Lechenie trudnokontroliruemoy arterial'noy gipertenzii diuretikami

Full Text

Достижение целевого артериального давления (АД) является основной задачей лечения, сформулированной в международных и российских рекомендациях по артериальной гипертензии (АГ). Целевым является уровень АД<140/90 мм рт. ст. в общей популяции и <130/80 мм рт. ст. у больных с высоким/очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Эпидемиологические и клинические исследования показали, что, хотя распространенность АГ во всем мире высока, контроль АГ в разных странах, т.е. достижение целевого уровня АД, недостаточный (рис. 1). И это несмотря на то, что лечение АГ признано одним из наиболее эффективных методов первичной и вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения, ишемической болезни сердца (ИБС) и осложнений, связанных с сахарным диабетом (СД). Недостаточный контроль АД может быть обусловлен неправильным выбором антигипертензивного препарата или неверной тактикой лечения. При назначении антигипертензивного средства необходимо учитывать патофизиологические особенности АГ у пациента и соотносить их с механизмом действия препарата. В Российских рекомендациях по АГ 2008 г. 3-го пересмотра сформулированы требования к назначению антигипертензивных препаратов (табл. 1) [1]. Важнейшим условием обеспечения адекватного контроля АД является выбор антигипертензивного средства с учетом предыдущего опыта использования препарата, который, несомненно, должен быть представлен в рандомизированных клинических исследованиях, а также наличия ассоциированных клинических состояний и сопутствующих факторов риска. Разнообразие взглядов на использование некоторых классов препаратов, в частности тиазидных диуретиков, у пациентов с АГ, которое в настоящее время не только представлено во многих статьях и метаанализах клинических исследований, но нашло свое отражение и в международных рекомендациях по АГ, вызывает ряд вопросов и требует осмысления. Характеристика пациентов с трудноконтролируемой АГ При проведении Российского исследования АРГУС-2 было показано, что трудноконтролируемая АГ наиболее часто встречается у пациентов с ИБС, изолированной систолической АГ (ИСАГ), СД типа 2 (СД 2), метаболическим синдромом и хронической нефропатией [2]. Большинство пациентов с АГ – пожилые больные (старше 65 лет). По данным обследования репрезентативной выборки населения России в возрасте 15 лет и старше, распространенность АГ по-прежнему увеличивается с возрастом [3]. В категории пожилых пациентов степень риска кардиальных и мозговых сосудистых заболеваний особенно велика, так как пожилые больные АГ, как правило, относятся к группам высокого и очень высокого риска в связи с имеющимися у них многочисленными факторами риска, поражениями органов-мишеней и сопутствующими заболеваниями. Кроме того, необходимо учитывать, что наибольшие трудности контроля АГ возникают при достижении целевого АД именно у пациентов пожилого возраста, особенно при наличии ИСАГ. В течение долгого времени повышение АД с возрастом рассматривалось как вариант нормы, считалось, что оно не связано с риском развития ССЗ. В последние годы интерес к состоянию здоровья пожилых людей и качеству жизни этой категории пациентов значительно возрос. Это связано прежде всего с тем, что во всех экономически развитых странах численность пожилых людей увеличивается значительно быстрее общей численности населения. Причем особенно большое внимание уделяется именно сердечно-сосудистой патологии у пожилых как главной причине смертности населения. Именно поэтому гериатрические аспекты АГ интенсивно изучаются, и многие изжившие себя представления о подходах к пожилым больным с АГ пересматриваются. В настоящее время целесообразность лечения АГ у пожилых больных не вызывает сомнений. Анализ результатов многих многоцентровых рандомизированных контролируемых плацебо исследований показывает эффективность лечения пожилых (старше 65 лет) больных с АГ, что выражается в достоверном снижении общей и сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта. Так, в исследовании STOP-Hypertension общая смертность снизилась на 43%, сердечно-сосудистая смертность – на 40%, частота инсульта – на 43%. Сходные результаты получены в исследованиях SHEP и SYST-EUR. Самые большие трудности при достижении целевого АД возникают при лечении пациентов с ИСАГ, распространенность которой с возрастом увеличивается. Это связано с трудностями контроля систолического АД (САД), что подтверждено в исследовании NHANES III. Достижения целевого диастолического АД (ДАД) удается добиться у 73% пациентов, а целевого САД – только у 34% пациентов. В связи с этими трудностями, имеющимися в отношении влияния на САД, худший контроль АГ наблюдается