Eslidin® – novoe sredstvo v terapii diffuznykh zabolevaniy pecheni

Full Text

Рациональная фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени остается одной из ведущих и сложных в практике гастроэнтерологов и терапевтов. В мире отмечается повсеместный рост вирусных, токсических, лекарственных, алкогольных, аутоиммунных поражений печени. Уменьшение физической активности, несбалансированный характер питания, ожирение, сахарный диабет, курение, злоупотребление алкоголем, рост сердечно-сосудистых заболеваний, а также прием большого количества лекарственных средств являются ключевыми в развитии патологии гепатобилиарной системы [1, 2]. Современная фармакотерапия является многокомпонентной по своему составу и назначению, следовательно, врач в первую очередь руководствуется принципом сочетания высокой эффективности и безопасности, возможности воздействия на основные звенья патогенеза, а также прогнозированием взаимодействия и метаболизма лекарственных средств. Этим требованиям отвечают гепатопротекторы, которые принято подразделять по происхождению на несколько групп: фосфолипидные и липосомальные препараты, производные дезоксихолевой кислоты, синтетические препараты, растительные полифенолы, а также комбинированные лекарственные средства. Для понимания механизма защитного действия фосфолипидов (ФЛ) следует учитывать, что они являются главными компонентами клеточных мембран и мембран клеточных органелл. Все клеточные мембраны имеют универсальное строение и в среднем на 65% состоят из ФЛ. Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) вместе с холестерином обусловливают текучесть мембран, при этом чем выше уровень ЭФЛ, тем выше мембранная текучесть. Попадая в организм, ЭФЛ восстанавливают целостность мембран пораженных клеток печени и активируют расположенные в мембране фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым проницаемость и усиливая дезинтоксикационный и экскреторный потенциал клеток печени. ФЛ создают достаточно стойкие двуслойные мембранные структуры, обладающие в то же время необходимой текучестью и обеспечивающие нормальную работу белковых мембранных структур [3, 4]. В целом в молекуле ФЛ условно выделяют три части: головку, образованную холином (серином, инозином, этаноламином) и содержащую остаток фосфорной кислоты, тело, состоящее из глицерина или сфингозина, и пару длинных хвостов, содержащих углеводородные цепи жирных кислот. В каждой цепи ненасыщенных жирных кислот находятся двойные связи, которые могут взаимодействовать с агрессивными внешними или внутренними факторами, в том числе с токсическими веществами, такими как этанол, гидразины, парацетамол и т.д. [5]. Эссенциальные фосфолипиды, применяемые в медицинской практике (экзогенные ФЛ) по своему строению близки эндогенным ФЛ, однако превосходят их по действию, благодаря высокому содержанию полиненасыщенных жирных кислот (>70%): восстанавливают структуры мембран гепатоцитов и ингибируют перекисное окисление липидов, обладая антиоксидантным действием; оказывают антифиброзный эффект, предотвращая аккумуляцию коллагена типа 1, за счет увеличения активности коллагеназы; нормализуют метаболизм липидов печени, являясь структурными и функциональными элементами липопротеинов; стабилизируют состав желчи; улучшают реологические свойства крови, снижая агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшая микроциркуляцию [6]. Биосинтез эндогенных ФЛ наиболее интенсивно происходит в печени, легочной ткани, стенке кишечника, половых железах и в молочной железе. Отметим, что эти органы являются местом наибольшего повреждения при оксидативном стрессе. Взаимопревращение ФЛ (фосфатидилсерин Ѓ фосфатидил-этаноламин Ѓ фосфатидилхолин) создает возможность обновления ФЛ и осуществляется путем декарбоксилирования и метилирования. Синтез фосфатидилхолина происходит из фосфатидилэтаноламина путем последовательных реакций метилирования. Это означает, что для синтеза необходимы метильные группы, следовательно, донаторы метильных групп, такие как метионин, могут способствовать усилению реакций синтеза ФЛ. Метионин является классическим донатором подвижных метильных групп, необходимых для синтеза холина. В то же время метионин – незаменимая аминокислота, которая не синтезируется в организме человека и поступает в составе белков пищи, являясь жизненно необходимой [7, 8]. Увеличение содержания холина способствует увеличению синтеза эндогенных ФЛ и уменьшению отложения в печени нейтрального жира. Недостаточность холина и метионина ведет к развитию жирового перерождения печени у экспериментальных животных. Нет строгих доказательств развития холиновой недостаточности у человека, вероятно, не только потому, что холин хорошо синтезируется в организме при наличии доноров метильных групп, но и потому, что многие пищевые продукты содержат значительное количество холина. Метионин участвует в обмене серосодержащих аминокислот, в синтезе эпинефрина, креатинина и других биологически активных соединений, преобразует действие гормонов, витаминов (В12, аскорбиновой, фолиевой кислот), ферментов, белков, участвует в реакциях переметилирования, дезаминирования, декарбоксилирования [7, 9]. Метионин и ФЛ усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных ФЛ, а следовательно, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный эффект. Кроме того, метионинзависимое метилирование ФЛ усиливает поляризацию мембран, вызывает непрерывный переход ФЛ с внутренней части бислоя мембран на внешний, что увеличивает текучесть мембран гепатоцитов – ключевой фактор регуляции образования желчи. Нарушение транссульфурирования метионина приводит к дефициту глутатиона – эндогенного пептида, выполняющего роль важнейшего внутриклеточного детоксицирующего агента. Недостаточность глутатиона снижает устойчивость печени к повреждающему действию свободных радикалов, других гепатотоксичных воздействий. Когда количество новообразованных свободных радикалов превышает нейтрализующую способность глутатиона, наступает повреждение клеток печени, при этом применение метионина способствует ликвидации дефицита глутатиона. Метионин необходим для обезвреживания ксенобиотиков, являясь активным участником II фазы метаболического процесса. Особенность архитектоники печени – образование гепатоцитами ацинусов, разделенных на три функциональные зоны, ось которых формируется веточками воротной вены, печеночной артерии и желчным протоком. Клетки третьей зоны ответственны за метаболизм и выведение лекарственных средств. Расположенные в околоцентральной области вокруг терминальной печеночной вены и наиболее удаленные от печеночной артерии, они получают меньше кислорода, а следовательно, воздействие гепатотоксичных препаратов усугубляет этот процесс и приводит к некрозу гепатоцитов третьей зоны. Применение препаратов, содержащих ЭФЛ, как источников структурных элементов клеточных мембран оказывает в этих условиях подавляющий эффект на первичные или вторичные механизмы развития патологического процесса [8, 10]. Анализ источников литературы позволяет сделать важный в практическом плане вывод: назначение ФЛ предпочтительно с одновременной комбинацией с веществами-участниками перечисленных выше реакций. Таким лекарственным средством является Эслидин® – комбинированный препарат, содержащий в качестве активных компонентов 300 мг ЭФЛ (липоид ППЛ-400, в пересчете на 100% содержание полиненасыщенных ФЛ из соевого лецитина – фракция PPL) и 100 мг метионина. Эслидин® разрешен к медицинскому применению в Российской Федерации с 2008 г. в качестве гепатопротекторного средства. Препарат обладает многофункциональной активностью, благодаря которой применяется в гепатологии при жировой дистрофии печени разной этиологии, гепатите и циррозе печени, токсическом поражении печени (алкогольной, наркотической и лекарственной этиологии), вторичных нарушениях функции гепатоцитов. В данном сообщении хотели бы обсудить эффективность Эслидина® при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). НАСГ – самостоятельное заболевание, для которого характерно повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите; однако пациенты с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызвать повреждение печени. Изучение эффективности и безопасности Эслидина® в сравнении с Эссенциале® форте Н проведено на кафедре госпитальной терапии РГМУ (Москва) и кафедре госпитальной терапии КГМУ (Казань). Материалы и методы В исследовании приняли участие 80 пациентов (27 мужчин, 53 женщины) в возрасте от 21 до 66 лет (средний возраст 45,5±10,4 года) с верифицированным диагнозом «неалкогольной болезни печени». В исследование не включали пациентов, принимающих гепатотоксичные препараты, имеющих маркеры вирусных гепатитов в сыворотке крови, больных циррозом печени, пациентов с НАСГ в стадии фиброза. При клиническом обследовании оценивали наличие у пациента астеновегетативного (общая слабость, утомляемость, раздражительность), диспептического (тошнота, снижение аппетита, метеоризм, тяжесть в правом подреберье), болевого (боли в правом подреберье) синдромов по 3-балльной шкале (0 баллов – отсутствие симптома, 1 балл – симптом слабо выражен, 2 – симптом умеренно выражен, 3 – выраженная интенсивность симптома), а также проводили оценку качества жизни пациента с помощью анкеты SF-36. В процессе исследования осуществляли мониторинг общепринятых биохимических показателей: активность трансаминаз, маркеров холестаза (щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза – ГГТП), билирубина, общего белка, альбумина, протромбина, показателей липидного спектра (холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой и низкой плотности). Пациенты основной группы (40 человек) получали монотерапию Эслидином® в дозе 2 капсулы 3 раза в сутки, группы сравнения (40 пациентов) – Эссенциале® форте Н по 2 капсулы 3 раза в день. Курс терапии в обеих группах составил 12 нед. Мониторинг клиникобиохимических показателей и динамику по анкете SF-36 проводили на 28, 56, 84-й день исследования. Результаты Включенных в исследование пациентов можно охарактеризовать следующим образом: в основном (67%) это женщины, возраст – незначительно более 40 лет; большинство (86,25%) пациентов страдали избыточной массой тела или ожирением. У 42 (52,50%) пациентов выявлено повышение уровня