были направлены на изучение принципиально нового механизма регуляции гомеостаза глюкозы посредством гормонов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), называемых инкретинами. К инкретинам относятся гормоны ЖКТ, вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. Доказательства существования инкретинов получены еще в 1960-х годах, когда было обнаружено, что секреция инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой в 1,5–2 раза превышает таковую в ответ на внутривенную инфузию глюкозы (рис. 2). С этого времени инкретиновый эффект оценивают по разнице между секрецией инсулина в ответ на пероральную и внутривенную нагрузку глюкозой [4]. Первый инкретин был открыт в 1973 г. и назван желудочным ингибиторным полипептидом (впоследствии переименован в глюкозозависимый инсулинотропный полипептид – ГИП). Местом его синтеза являются К-клетки слизистой оболочки кишечника (в основном двенадцатиперстной кишки). Второй инкретин был выделен в 1985 г. и назван глюкагоноподобный пептид 1-го типа (ГПП-1), вследствие своей 50% гомологичности глюкагону. Местом синтеза этого гормона являются эндокринные L-клетки слизистой оболочки подвздошной кишки. Оба гормона имеют как сходные свойства, так и существенные различия (табл. 1) [5]. Как следует из приведенных в табл. 1 данных, у больных СД 2 ГПП-1 имеет больше преимуществ, чем ГИП. Несмотря на снижение эндогенной секреции ГПП-1 при СД 2, его стимулирующий эффект на секрецию инсулина абсолютно сохранен, а у ГИП снижен. Самое важное, что инсулинотропный эффект ГПП-1 носит глюкозозависимый характер. Это означает, что ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина только при высоких значениях гликемии: как только уровень глюкозы плазмы снижается до нормального уровня, инсулинстимулирующий эффект ГПП-1 исчезает. Одновременно со снижением гликемии под воздействием ГПП-1 происходит уменьшение секреции глюкагона a-клетками поджелудочной железы. Однако как только гликемия достигает нормы, уровень глюкагона вновь возрастает до исходных значений. Оба этих механизма действия ГПП-1 – глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и глюкозозависимое подавление секреции глюкагона – являются механизмами защиты от развития гипогликемических состояний. Общим недостатком обоих инкретинов является то, что они быстро, в течение 2 мин (ГПП-1) и 6 мин (ГИП) подвергаются расщеплению ферментом ДПП-4. ГПП-1 разрушается, еще не покинув кишечник, так как ДПП-4 присутствует на поверхности эндотелиальных клеток капилляров слизистой оболочки кишечника. Поскольку ДПП-4 экспрессируется во многих органах и тканях, включая поджелудочную железу, печень, почки, легкие и ЖКТ, то этот фермент имеет и другие субстраты действия – нейропептиды, цитокины и др. Учитывая более благоприятный спектр действия ГПП-1 и его сохранный инсулинотропный эффект у больных СД 2, фармацевтические компании направили свои усилия на создание препаратов, поддерживающих или имитирующих действие именно ГПП-1 с целью оказания безопасного сахароснижающего эффекта. В результате были созданы две группы препаратов: • вещества, имитирующие действие ГПП-1 (миметики или аналоги ГПП-1); • вещества, пролонгирующие действие эндогенного ГПП-1 (ингибиторы ДПП-4). К 1-й группе относятся два препарата. Эксенатид – синтетический аналог белка, содержащегося в слюне ящерицы-ядозуба, пептид, на 50% гомологичный человеческому ГПП-1 и резистентный к разрушающему действию ДПП-4. Второй препарат – лираглутид – синтезирован как генно-инженерный аналог человеческого ГПП-1, который на 97% гомологичен гормону человека. Этот препарат также резистентен к действию фермента ДПП-4, в связи с чем период его полужизни составляет 13 ч. Оба этих препарата вводят подкожно. Ко 2-й группе препаратов относятся ингибиторы фермента ДПП-4, которые инактивируют фермент, разрушающий ГПП-1, тем самым сохраняя эндогенную секрецию данного гормона. К этой группе препаратов относятся ситаглиптин (Янувия) и вилдаглиптин (Галвус). Они являются пероральными препаратами и зарегистрированы в России для клинического применения у больных СД 2 в качестве монотерапии или в комбинации с другими ПССП. Сравнительная характеристика двух групп препаратов представлена в табл. 2. Данная статья посвящена более подробному знакомству с недавно зарегистрированным в Российской Федерации препаратом из группы ингибиторов ДПП-4 – вилдаглиптином (Галвус), а также фиксированной комбинации вилдаглиптина с метформином – Галвус Мет, выпускаемыми фармацевтической компанией «Новартис Фарма». Сахароснижающий эффект препарата Галвус По данным двух исследований, монотерапия вилдаглиптином в течение 24 нед способствовала значительному снижению уровня сахара в крови у