у пациентов с ИСАГ. Было продемонстрировано, что с увеличением возраста неадекватный контроль АД обусловлен главным образом наличием у больных ИСАГ (рис. 2). Среди лиц старше 60 лет более 80% больных с недостаточным контролем имели ИСАГ. Наибольшее число пациентов с неконтролируемой АГ в этом и других исследованиях оказались лицами пожилого возраста с ИСАГ. В проекте Evaluation and Intervention for Systolic Blood Pressure Elevation – Regional and Global (EISBERG) также показано, что гораздо больше усилий затрачивается на снижение САД, чем ДАД. По сути у всех пациентов с неконтролируемой АГ имеется неадекватный контроль именно САД. Еще одна категория пациентов с трудноконтролируемой АГ – это пациенты с СД типа 2. АГ наблюдается примерно у 75–80% больных СД 2 и является причиной смерти более чем 50% больных. Доказано, что ассоциация СД и АГ существенно увеличивает риск неблагоприятного исхода. Сочетание этих заболеваний в определенной степени закономерно. АГ и СД патогенетически связаны. Частому их сосуществованию способствует взаимодействие общих наследственных и приобретенных факторов [4]. Анализируя причины возникновения и частое сочетание АГ и СД, многие исследователи обращали внимание на возможные общие механизмы их развития: на сходный комплекс метаболических расстройств, который в полной мере наблюдается при метаболическом синдроме, состоянии, характеризующемся инсулинорезистентностью (ИР), абдоминальным ожирением, нарушениями углеводного и липидного обменов, гиперинсулинемией и АГ. В современной трактовке под ИР понимают первичное селективное и специфическое нарушение биологического действия инсулина, сопровождающееся снижением потребления глюкозы тканями (преимущественно скелетными мышцами) и приводящее к хронической компенсаторной гиперинсулинемии. Большой интерес к проблеме метаболического синдрома в последнее десятилетие объясняется его широким распространением в популяции (до 20%), а также тем, что все его компоненты относятся к установленным факторам риска ССЗ, включая острый коронарный синдром и инсульт. Возрастание суммарного индивидуального сердечно-сосудистого риска в несколько раз при сочетании его факторов и его связь с СД 2 обусловливают высокую медико-социальную значимость метаболического синдрома. Лечение пациентов с трудноконтролируемой АГ диуретиками Диуретики являются эффективными препаратами для антигипертензивного лечения. В Рекомендациях Всероссийского общества кардиологов (ВНОК) 2008 г. определено, что назначение диуретиков для лечения АГ целесообразно при наличии сердечной недостаточности и ИСАГ у пациентов пожилого возраста. Тем не менее на основании многих длительных клинических исследований показано, что тиазидные диуретики в низких дозах можно рекомендовать в качестве препаратов первой линии практически для всех категорий больных. Метаанализ 72 исследований продемонстрировал, что диуретики приводят к более существенному снижению САД. Это особенно важно при лечении пациентов с неконтролируемой АГ (рис. 3) [5]. В данном метаанализе сравниваются такие препараты, как блокаторы рецепторов ангиотензина (кандесартан, ирбесартан, лосартан, валсартан), бета-адреноблокаторы (атенолол), антагонисты кальция (амлодипин, лерканидипин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, рамиприл) и тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид, Арифон ретард). В частности, Арифон ретард по уровню снижения САД превзошел не только гидрохлоротиазид, но и представителей современных классов антигипертензивных препаратов. Кроме того, диуретики являются идеальными средствами в составе комбинированной терапии. Это связано с тем, что диуретики усиливают антигипертензивный эффект всех других классов препаратов. Они особенно незаменимы в случаях, когда требуется особо жесткий контроль АД в группах высокого и очень высокого риска, в частности у пациентов с ИСАГ пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями. В Рекомендациях ВНОК приводятся наиболее рациональные комбинации антигипертензивных препаратов. Добавление диуретика к антигипертензивному препарату других классов часто используется в антигипертензивной терапии, а самыми эффективными комбинациями признаны те, в которых блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) сочетается с тиазидным диуретиком либо с антагонистом кальция. Однако результаты исследований ASCOT, ACCOMPLISH и STAR показали, что тиазидсодержащие комбинации уступают комбинациям с антагонистами кальция по влиянию на конечные точки, а также то, что на фоне приема тиазидных диуретиков может повышаться риск развития СД. Учитывая, что нарушения углеводного обмена, в том числе в структуре метаболического синдрома, и СД 2 являются самостоятельными факторами