липидов крови. У 7,50% (6 человек) в анамнезе был сахарный диабет типа 2. Основными проявлениями НАСГ являлись незначительная гепатомегалия и 2-, 3-кратное увеличение уровня трансаминаз. У 32 пациентов наблюдались сопутствующие заболевания: в 17,5% случаев – артериальная гипертензия, в 7,5% – холецистэктомия, в 6,25% – язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Продолжительность заболевания 2 года и менее определена у 43 (53,7%) пациентов, средняя продолжительность составила 3,3±3,7 года. В группе пациентов, получавших Эслидин®, препараты, содержащие ФЛ, ранее принимали 26 (65%) человек. В контрольной группе (получали Эссенциале® форте Н) ранее ФЛ принимали 27 (67,5%) человек. Основные жалобы, предъявляемые пациентами обеих групп, можно сгруппировать в два клинических синдрома: с диспептическими проявлениями (тянущие боли, тяжесть и дискомфорт в правом подреберье и др.) и астеновегетативный (общая слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности и др.). Сравнительная частота купирования клинических проявлений к окончанию 12-недельного курса гепатопротекторов представлена на рис. 1. Терапия препаратом Эслидин® способствовала значительной редукции жалоб со стороны гепатобилиарной системы и астеновегетативного синдромов по сравнению с применением Эссенциале® форте Н. Так, у пациентов основной группы к финальному визиту исчезновение болей в правом подреберье, тяжести, диспептических явлений зафиксировано в 70% случаев, а симптомов астеновегетативного синдрома – у 60% больных (в группе сравнения – 45 и 43% пациентов соответственно). Как в основной, так и в контрольной группе отмечена сопоставимая динамика снижения уровня трансаминаз: к окончанию исследования: в группе Эслидина® уровень аланинаминотрансферазы нормализовался у 46% пациентов, в контрольной группе – у 44% (рис. 2). На фоне терапии Эслидином® положительные результаты терапии зафиксированы у 92,5% пациентов. В группе сравнения положительный эффект отмечен у 67,5% пациентов (рис. 3). Проведенное клиническое исследование показало, что применение препарата Эслидин® в терапии НАСГ вызывает клинико-лабораторное улучшение, включая снижение уровня трансаминаз, уменьшение размеров печени при гепатомегалии, снижение частоты выявления болевого и астенического синдромов, а также улучшение качества жизни пациентов. Важным положительным моментом исследования следует считать отсутствие влияния исследуемого препарата Эслидин® на электролитный состав крови. Отсутствие за время наблюдения нежелательных явлений, аллергических реакций и статистически достоверных изменений клинических параметров крови и мочи у пациентов обеих групп свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности исследуемого препарата. Заключение На основании результатов проведенного сравнительного изучения препарата Эслидин® (капсулы) у больных с НАСГ достоверно показано регрессирование основных клинических проявлений заболевания, высокий процент положительных результатов терапии (нормализация клинико-лабораторных показателей и клинико-лабораторного улучшения), отсутствие нежелательных лекарственных реакций на протяжении всего курса лечения, улучшение качества жизни пациентов, что свидетельствует о достоверной эффективности, хорошей переносимости и безопасности препарата. Учитывая комплексный состав Эслидина®, важную роль метионина во всех детоксицирующих процессах в организме, актуально применение препарата у больных не только с метаболическими нарушениями печени, но и при токсических поражениях печени – алкогольном, наркотическом, лекарственном. В последние годы врачи общей практики отмечают значительное увеличение гепатотоксического действия лекарственных средств разных фармакологических групп (салицилаты, антибиотики, диуретики, антиаритмические, противотуберкулезные и др.). Необходимо отметить отсутствие строгих морфологических или специфических клинических критериев, позволяющих выделить особенность воздействия разных лекарственных средств, что делает необходимым исключение лекарственного поражения печени при любых изменениях печеночных проб. При этом защитное действие Эслидина® обусловлено в том числе и процессами метилирования токсичных промежуточных продуктов на уровне II фазы детоксикации ксенобиотиков, а также предупреждением снижения уровня внутриклеточного глутатиона и повышением концентрации тиолов в реакциях транссульфурирования. Это способствует предотвращению накопления токсичных метаболитов, что особенно важно при лекарственных поражениях печени. Все изложенное убедительно демонстрирует, что комбинация ФЛ в сочетании с метионином имеет ряд особенностей и преимуществ. В заключение необходимо отметить, что современный комплексный препарат Эслидин®, обладающий достоверным гепатопротекторным действием, способен усиливать детоксицирующие эффекты, положительно влиять на ведущие метаболические процессы в организме, будет широко использоваться в медицинской практике в качестве надежного лекарственного средства, дальнейшее применение которого более строго определит его терапевтическую нишу.

About the authors

M. V Zhuravleva

References

Supplementary files