Nasledstvennyy gemokhromatoz

Abstract

Наследственный гемохроматоз (НГ) – первичное увеличение железа крови, связанное с наследственным дефектом метаболизма, вследствие которого нарушается способность клеток организма абсорбировать железо. Выявлены две основные мутации HFE (рис. 1, 2). Первая возникает вследствие замены цистеина на тирозин на 282-м шаге (C282Y), вторая – в результате замены гистидина на аспартат на 63-м шаге (H63D). В ходе исследований установлено, что 85% пациентов с типичной формой НГ гомозиготны по C282Y [1]. Кроме того, 3–5% пациентов имеют гетерозиготную форму (C282Y/H63D). Однако в настоящее время доказано существование дефектов белков, не связанных с мутацией HFE, а возникающих из-за повреждения других генов, ответственных за обмен железа, таких как ферропортин-1, который участвует в транспорте железа через мембрану энтероцита, трансферриновый рецептор-2 гепатоцитов и гепсидин – белок, синтезируемый в печени, регулирующий абсорбцию железа.Рассматривается современный алгоритм диагностики и тактики ведения пациентов. Представлен клинический случай наблюдения наследственного гемохроматоза с применением генотипирования и коррекцией современными хелаторами железа.

Full Text

Рассматривается современный алгоритм диагностики и тактики ведения пациентов. Представлен клинический случай наблюдения наследственного гемохроматоза с применением генотипирования и коррекцией современными хелаторами железа. Наследственный гемохроматоз (НГ) – первичное увеличение железа крови, связанное с наследственным дефектом метаболизма, вследствие которого нарушается способность клеток организма абсорбировать железо. Выявлены две основные мутации HFE (рис. 1, 2). Первая возникает вследствие замены цистеина на тирозин на 282-м шаге (C282Y), вторая – в результате замены гистидина на аспартат на 63-м шаге (H63D). В ходе исследований установлено, что 85% пациентов с типичной формой НГ гомозиготны по C282Y [1]. Кроме того, 3–5% пациентов имеют гетерозиготную форму (C282Y/H63D). Однако в настоящее время доказано существование дефектов белков, не связанных с мутацией HFE, а возникающих из-за повреждения других генов, ответственных за обмен железа, таких как ферропортин-1, который участвует в транспорте железа через мембрану энтероцита, трансферриновый рецептор-2 гепатоцитов и гепсидин – белок, синтезируемый в печени, регулирующий абсорбцию железа. Клиническая картина НГ До появления генетических тестов диагностика с НГ основывалась на выявлении симптомов и лабораторных данных, свидетельствующих о накоплении железа клетками печени. В настоящее время в результате диспансерного осмотра, включающего определение сывороточного железа, ферритина и ферментов печени, генетического тестирования родственников больных НГ – семейный скрининг, а также исследований, проводимых для определения частоты встречаемости различных вариаций мутации гена HFE в популяции, бЧльшая часть больных выявляется на ранних стадиях заболевания до развития значительных повреждений органов. При использовании указанных методов диагностики можно выявить гемохроматоз до развития основных симптомов (рис. 3). В норме абсорбируется около 1–2 мг/сут железа, поступаемого с пищей, для поддержания 2–3 г общего железа необходимого организму. Такое поглощение железа поддерживает гомеостаз при суточной потере железа, составляющей 1–2 мг/сут. При HFE-ассоциированном НГ поглощение железа возрастает от 1,5 до 2,5 мг/сут за счет участия в процессе всасывания двенадцатиперстной кишки. Несмотря на разную кумуляцию железа при HFE-ассоциированном НГ, появление симптомов заболевания возникает при общем количестве железа >20 г. Наиболее часто гемохроматоз с выраженными симптомами диагностируют у мужчин старше 40 лет. Характерны жалобы на слабость, вялость, боль в животе, боли в суставах и снижение либидо (см. рис. 3). Артропатии при HFE-ассоциированном НГ симметричны и поражают сложные суставы. Специфично повреждение проксимальных суставов фаланг (рис. 4), пястно-фаланговых сочленений, запястья, колена и межпозвоночных суставов. Также к клиническим проявлениям заболевания относятся гепатомегалия, цирроз, диабет и поражение кожи (см. рис. 3). Однако при выявлении НГ с помощью диспансерного осмотра и семейного скрининга симптомов гораздо меньше [2]. Наиболее частые жалобы при семейном скрининге – артралгии и снижение либидо. Наиболее частой клинической находкой является диабет. Диагностика НГ Больных, страдающих НГ, можно разделить на три группы. В 1-ую входят пациенты со стигмами хронических заболеваний печени с повышенным печеночным индексом, а также с диабетом в сочетании с гепатомегалией, с признаками