пациентов, не получавших ранее сахароснижающую терапию. В 1-м исследовании пациенты были рандомизированы на группы, получавшие вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз в день, 50 мг 2 раза в день, 100 мг 1 раз в день или плацебо [6]. В результате исследования показатель HbA1c снизился во всех группах: с 8,3 до 7,9% (p=0,011 против плацебо), с 8,4 до 7,7% (p<0,001 против плацебо), с 8,3 до 7,5% (p<0,001 против плацебо) и с 8,5 до 8,4% соответственно. Во 2-м исследовании сравнительная характеристика применения вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в день и росиглитазона 8 мг 1 раз в день выявила достаточную эффективность монотерапии вилдаглиптином [7]. Исходный показатель HbA1с снизился с 8,7 до 7,6% в группе вилдаглиптина и до 7,4% в группе росиглитазона. Комбинация вилдаглиптина с другими ПССП позволяет еще существеннее улучшить контроль гликемии. У пациентов, не добившихся адекватного контроля гликемии при приеме 3000 мг/сут метформина, добавление вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз в день на протяжении 12 мес привело к достоверному снижению HbA1с с 7,7 до 7,1% [8]. Суммарные данные по сахароснижающему эффекту вилдаглиптина в качестве монотерапии и в разных комбинациях представлены в табл. 3. Влияние препарата Галвус на массу тела больных СД 2 Достижение и поддержание нормальной массы тела является первоочередной задачей терапии СД 2. Препараты группы ингибиторов ДПП-4 путем увеличения концентрации эндогенного ГПП-1 несколько замедляют опорожнение желудка и позволяют не набирать лишней массы. Как и метформин, они относятся к группе препаратов, нейтральных по отношению к массе тела. По данным исследования A.Schweizer и соавт., масса тела у пациентов, в течение 1 года находившихся на монотерапии вилдаглиптином, существенно не изменилась (+0,3±0,2 кг) [9]. Как видно из табл. 3, увеличение массы тела при применении вилдаглиптина наблюдалось только в условиях комбинированной терапии с препаратами СМ, глитазонами или инсулином, что обусловлено побочными действиями сахароснижающих препаратов других групп. В комбинации же с метформином вилдаглиптин обладает высокой эффективностью (НbА1с снизился в среднем на 0,9%) без увеличения массы тела. Влияние препарата Галвус на функцию и массу b-клеток Постоянство массы b-клеток играет ключевую роль в поддержании нормального уровня глюкозы крови, поэтому терапия, направленная на сохранение функций b-клеток, будет иметь существенный успех в лечении СД 2. Хотя измерить массу b-клеток у человека невозможно, потенциальными методами оценки функции b-клеток могут быть HOMA-B-тест, отношение проинсулина к инсулину, уровень С-пептида. B.Ahren и соавт. показали, что применение комбинации вилдаглиптина (50 мг) и метформина (1,5–3 г) позволило увеличить секрецию инсулина на 40 пмоль (p=0,015 против плацебо) [8]. По данным этого исследования, за 52 нед терапии вилдаглиптином и метформином отмечалось повышение инсулиногенного индекса (т.е. усиление секреции инсулина в ответ на увеличение постпрандиальной концентрации глюкозы). Этот факт свидетельствует о том, что вилдаглиптин при комбинации его с метформином улучшает функцию b-клеток у пациентов с СД 2. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что ингибиторы ДПП-4 способствуют неогенезу b-клеток и снижению их апоптоза [14]. В будущем предстоит установить, оказывают ли эти препараты аналогичный эффект на b-клетки человека. Если это так, то вновь пришедшие препараты, основанные на эффектах инкретинов, позволят впервые остановить неуклонное снижение массы b-клеток у больных СД 2 и предупредить прогрессирование заболевания. Побочные явления при применении препарата Галвус При терапии вилдаглиптином наиболее часто встречались такие неспецифические побочные явления, как головная боль, астения, назофарингит, частота которых была приблизительно равной в группе плацебо [6, 10, 13]. Случаи гипогликемии наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших вилдаглиптин [10]. Наибольшие опасения у FDA вызывали побочные эффекты вилдаглиптина в виде появления кожных высыпаний, что характерно для всей группы ингибиторов ДПП-4, и повышения уровня печеночных ферментов. Для предотвращения развития печеночной патологии необходимо контролировать состояние функции печени перед началом терапии и мониторировать эти показатели каждые 3 мес [15]. Побочных эффектов, характерных для группы аналогов ГПП-1 (тошнота, рвота, диарея), при приеме вилдаглиптина не отмечается. Прямое сравнение с препаратом ситаглиптин (Янувия) В исследовании R.Marfella и соавт. проводилось прямое сравнение двух зарегистрированных препаратов из группы ингибиторов ДПП-4: вилдаглиптина (Галвус) и ситаглиптина (Янувия) [16]. В