Perspektivy i preimushchestva primeneniya eksenatida v upravlenii sakharnym diabetom tipa 2

Full Text

За последние 20 лет количество людей, страдающих сахарным диабетом (СД), преимущественно типа 2, увеличилось в 2 раза, и по прогнозам к 2025 г. их численность составит 380 млн человек. Значение этой глобальной эпидемии с разрушительными гуманитарными, социальными и экономическими последствиями драматично не только вкладом в общую заболеваемость и инвалидизацию, но и тесной патогенетической ассоциацией со специфическими микрососудистыми осложнениями и сердечно-сосудистой патологией. Согласно определению СД типа 2 (СД2) представляет собой тяжелое, хроническое, постоянно прогрессирующее заболевание, в основном проявляющееся хронической гипергликемией, которая приводит к повреждению и дисфункции различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов, другими словами, к развитию как микро-, так и макрососудистых осложнений. Рассматривая СД2 в первую очередь как нарушение углеводного метаболизма, следует помнить, что это еще и комплексные изменения жирового обмена, повреждение сосудистой стенки, заболевание, сопровождающееся оксидативным стрессом, эндотелиальной дисфункцией, хроническим неспецифическим воспалением и крайне высокой предрасположенностью к развитию атеросклероза. СД2 причислен Европейским обществом кардиологов к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) и расценивается как эквивалент ишемической болезни сердца (ИБС), поскольку риск развития ИБС у этих больных увеличивается в 2–4 раза по сравнению с общей популяцией, и мозгового инсульта у мужчин и с 5–7-кратным увеличением его у женщин. Данные крупномасштабных международных исследований последних лет в области диабета акцентируют внимание на важности эффективного многофакторного управления всеми факторами риска, достижения жестких целей метаболического и сосудистого контроля, подчеркивается необходимость коррекции патогенетических основ заболевания с помощью многоплановой интервенционной тактики лечения. Общеизвестно, что СД2 характеризуется двумя фундаментальными дефектами: инсулинорезистентностью (ИР) на уровне печени, жировой и мышечной тканей и дисфункцией островковых клеток поджелудочной железы. Необходимо подчеркнуть роль ожирения в развитии и прогрессировании СД 2, поскольку каждое увеличение массы тела на 1 кг повышает риск развития СД на 9%. Помимо этого, ожирение усугубляет гипергликемию, гиперинсулинемию, ИР и дислипидемию. Ожирение также является фактором риска развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), артериальной гипертензии и ССЗ. У больных СД2 снижение массы тела способно улучшить показатели гликемии натощак и после приема пищи, HbA1с, уменьшить выраженность дислипидемии, артериальной гипертензии и потребность в сахароснижающих средствах. Намеренное снижение массы тела у больных диабетом сопровождается уменьшением общей смертности на 25%, а смертности в результате ССЗ – на 28%. Однако многие противодиабетические средства – инсулин, производные сульфонилмочевины (СМ) и тиазолидиндион – увеличивают массу тела. На фоне приема этих препаратов каждое снижение HbA1с на 1% сопровождается увеличением массы тела на 2 кг. Это может быть одной из причин прогрессирования СД и окончательной потери гликемиического контроля, несмотря на терапию. Длительно существующая на фоне ожирения и прогрессирующая ИР составляет патофизиологический фундамент для гиперинсулинемии, последующей декомпенсации секреторной активности b-клеток поджелудочной железы и дебюту СД2. Однако следует подчеркнуть, что особое внимание уделяется скорости и выраженности снижения массы функционирующих b-клеток, это определяет тяжесть и прогресс самого заболевания, характер гипергликемии и в итоге выбор медикаментозной коррекции. Известно, что b-клетки поджелудочной железы несут основную ответственность за поддержание в организме человека уровней глюкозы в достаточно узком диапазоне. Постоянная базальная секреция инсулина у здорового человека имеет место даже тогда, когда отсутствуют любые экзогенные стимулы для его выделения, и обеспечивает снижение продукции глюкозы печенью и уровня свободных жирных кислот, повышение синтеза гликогена. В ответ на прием пищи происходит двухфазное выделение инсулина, характеризующееся наличием острых пиков, продолжающихся в среднем в течение 10 мин (1-я фаза), с последующим постепенным повышением выделения инсулина (2-я фаза). Существует точка зрения, согласно которой эти две фазы в секреции фактически представляют два разных внутриостровковых пула инсулина. Несомненно, обе фазы секреции инсулина имеют значение для поддержания гомеостаза глюкозы, однако большее внимание уделяется именно первой, быстрой фазе инсулиновой секреции в ответ на прием пищи, нарушение которой присутствует уже на очень ранней стадии СД. В целом у пациентов с СД2 повышение секреции в ответ на пищевую нагрузку замедлено и ослаблено, а у