Rol' neyrotropnykh vitaminov v patogeneticheskoy terapii diabeticheskoy nevropatii

Full Text

Сахарный диабет (СД) представляет собой системное заболевание, обусловленное абсолютным (тип 1) или относительным (тип 2) дефицитом инсулина, который вначале вызывает нарушение углеводного обмена, проявляющееся хронической гипергликемией, а затем – всех видов обмена веществ, что в конечном итоге приводит к поражению различных функциональных систем организма [4]. Распространенность СД постоянно увеличивается, приобретая характер эпидемии. По данным экспертов ВОЗ, в США насчитывается около 20,8 млн больных СД, в Германии – 6 млн (7% населения). Установлено, что ежегодно число пациентов с СД увеличивается на 3% [22, 26]. По прогнозам Международного института сахарного диабета, к 2010 г. число больных СД в мире достигнет 220 млн человек. В России за последние 15 лет число больных возросло более чем в 2 раза, достигнув в отдельных регионах 2–4% от всего населения [1]. В этой связи особое значение приобретают вопросы профилактики, ранней диагностики и лечения таких осложнений СД, как диабетическая микрои макроангиопатия, периферическая соматическая и автономная невропатия, являющиеся частыми причинами инвалидизации и даже смерти больных. По эпидемиологическим данным, частота диабетической невропатии (ДН) варьирует от 30 до 90% [2, 26]. С помощью современных инструментальных методов исследования, включающих электромиографию (ЭМГ), биотензиометрию (определение порога вибрационной чувствительности), тесты для мониторирования функций автономной нервной системы, удается объективизировать поражение соматических и вегетативных нервных волокон на субклинической стадии. Наиболее распространенной клинической формой ДН является дистальная симметричная ДН, на долю которой приходится более 50% всех случаев поражения периферической нервной системы при СД [13]. Для этой формы ДН характерно медленно прогрессирующее восходящее течение. Заболевание дебютирует с сенсорных нарушений, клинически проявляющихся онемением, жжением, парестезиями, нередко (примерно в 30% случаев) сопровождающихся невропатической болью. Признаками поражения вегетативных волокон периферических нервов являются трофические изменения кожи, ногтей, образование безболевых язв. По мере прогрессирования присоединяются двигательные расстройства в виде слабости в дистальных, а затем и в проксимальных группах мышц ног, сопровождающиеся выпадением сухожильных рефлексов и приводящие к нарушению ходьбы [16]. Таким образом, динамика клинических проявлений дистальной симметричной ДН указывает на первичное поражение тонких слабомиелинизированных волокон болевой и температурной чувствительности, а также автономной нервной системы с последующим вовлечением в патологический процесс толстых миелинизированных двигательных волокон и проводников глубокой чувствительности в составе периферических нервов. Следует подчеркнуть, что длительное течение СД, а также неудовлетворительная компенсация нарушений углеводного обмена повышают риск развития и тяжесть клинических проявлений ДН. На основании клинических проявлений принято выделение следующих стадий дистальной симметричной ДН [16]: стадия 0 – полиневропатия отсутствует; стадия 1 – асимптомная (субклиническая) полиневропатия; стадия 2 – клинически проявляющаяся сенсорная полиневропатия; стадия 3 – полиневропатия с выраженным фунциональным дефектом (сенсорно-моторно-вегетативная полиневропатия). Таким образом, 1 и 2-я стадии заболевания предполагают наличие полиневропатии без выраженного функционального дефекта, а 3-я стадия – ДН с выраженным функциональным дефектом. Указанное разделение имеет практическое значение, так как тактика ведения пациентов во многом определяется стадией ДН. Несмотря на многочисленные исследования, некоторые вопросы патогенеза осложнений СД, в частности ДН, остаются не до конца изученными. Не вызывает сомнений многофакторный характер патологического процесса, пусковым механизмом которого является хроническая гипергликемия, которая в свою очередь включает каскад метаболических нарушений, приводящих к повреждению различных систем организма (схема 1). Хроническая гипергликемия при СД приводит к накоплению глюкозы внутри клеток, в том числе в телах нейронов и эндотелии сосудов. В этих условиях утилизация глюкозы путем гликолиза становится невозможной и включаются альтернативные пути ее метаболизма: активация полиолового и гексозаминового путей, активация протеинкиназы С и неферментных процессов гликирования [10, 21]. Установлено также, что у больных СД не эффективен и резервный пентозофосфатный путь утилизации глюкозы вследствие функциональной недостаточности одного из ключевых ферментов – транскетолазы. Промежуточные продукты метаболизма глюкозы, обладающие токсичными свойствами, накапливаются в нервной ткани и стенках сосудов, приводя к развитию диабетической ангиопатии и невропатии [20]. Следует отметить, что указанные метаболические нарушения приводят к развитию нарушений энергетического обмена вследствие повреждения мембран митохондрий, накоплению свободных радикалов, функциональной недостаточности антиоксидантных ферментов (глутатион, каталаза, супероксиддисмутаза) и развитию оксидантного стресса (ОС). ОС в свою очередь усиливает процессы неферментного гликирования [11, 12]. Последние исследования показали, что накопление конечных продуктов избыточного гликирования (КПИГ) и нарушение их взаимодействия с рецепторами на поверхности клеток (нейронов, эндотелия сосудов) отмечаются уже на стадии снижения толерантности к глюкозе, т.