риска, серьезно увеличивающими сердечно-сосудистые риски, целесообразность применения тиазидных диуретиков у пациентов с такими состояниями была поставлена под сомнение. При этом необходимо помнить, что, как уже говорилось, среди пациентов с трудноконтролируемой АГ такие больные встречаются очень часто, причем подавляющее их большинство – пациенты пожилого возраста. Естественно, возникает вопрос, как применять тиазидные диуретики у пациентов с трудноконтролируемой АГ с учетом таких противоречий. Ответ на этот вопрос заключается в выборе дозировок этих препаратов и в выборе самого тиазидного диуретика. В связи с тем, что последние международные рекомендации требуют, чтобы применяемый гипотензивный препарат отвечал ряду требований – имел минимальную дозировку для предотвращения дозозависимых побочных эффектов, действовал в течение 24 ч и назначался 1 раз в день, – в последние годы все большее внимание привлекает к себе тиазидный диуретик Арифон ретард 1,5 мг. Этот препарат, как известно, обладает двойным действием. С одной стороны, он обеспечивает натрийуретическое действие, устраняя избыточное содержание натрия в сосудистой стенке, с другой – у него имеется первичный вазодилатирующий эффект, обусловленный регуляцией входа кальция в гладкомышечные клетки и влиянием на синтез простагландинов. Результаты лечения этим диуретиком подтвердили его четкий гипотензивный эффект, отвечающий самым жестким критериям эффективности. В уже упоминавшемся метаанализе показано, что данный препарат приводит к наиболее значительному снижению САД (-22,2 мм рт. ст.) по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, в том числе гидрохлоротиазидом (-17,27 мм рт. ст.) и амлодипином (-16,34 мм рт. ст.) [5]. Антигипертензивная активность Арифона ретард продолжается 24 ч и сохраняется в течение длительного срока (более 1 года). Препарат содержит минимальную дозу индапамида, что привело к минимизации побочных эффектов. Наиболее важным из этих побочных эффектов считается гипокалиемия, которая может возникать при назначении тиазидных диуретиков и приводить к нарушениям сердечного ритма и внезапной смерти. Причем предрасположенность пожилых пациентов к возникновению гипокалиемии больше, чем у молодых. Показано, что лечение Арифоном ретард по сравнению с другими тиазидными диуретиками и индапамидом 2,5 мг с немедленным высвобождением существенно снижает частоту возникновения гипокалиемии. По данным многих авторов, только у 1% больных, принимающих Арифон ретард, развивается гипокалиемия, а среднее снижение уровня калия составляет всего 0,3 мМ. Важным обстоятельством, как уже отмечалось, ограничивающим применение тиазидных диуретиков, является наличие у пациентов с АГ таких метаболических нарушений, как метаболический синдром и СД 2, которые особенно часто диагностируются именно у пожилых пациентов. Арифон ретард, который не влияет на липидный спектр и углеводный обмен, в данной ситуации является предпочтительным. Еще одним основанием для использования именно Арифона ретард у пациентов с СД является наличие прямой зависимости между отрицательным влиянием тиазидных диуретиков на уровень калия и степенью повышения глюкозы в крови, на которую указывают ряд авторов. Предполагается, что это связано со снижением продукции инсулина при гипокалиемии, а также с другими причинами [6]. Учитывая тот факт, что Арифон ретард, как уже говорилось, практически не вызывает гипокалиемию, его и по этой причине можно считать наиболее безопасным диуретиком для лечения пожилых больных с АГ и пациентов с СД. Важные результаты, позволяющие говорить о возможности назначения Арифона ретард пациентам с неконтролируемой АГ, получены в исследованиях NATIVE и АРГУС-2. В этих исследованиях добавление Арифона ретард к недостаточно эффективной предшествующей гипотензивной терапии приводило к дополнительному снижению в среднем на 34 мм рт.ст. и достижению целевого АД более чем у 90% больных (рис. 4) [2, 7]. До последнего времени оставался неясным вопрос о целесообразности лечения пациентов с АГ в возрасте старше 80 лет. Во многих исследованиях у пациентов старше 80 лет либо не было обнаружено преимуществ при лечении АГ, либо было выявлено уменьшение частоты нефатального инсульта, но без снижения смертности (табл. 2) [8]. Аналогичные данные получены в исследованиях EWPHE, SCOPE и Hyvet pilot. Метаанализ результатов пяти крупных исследований непосредственно в группах пациентов старше 80 лет показал, что, несмотря на имеющуюся пользу от снижения АД у этой категории больных в отношении возникновения инсульта (36% снижение риска инсульта), существует реальная возможность увеличения общей смертности (на 14%, p=0,05), что многие исследователи объясняли влиянием антигипертензивной