некоторых инсулиновый ответ на прием пищи отсутствует, что связано с прогрессирующим уменьшением функционального резерва b-клеток, который имеет место уже в дебюте заболевания. Учитывая, что недостаточность b-клеток – прогрессирующее явление, потребность в лечении СД со временем возрастает, несмотря на применение диеты, метформина, препаратов СМ и инсулина. Своевременный и правильный выбор лекарственной терапии при СД2 – наиболее важный и трудный вопрос. С позиции современных знаний наиболее ранние мероприятия должны быть направленны на уменьшение тканевой ИР, но восстановление секреции инсулина представляется наиболее актуальным и патогенетически более значимым стратегическим направлением. Так, новые возможности в достижении этой задачи открывает применение препаратов нового, многообещающего класса антидиабетических средств – инкретинов. В настоящее время фармацевтический рынок в России предлагает крайне перспективный препарат – эксенатид (Баета), который является первым и пока единственным инкретиномиметиком, который рекомендуется для комбинированной терапии СД2. Природный эксенатид был выделен из секретов слюнных желез ящериц Heloderma suspectum (Gila monster) и представляет собой 39-аминокислотный пептид – миметик инкретина, который обладает такой же глюкорегуляторной активностью, как и инкретиновый гормон млекопитающих глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1). В число его эффектов входят глюкозозависимое усиление секреции инсулина, подавление чрезмерно интенсивной секреции глюкагона и замедление опорожнения желудка. Глюкозозависимое усиление секреции инсулина под действием эксенатида может быть опосредовано его связыванием с рецепторами ГПП-1 поджелудочной железы. На моделях диабета у животных и на инсулиносекретирующих линиях клеток показано, что эксенатид и ГПП-1 улучшают функцию b-клеток за счет увеличения экспрессии ключевых генов, вовлеченных в секрецию инсулина, через различные механизмы усиливая биосинтез инсулина и увеличивая массу b-клеток. Кроме того, ГПП-1 способен ингибировать апоптоз b-клеток, а также стимулировать их неогенез и пролиферацию, что представляет огромный практический интерес и открывает новые горизонты терапии СД2. Данные, полученные на животных, также показывают, что эксенатид и ГПП-1 снижают потребление пищи, вызывают потерю массы тела и оказывают сенситизирующее инсулин действие. Результаты трех 30-недельных контролируемых плацебо исследований с участием пациентов с СД2, не достигших контроля гликемии на фоне максимальных доз метформина и/или препаратов СМ, продемонстрировали, что присоединение эксенатида в дозе 10 мкг 2 раза в день приводило к снижению уровня HbA1с в среднем на 1%. Эта динамика сохранялась на протяжении открытых продленных фаз исследований продолжительностью до 2 лет. Важно отметить, что у этих больных отмечалось снижение массы тела (в среднем на 2 кг), которое продолжало прогрессивно усиливаться на протяжении 2-летнего периода наблюдения. В связи с этим большой интерес представляет отдаленная эффективность и безопасность терапии эксенатидом в отношении гликемического контроля, массы тела, кардиометаболических маркеров. С этой целью проводилось открытое клиническое исследование продолжительностью более 3 лет, в которое вошли пациенты, ранее принимвшие участие в трех контролируемых плацебо исследованиях и продолжавшие принимать метформин и/или производные СМ. Пациенты были рандомизированы на 3 группы и на протяжении 30 нед 2 раза в день получали плацебо, эксенатид 5 мкг либо эксенатид 10 мкг. После этого в течение 4 нед все участники принимали эксенатид в дозе 5 мкг 2 раза в день, а затем эксенатид в дозе 10 мкг 2 раза в день до достижения экспозиции эксенатида в течение 3 лет и более. Ретроспективный анализ выполняли на 156-й и 182-й неделе комбинированной терапии. Среди завершивших 3-летний период терапии эксенатидом 41% пациентов принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), 38% – ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы (статины), 39% – ацетилсалициловую кислоту (аспирин). Таким образом, это пролонгированное наблюдение за пациентами дало возможность оценить многие важнейшие параметры через 3,5 года экспозиции эксенатида. Итак, показано, что на 156-й неделе комбинированной терапии эксенатидом (n=217) отмечалось выраженное снижение HbA1с (-1,0±0,1%; 95% доверительный интервал – ДИ от -1,1 до -0,8%; p<0,0001), уровня глюкозы плазмы натощак – ГПН (-23,5±3,8 мг/дл; 95% ДИ от -31,1 до -16,0 мг/дл; p<0,0001) и массы тела (-5,3±0,4 кг; 95% ДИ от -6,0 до -4,5 кг; p<0,0001); 46% больных, включенных в анализ, достигли уровня HbA1с≤7%, а 30% – HbA1с≤6,5%. Степень снижения HbA1с не зависела от исходного уровня индекса массы тела (ИМТ): у пациентов с исходным ИМТ<30 кг/м2 (n=63) -0,9±0,2%; у участников с исходным ИМТ≥30 кг/м2 (n=154) -1,0±0,1%. Однако отмечалось глюкозозависимое снижение уровней НbА1с: при исходном уровне