е. являются одним из первых механизмов каскада патологических реакций, приводящих к развитию осложнений СД [23, 26]. Полученные данные ставят под сомнение общепринятое ранее положение, что ДН и ангиопатия относятся к поздним осложнениям СД, и делают более обоснованным представление о них как о проявлениях основного заболевания, что предполагает необходимость комплексного подхода к лечению уже на этапе постановки диагноза СД. В целом представления о патогенезе ДН сводятся к двум основным теориям – метаболической и сосудистой [13]. В последние годы доказана тесная взаимосвязь метаболических нарушений и состояния эндоневрального кровотока, причем роль связующего звена отводится процессам избыточного неферментного гликирования белков с последующим накоплением КПИГ [22]. Изменения происходят в различных белковых структурах нервного волокна, включая нейрофиламенты и шванновские клетки, и сопровождаются нарушением аксонального транспорта и повреждением миелиновых оболочек нервов. Усиление гликирования эластина и коллагена в стенках эндоневральных сосудов (vasa nervorum) приводит к снижению эластических свойств, ригидности сосудистой стенки, нарушению эндоневрального кровотока и последующей ишемии нервов. В экспериментальных исследованиях показано, что количество КПИГ коррелирует со степенью поражения периферических нервов и микрососудов [20]. Одним из предрасполагающих механизмов развития ДН является дефицит нейротрофического обеспечения, осуществляемый факторами роста. Нейротрофические факторы поддерживают нормальные функции сенсорных, симпатических и двигательных нейронов, защищают их от апоптоза, предотвращают ретроградную дегенерацию, участвуют в процессе регенерации нервов. Инсулиноподобные факторы роста, а также рецепторы к ним обнаружены в нервной ткани и скелетных мышцах. Выявлено снижение их содержания при СД, что соотносится с тяжестью повреждения периферических нервов и микрососудистых нарушений (схема 2) [16]. Данная схема является универсальной для всех случаев СД. В то же время общеизвестно, что СД типов 1 и 2 представляет собой различные заболевания, что не может не сказаться на развитии и клинических проявлениях ДН в зависимости от типа СД. В патогенезе СД типа 1 и его осложнений ведущая роль принадлежит аутоиммунным нарушениям, когда накопление продуктов избыточного гликирования в структурах периферических нервов и стенках микрососудов приводит к развитию дизиммунной невропатии и микроангиопатии. В случаях СД типа 2 повышенное содержание глюкозы в клетках сосудов является причиной ригидности сосудистой стенки, снижения эндоневрального кровотока и ишемизации периферических нервов (схема 3) [24]. Дистальная симметричная ДН с одинаковой частотой диагностируется у больных СД типов 1 и 2 , однако в случаях СД типа 1 чаще имеет место тяжелая стадия поражения сенсорных, моторных и вегетативных волокон периферических нервов с выраженным функциональным дефектом [22]. Многочисленные исследования показали, что к основным факторам риска развития ДН относятся длительность СД и декомпенсация углеводного обмена [1, 13, 16]. Хроническая гипергликемия является пусковым механизмом развития ДН при СД типов 1 и 2, что делает ее коррекцию задачей первостепенной важности. Многочисленные исследования показали, что нормализация углеводного обмена (HbAc < 7%) снижает риск развития ДН и ангиопатии, но не позволяет избежать их [15, 30]. Развитие осложнений СД даже при строгом контроле уровня гликемии связывают с феноменом «метаболической памяти», который может сохраняться в течение нескольких лет [14]. Полученные данные делают особенно актуальными поиски новых методов патогенетической терапии ДН, так как монотерапия сахароснижающими препаратами не может предотвратить ее развитие и прогрессирование. Традиционно в качестве симптоматической терапии ДН применялись витамины группы В, обладающие нейротропным действием. До недавнего времени в распоряжении врача имелись только водорастворимые формы витаминов В1, В6, В12, которые при пероральном приеме в терапевтических дозах плохо проникали через гематоневральный барьер и потому были малоэффективны. В середине ХХ века в Японии впервые были синтезированы аллитиамины – группа липофильных соединений с тиаминоподобной активностью, к которым относится и бенфотиамин (БФ) [17]. Дозозависимое всасывание БФ происходит в верхних отделах тонкой кишки путем пассивной диффузии, препарат свободно проникает через липидные слои клеточных мембран, в том числе нейронов. Внутри клетки-мишени БФ превращается в тиамин, а затем образуется его биологически активная форма – тиаминдифосфат (ТДФ). К преимуществам БФ по сравнению с водорастворимым тиамином относятся [3, 6, 18]: • высокая биодоступность (в 5 раз выше тиамина и других аллитиаминов); • резистентность к тиаминазе кишечника; • низкая токсичность; • хорошая