сердечной недостаточности, измененной пигментации или сексуальной дисфункцией, пациенты с недавно возникшей сексуальной дисфункцией, симметричной полиартропатией. Во 2-й группе представлены больные без клинических проявлений с измененным индексом железа, случайно выявленной гепатомегалией, выявленным накоплением железа клетками печени. Третья группа состоит из близких родственников пациентов с НГ. На рис. 5 представлен алгоритм диагностики НГ. В процессе сбора анамнеза у пациента выясняются клинические признаки гемохроматоза (см. рис. 3, 4). При их наличии проверяются биохимические маркеры повышения железа, насыщение трансферрина и ферритин в сыворотке. Предварительный диагноз гемахроматоза устанавливается при насыщении трансферрина >45% (или >35% в предклимактерическом периоде у женщин). Уровень трансферрина оценивается в двух последующих исследованиях, даже если уровень ферритина в сыворотке крови нормальный. При исключении других причин повышения насыщения трансферрина (высокий уровень железа из-за печеночного цитолиза или низкого уровня трансферритина из-за болезни печени) проводятся генетические исследования на мутацию C282Y и H63D-гена HFE. При генотипе C282Y/C282Y или C282Y/H63D подтверждают диагноз НГ (рис. 6). При других видах генотипа HFE (C282Y/wt, H63D/wt и wt/wt) и постоянно высоком уровне ферритина в сыворотки крови могут иметь место более редкие мутации гена HFE или дополнительно гетерозиготная мутация в другом, связанном с железом гене. Такие исследования являются менее доступными и более дорогостоящими, чем основные исследования гена HFE. Альтернативным подходом для диагноза гемохроматоза, который был известен еще до открытия гена HFE, является биопсия печени. При отсутствии других причин перегрузки железа в организме (например, переливание крови с повышенным содержанием железа) полученные данные биопсии паренхимального распределения железа с перипортальным градиентом и индексом железа в биоптате печени >1,9 [индекс вычисляется как концентрация железа в биоптате (в мкмол/г) печени, разделенная на возраст (в годах)] являются основанием для подозрения НГ. Генетическое тестирование Генетическое тестирование мутации гена HFE следует назначать всем пациентам с повышением насыщение трансферрина (НТ) и ферритина, так же как и близким родственникам больных с подтвержденным НГ. У членов семей больных гемохроматозом, у которых определено гомозиготное носительство гена C282Y (см. рис. 6), необходимо проводить регулярное наблюдение для своевременного обнаружения признаков увеличения уровня железа в крови. Пациенты с гетерозиготным типом (C282Y/H63D) тоже должны быть тщательно обследованы для выявления повышения сывороточного железа, клинических данных, свидетельствующих о повреждении клеток печени, и им же необходимо проведение биопсии печени для определения степени накопления железа в гепатоцитах. Клинический случай Пациент С., 47 лет, обратился в клинику с жалобами на ноющую боль в правом подреберье, субфебрильную температуру, головные боли, слабость, недомогание. Из анамнеза выяснено что в течение 1 мес пациент был доставлен в стационар с болевым синдромом в животе, фебрильной температурой, где находился в течение 5 дней в отделении неотложной хирургии. с диагнозом: Острый панкреатит отечная форма. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии. Проводилась антибактериальная, дезинтоксикационная, спазмолитическая и ингибиторная терапия. Лабораторно-инструментальные данные: амилаза – 45 ЕД/л, AЛТ – 51 ЕД/л AСT – 49 ЕД/л, маркеры гепатитов НBsAg, антиHAV, анти-HCV, RW, ВИЧ отрицательные. Компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости: признаки острого панкреатита. При эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) выявлена рубцовая деформация луковицы двенадцатиперстной кишки. Перенесенные заболевания: язва двенадцатиперстной кишки (1985 г.), острый панкреатит (2005 г.), острый лекарственный гепатит (1988 г.). При контроле лабораторно-инструментальных исследованиях в динамике через 3 мес выявлено наличие гепатомегалии, по данным ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости: косой вертикальный размер правой доли – 15,6 см (норма до 15 см), левая доля – 8,6 см (норма – до 7 см); диффузные изменения поджелудочной железы, уплотнение стенок желчного пузыря и перетяжка в области дна и тела. Лабораторные тесты при контрольных исследованиях: умеренно выраженный цитолитический синдром с повышением активности АЛТ 82–121 ЕД/л (норма – до 42 ЕД/л), АСТ 54–72 ЕД/л (норма 37 ЕД/л). Нарушение обмена железа: железо сывороточное – 43 мкмоль/л (норма – до 30 ЕД/л); латентная железосвязывающая способность – 4,8 мкмоль/л (норма – 20–62 мкмоль/л); трансферрин – 1,81 г/л (норма – 2,00–4,00 г/л); насыщение трансферрина – 90,6% (норма – 15–50%); ферритин – 2710,9–2963,8 мкг/л (норма 20–250 мкг/л); гликированный гемоглобин (HbAc) – 1–5,4; антитела к Helicobacter pylori IGG – 1,6 ЕД/л (норма <0,9 ЕД/л); ген гемахроматоза методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) C282Y гомозиготный тип положительный. Данные объективного осмотра. Состояние удовлетворительное. Кожные покровы земнистого цвета. Контрактура Дюпюитрена на фалангах 4 и 5 пальца кистей рук обеих конечностей. Тоны сердца ритмичные, обычной звучности. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык чистый, влажный. Живот обычной формы, симметричен, грыжевых выпячиваний и диастаза прямых мышц живота не определяется, симптомов раздражения брюшины не выявлено. Сигмовидная кишка пальпируется в левой подвздошной области в виде эластичного тяжа диаметром 4 см, подвижная, гладкая, безболезненная, под рукой не урчит, обладает пассивной подвижностью в пределах 3 см. При пальпации край печени острый, контур ровный, консистенция мягкая, поверхность гладкая, безболезненная, из-под края реберной дуги +1,5 см по средне-ключичной линии. Желчный пузырь: при пальпации в точке желчного пузыря определяется умеренная болезненность. Поджелудочная железа: при глубокой пальпации поджелудочной железы в зоне Шоффара головка не определяется, в точке Дежардена, Мейо-Робсона – умеренно болезненная. Стул регулярный, оформленный без патологических примесей. Проведена биопсия печени. В доставленном материале: пунктат печени в виде двух столбиков ткани с 6 портальными трактами. Дольковое и балочное строение сохранено. Гепатоциты в состоянии умеренно выраженной гидропической дистрофии («штампованные пустоты» в цитоплазме гепатоцитов). Большинство гепатоцитов с гранулами гемосидерина в цитоплазме, что особенно выражено в периферических отделах долек. Портальные тракты незначительно расширены, склерозированы. Эпителий желчных протоков не содержит гемосидерина. Амилоид не выявлен. Заключение: гемохроматоз. На основании наличия клинических данных (гепатомегалии, землистого цвета кожи, контрактур Дюпюитрена на обеих кистях рук), лабораторных тестов (увеличение содержания ферритина >10 норм, % насыщения железа 2 нормы, снижения латентной железосвязывающей способности и трансферрина, повреждения печени по цитолитическому типу, повышение активности АЛТ и АСТ более 3–4 норм), морфологических данных (отложение гемосидерина в гепатоциты), генетических исследований, проведенных методом ПЦР, подтверждающих гомозиготный тип наследования гемохроматоза C282Y, инструментальных исследований (УЗИ и КТ-брюшной полости: гепатомегалия, диффузные изменения поджелудочной железы), ЭГДС и повышения титра антител к H. pilory IGG (наличие деформации луковицы двенадцатиперстной кишки) установлен диагноз: НГ с поражением печени и поджелудочной железы, гомозиготный тип наследования C282Y. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии, ассоциированная с H. pilory. Рекомендации: кровопускания до достижения нормального уровня ферритина; эрадикационная терапия, исключить продукты, содержащие железо. Дополнительные исследования: скринииг родственников первой степени родства: гематологический и печеночный спектр, контроль 1 раз в 3 мес; наблюдение гастроэнтеролога-гепатолога. При проведении кровопусканий в объеме 250–500 мл под контролем лабораторных тестов отмечено снижение уровня ферритина до 250 мкг/л, железа сывороточного – 27 мкмоль/л. Однако показатели обмена железа полностью не нормализовались (латентная железосвязывающая способность – 4,5; насыщение трансферрином железа – 62,5%) и оставались повышенными в течение 6 мес. Пациент находился под наблюдением гепатолога. Рекомендовано назначение деферасирокса (Эксиджад) по 250 мг/сут. На фоне 3-месячного приема отмечена полная нормализация показателей обмена железа и печеночного спектра. При обследовании родственников первой степени родства подтвержден диагноз НГ, гомозиготный тип наследования C282Y. НГ – заболевание, достаточно часто выявляемое в современной клинической практике. Качество диагностики улучшилось благодаря использованию генетического тестирования. С целью выявления повышенного уровня железа, возможного при многих других патологиях, необходимо использовать алгоритм дифференциальной диагностики. Так как нарушения обмена железа достаточно хорошо поддаются лечению, имеет смысл использовать флеботомию как основной тип терапии, а также назначение хелаторов железа (деферасирокс – Эксиджад 1 раз в день натощак за 30 мин до приема пищи в одно и то же время).