HbA1с<9% (среднее значение 7,8%) его динамика составила -0,6±0,1%, а при исходном уровнем HbA1с≥9% (среднее значение 9,7%) – 2,1±0,2%. Длительная терапия эксенатидом сопровождалась стабильным улучшением показателя HOMA-B (n=92), исходное значение которого составляло 52,4±3,9%, а к концу исследования составило 70,1±4,4% (p<0,0001). Существенных изменений значений HOMA-S не наблюдалось. Достоверная динамика массы тела была зафиксирована уже на 12-й неделе исследования и в среднем по группе -1,6±0,2 кг. Масса тела продолжала прогрессивно снижаться в течение всего наблюдения у 84% пациентов. У 50% пациентов потеря массы тела достигала более 5% от исходного уровня. При исходном ИМТ<30 кг/м2 (n=63) динамика массы тела составила -3,9±0,7 кг (p<0,0001), а при исходном ИМТ≥30 кг/м2 (n=154) -5,8±0,5 кг (p<0,0001). Следует подчеркнуть, что в данной популяции больных эксенатид также обеспечивал достоверное уменьшение выраженности ряда факторов риска ССЗ (см. таблицу). У 25% пациентов с наиболее значительным снижением массы тела отмечалось наиболее выраженное улучшение уровня триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), а также артериального давления. Поскольку корреляция между изменением массы тела и сывороточным уровнем липидов в целом была минимальной, можно думать о самостоятельном влиянии эксенатида на эти важнейшие метаболические параметры. Независимо от возраста пациентов наиболее частым нежелательным явлением была тошнота от легкой до умеренной степени выраженности (59%). Вторым по частоте нежелательным явлением была гипогликемия (40%), которая в большинстве случаев характеризовалась легкой либо умеренной степенью тяжести; за период проведения исследования отмечался лишь один эпизод тяжелой гипогликемии. Частота исключения из исследования в результате гипогликемии составила 1% (2 пациента из 527). Пациенты, перенесшие эпизоды гипогликемии, также получали метформин и препараты СМ. Частота развития гипогликемии среди пациентов возрастной категории 65 лет и старше не превышала аналогичный показатель среди более молодых участников. Третьим по частоте нежелательным явлением была инфекция дыхательных путей (36%). Таким образом, 3-летняя терапия эксенатидом (Баета) приводила к стабильному и длительному улучшению контроля гликемии независимо от исходной массы тела и возраста больных, которым не удавалось достичь контроля гликемии при помощи метформина, препаратов СМ либо их комбинации. Целевые значения НbА1с были достигнуты у 46% получавших терапию больных со средним стажем СД2 8±6 лет, что значительно выше, чем в общей популяции, получавшей традиционную терапию. Данная терапия сопровождалась достоверным уменьшением выраженности ключевых факторов риска ССЗ, а также способствовала прогрессивному и значимому снижению массы тела у подавляющего большинства пациентов с СД2. Способность эксенатида прогрессивно снижать массу тела была убедительно продемонстрирована у 84% получавших лечение больных. Это особенно примечательно, так как протокол исследования не предполагал соблюдения какой-либо специфической диеты, выполнения рекомендаций по физической нагрузке либо ограничения калорийности рациона. Увеличение массы тела по мере увеличения длительности СД2 – одна из важнейших проблем управления СД, которую нельзя игнорировать. Эти эффекты необходимо расценивать как крайне важные и перспективные не только в отношении формирования специфических осложнений, но и с позиции замедления прогрессирования самого СД2. Стабильный характер изменений уровней глюкозы крови и НbА1с, вероятно, свидетельствует о влиянии эксенатида на показатели секреторной функции b-клеток поджелудочной железы, что подтверждалось устойчивым улучшением модели HOMA-B. Следует обратить внимание на данные исследований, в которых было показано, что при внутривенном введении эксенатида восстанавливаются 1-я и 2-я фазы секреции инсулина после пероральной пробы с глюкозой у пациентов с СД2. Кратковременное внутривенное введение эксенатида может улучшать функцию b-клеток поджелудочной железы у пациентов с СД2. Итак, длительное применение инкретиномиметика эксенатида (Баета) в комплексном управлении СД2 представляется крайне эффективным и перспективным. Долгосрочные наблюдения убедительно подтвердили стабильное и клинически значимое улучшение не только контроля суточной гликемии и компенсации СД, но и функции b-клеток, и уменьшение выраженности факторов сердечно-сосудистого риска. Это может вносить весомый вклад в предотвращение развития сосудистых и метаболических осложнений, прогрессирование СД. На фоне хорошей переносимости и безопасности лечения имело место прогрессирующее снижение массы тела, что дает больным неоспоримые преимущества. С этих позиций эксенатид (Баета) можно рассматривать как обоснованную возможность повышения эффективности лечения больных, не достигших адекватного контроля гликемии.

About the authors

T. Yu Demidova

References

Supplementary files