исследование были включены больные СД 2, не достигшие удовлетворительного контроля гликемии при монотерапии метформином в средней суточной дозе 3 г. Вилдаглиптин назначался в дозе 50 мг 2 раза в сутки, ситаглиптин – 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 мес. Основным параметром исследования явился показатель средней амплитуды колебаний пиков гликемии (САПГ), который оценивался в ходе непрерывного мониторинга гликемии (НМГ). НМГ проводился всем пациентам в течение 48 ч до начала исследования и через 3 мес терапии. Результаты исследования показали, что основные маркеры контроля гликемии – HbA1с, глюкоза плазмы натощак и постпрандиальная гликемия – оказались практически одинаковыми в обеих группах терапии без достоверной разницы. Однако показатель САПГ был существенно ниже в группе вилдаглиптина, чем в группе ситаглиптина. Отмечалась достоверно боЂльшая и постоянная активность ГПП-1 в течение суток на фоне терапии вилдаглиптином по сравнению с ситаглиптином. Комбинация Галвус и метформина (Галвус Мет): в чем преимущества? Так как терапия, основанная на инкретинах, имеет иной механизм действия по сравнению с метформином, то применение комбинации ингибитора ДПП-4 с метформином представляет определенный интерес для лечения СД 2. В первую очередь назначение такой комбинации оправдано с точки зрения дополнительного сахароснижающего эффекта [11]. Более того, такая комбинация позволяет сохранять остаточную функцию b-клеток, при этом не увеличивая массу тела, не повышая риск гипогликемий и не усиливая побочные эффекты метформина со стороны ЖКТ. Клинические исследования подтвердили самые смелые ожидания. Дополнительный интерес к комбинации ингибитора ДПП-4 и метформина вызвал тот факт, что метформин увеличивает плазменный уровень активного ГПП-1 у тучных пациентов, не страдающих СД [17]. Увеличение активного ГПП-1 при назначении метформина доказано впоследствии в ряде других исследований, в то время как механизм этого явления не совсем ясен: такой эффект мог возникнуть при стимуляции секреции интестинальных L-клеток, ингибирования экскреции ГПП-1, усиления транскрипции/трансляции гена проглюкагона или ингибирования ДПП-4 [17, 18]. Клиническое подтверждение эффективности применения комбинации вилдаглиптина с метформином получено в 24-недельном двойном слепом контролируемом исследовании E.Bosi и соавт. [11]. Пациенты, не компенсированные на метформине в дозе 1,5 г и более, были разделены на 3 группы: на получавших вилдаглиптин в дозе 50, 100 мг или плацебо. В группе получавших 100 мг вилдаглиптина произошло наиболее значимое снижение HbA1с (-1,1±0,1%), а также уровня глюкозы в плазме натощак (-1,7±0,3 ммоль/л). Частота побочных эффектов была приблизительно одинакова во всех трех группах. Таким образом, в сочетании с метформином вилдаглиптин предоставляет возможность добиться максимального сахароснижающего эффекта при минимальных побочных явлениях. Кроме того, комбинация метформина с вилдаглиптином является наиболее физиологичным решением, так как воздействие идет сразу на два звена патогенеза СД: происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина при устранении инсулинорезистентности. Как видно из табл. 3, вилдаглиптин в комбинации с другими классами ПССП позволяет также добиться существенного терапевтического эффекта, не усиливая побочных эффектов. Успехи применения вилдаглиптина в сочетании с метформином привели к созданию комбинированного препарата Галвус Мет. Галвус Мет показан в терапии пациентов с СД 2, которые не могут достичь удовлетворительного контроля гликемии на максимально переносимых дозах метформина при монотерапии, или тех, кто уже получает комбинацию вилдаглиптина с метформином в отдельных таблетках и хотят большего удобства терапии. Галвус Мет представлен в двух дозировках вилдаглиптина с метформином: 50/850 и 50/1000 мг. Фармакокинетические исследования показали, что Галвус Мет терапевтически эквивалентен сочетанию обоих препаратов, а снижение числа таблеток значительно улучшает комплаенс. Суммируя изложенные факты, можно говорить о том, что мы стоим на пороге решения проблемы прогрессирующего течения СД 2. Терапия, основанная на инкретинах, позволяет достичь желаемого гликемического контроля при минимальных побочных эффектах (отсутствие гипогликемии, отсутствие увеличения массы тела). Возможно, скоро мы получим доказательства способности новых препаратов увеличивать неогенез и пролиферацию b-клеток, что приведет к увеличению массы b-клеток у человека. В таком случае в руках у врачей впервые появится возможность остановить прогрессирование СД 2 и не допустить развития сосудистых осложнений.

About the authors

M. V Shestakova

References

Supplementary files