терапии. Причем препараты, которые использовались в этих исследованиях, относились к разным классам, но с обязательным включением тиазидного диуретика. Существовали и другие обстоятельства, тормозящие внедрение активной лечебной тактики у пациентов старше 80 лет. Имелись опасения, что медикаментозная терапия может привести к дальнейшему снижению ДАД у пациентов с ИСАГ и как следствие к снижению коронарного кровотока, что может выразиться в увеличении сердечно-сосудистой смертности. Высказывались также предположения о том, что предотвращение тяжелых и летальных осложнений АГ, что, как известно, является конечной целью лечения больных с АГ, не может быть достигнуто у лиц старческого возраста со склеротическими изменениями крупных артерий. Однако после исследования HYVET с использованием Арифона ретард были получены доказательства того, что при лечении АГ у пациентов старше 80 лет удается с высокой степенью достоверности снизить не только частоту инсультов, но и всех сердечно-сосудистых событий (в данном исследовании учитывали инсульт, инфаркт миокарда и сердечную недостаточность) [9]. Эти данные косвенно свидетельствуют о том, что антигипертензивная терапия у пациентов старческого возраста безопасна, а опасения в отношении возможности снижения коронарного кровотока у них безосновательны, тем более что частота инфаркта миокарда в группах плацебо и активной терапии достоверно не различалась. Обращает на себя внимание и то, что в группе активной терапии по сравнению с группой плацебо отмечено снижение сердечно-сосудистой смертности на 23% и смертности от сердечной недостаточности на 52%. Исключительно важным результатом исследования HYVET стало обнаруженное достоверное снижение риска общей смертности (смертности от всех причин) при активном лечении, что делает данное исследование особенным, отличным от других исследований и позволяющим с уверенностью говорить о реальной пользе от снижения АД у пациентов старческого возраста (рис. 5). Имеются достаточные основания считать, что снижение риска общей смертности может быть связано с использованием конкретного препарата – Арифона ретард, обладающего не только высокой антигипертензивной активностью и органопротективными свойствами, но и уникальным профилем безопасности. Действительно, в течение 2 лет наблюдения не было достоверной разницы между группами плацебо и активной терапии в отношении таких показателей, как содержание в крови калия, мочевой кислоты, глюкозы, креатинина. Помимо этого, в группе активной терапии зарегистрировано меньше серьезных побочных эффектов, чем в группе плацебо (358 и 448 соответственно; p=0,001). Следует отметить, что исследование HYVET было признано «Клиническим исследованием 2008 г.» в рейтинге Общества клинических исследований и Американской ассоциации сердца, а его дизайн, проведение и полученные результаты – образцовыми. Говоря о тиазидных диуретиках, в особенности об Арифоне ретард, необходимо отметить важность использования у пациентов с трудноконтролируемой АГ именно оригинального препарата. Проведенный в России и опубликованный сравнительный анализ эффективности Арифона ретард и некоторых генерических препаратов индапамида (Акрипамид, Индап, Индапамид) убедительно показал, что имеется не только разное снижение САД при применении Арифона ретард и его генерических препаратов, но и в ряде случаев разнонаправленное влияние на уровень пульсового АД – важного прогностического фактора риска сердечно-сосудистых осложнений. Автор отмечает, что различия в степени снижения САД и пульсового давления сопровождались и разной степенью органопротекции (влияние на индекс массы миокарда левого желудочка и скорость пульсовой волны) и различиями в частоте возникновения побочных эффектов (влияние на уровень калия). Было продемонстрировано, что генерические препараты индапамида не могут соответствовать эталону – оригинальному препарату Арифону ретард [10]. В свете тех проблем, которые возникли в отношении использования тиазидных диуретиков (побочные эффекты и др.) и которые обсуждались в данной статье, замена Арифона ретард на генерические препараты индапамида не может быть рекомендована. Таким образом, применение тиазидных диуретиков в комбинированной терапии пациентов с трудноконтролируемой АГ, в особенности у пациентов пожилого и старческого возраста, является необходимой частью лечения. Выполнение требований к антигипертензивным препаратам, изложенных в Рекомендациях ВНОК 2008 г. 3-го пересмотра, определяет подход к выбору наиболее эффективного и безопасного препарата из группы тиазидных диуретиков, каким, как показали исследования последних лет, является Арифон ретард 1,5 мг.

About the authors

O. A Kislyak

N. V Malysheva

References

Supplementary files