переносимость. БФ, проникая внутрь клеток, повышает концентрацию ТДФ, активирует транскетолазу, включает резервный пентозофосфатный путь утилизации глюкозы, предотвращая накопление КПИГ и связанные с ним метаболические расстройства (схема 4) [10, 12, 27]. Таким образом, БФ, подавляя процессы неферментного гликирования, уже на самых ранних этапах разрывает цепь патологических реакций, включающих эндотелиальную дисфункцию, оксидантный стресс, и препятствует развитию ДН и микроангиопатии [8, 25]. В экспериментальных работах выявлена способность БФ активировать ангиогенез и ингибировать апоптоз [9, 19]. Проведен ряд контролируемых клинических исследований, в частности многоцентровое двойное слепое контролируемое плацебо исследование BENDIP (Benfotiamine in diabetic polyneuropathy), доказавших эффективность БФ в терапии клинических проявлений ДН [26]. Подтвержден дозозависимый эффект препарата. Следует отметить, что наиболее чувствительным симптомом к действию БФ оказалась боль. Этому факту есть несколько объяснений. С одной стороны, возможно воздействие препарата непосредственно на сенсибилизированные болевые рецепторы, с другой – получены данные о влиянии БФ на метаболизм нейротрансмиттеров – серотонина и g-амино-масляной кислоты (ГАМК), регулирующих восприятие болевых ощущений [3, 7]. Кроме того, на фоне приема БФ отмечено уменьшение выраженности сенсорных нарушений, увеличение скорости распространения возбуждения по нервам конечностей [28]. В настоящее время в клинической практике широко используются хорошо сбалансированные препараты, содержащие комбинацию нейротропных компонентов (Мильгамма, Мильгамма композитум). Препарат Мильгамма для инъекций содержит тиамин (100 мг), пиридоксин (100 мг) и цианокобаламин (1000 мг). Драже Мильгамма композитум содержит 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Все компоненты препаратов Мильгамма и Мильгамма композитум, помимо основного нейротропного эффекта, обладают также дополнительными свойствами, позволяющими использовать их в лечении полиневропатий (см. таблицу). Таким образом, Мильгамма и Мильгамма композитум влияют на восстановление структуры и функции нервных волокон, улучшают микроциркуляцию, регулируют процессы всасывания в желудочно-кишечном тракте, оказывают анальгетическое воздействие, влияя на синтез, депонирование и транспорт нейромедиаторов (ГАМК, серотонин). Экспериментальные и клинические исследования показали, что компоненты комбинированных препаратов Мильгамма и Мильгамма композитум потенцируют действие друг друга [28]. Серьезных побочных эффектов не отмечено. В последние годы в России также были проведены контролируемые исследования, целью которых стало изучение клинической эффективности БФ у больных с ДН [2, 5]. В соответствии с поставленными задачами все пациенты в течение 6 нед получали либо Мильгамму композитум (1 драже 3 раза в сутки), либо водорастворимые витамины В1 и В6 (по 100 мг каждого внутримышечно), либо плацебо. Результаты исследований показали, что в группе пациентов, получавших Мильгамму композитум, отмечен достоверный регресс субъективных и объективных клинических проявлений ДН по сравнению с больными, получавшими водорастворимые формы витаминов группы В или плацебо. Важно отметить, что только на фоне терапии Мильгаммой композитум зафиксирована положительная динамика показателей скорости распространения возбуждения по нервам ног и амплитуды моторных и сенсорных ответов, что является инструментальным подтверждением нормализации структуры и функции периферических нервов. Следует особо отметить, что на фоне лечения Мильгаммой композитум определялось также улучшение функции вегетативных нервных волокон, на что указывала оптимизация автономной регуляции сердечного ритма [2, 7]. Во всех случаях отмечалась хорошая переносимость препарата. Тактика лечения пациентов во многом определяется стадией ДН. При асимптомной стадии поражения периферических нервов, выявляемой при ЭМГ-исследовании, и стадии без выраженного функционального дефекта целесообразно назначать пероральную форму – драже Мильигамма композитум (100 мг бенфотиамина, 100 мг пиридоксина) – по 1 драже 3 раза в сутки в течение 6–8 нед. В случаях ДН с выраженным функциональным дефектом целесообразно начинать лечение с инъекционной формы Мильгаммы (100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина, 1000 мкг цианокобаламина) глубоко внутримышечно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием Мильгаммы композитум по 1 драже 3 раза в день в течение 6–8 нед. Следует отметить, что в состав инъекционной формы препарата Мильгамма входит 20 мг местного анестетика лидокаина, что наряду с малым (2 мл) объемом ампулы делает инъекции практически безболезненными и повышает приверженность пациентов лечению. Следует особо отметить, что наиболее перспективным является выявление и лечение ДН на субклинической стадии (по данным ЭМГ), когда изменения со стороны периферических нервов носят обратимый характер. В целом на сегодняшний день доказана патогенетическая значимость, клиническая эффективность и безопасность использования нейротропных витаминов группы В в лечении и профилактике ДН.

About the authors

O. E Zinov'eva

References

Supplementary files