Pervyy pryamoy ingibitor renina aliskiren: novye perspektivy nefroprotektsii pri sakharnom diabete

Full Text

За последние десятилетия в развитых странах мира достигнут существенный прогресс в лечении больных сахарным диабетом (СД): внедрены безопасные и эффективные сахароснижающие средства, включая новые генно-инженерные аналоги инсулина человека ультракороткого и суточного действия, расширился арсенал антигипертензивных средств, препаратов, нормализующих липидный обмен, контролирующих свертывающую систему крови и др. Однако распространенность сосудистых осложнений СД, в частности диабетической нефропатии (ДН), по-прежнему остается высокой. По распространенности ДН лидируют США, Япония и Германия, где доля больных СД в структуре диализной помощи составляет от 30 до 44%. В России реальная потребность в диализной терапии среди больных СД не уступает таковой в развитых странах Европы. По данным многолетних исследований Эндокринологического научного центра (Москва) [1], при длительности СД более 20 лет частота развития хронической почечной недостаточности (ХПН) составляет 42% при СД типа 1 и 24% при СД типа 2 (рис. 1). В многочисленных исследованиях доказано, что ведущую роль в развитии и прогрессировании ДН играет активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС), ключевым ферментом которой является ренин, синтезируемый юкстагломерулярным аппаратом (ЮГА) почек (рис. 2). Долгое время состояние РАС при СД оценивали на основании анализа концентраций циркулирующих компонентов РАС: ренина, ангиотензина II (АТ II) и альдостерона. Абсолютное большинство ученых, проводивших независимые исследования в разное время, признали, что СД как типа 1, так и типа 2 наиболее часто характеризуется парадоксально низким содержанием ренина в плазме крови, что проявляется синдромом гипоренинемического гипоальдостеронизма [2–4]. В этих исследованиях отмечено, что уровень активности ренина плазмы (АРП) обратно коррелировал с качеством контроля гликемии, оцененным по уровню гликозилированного гемоглобина HbA1c: чем хуже гликемической контроль диабета и выше HbA1c, тем ниже АРП [4]. В то же время уровень циркулирующего АТ II не коррелировал с HbA1c и оставался стабильно высоким. Поскольку АТ II по механизму обратной связи является ингибитором синтеза почечного ренина, то гипоренинемическое состояние при СД можно объяснить высокой активностью АТ II. Этот феномен – низкая активность ренина плазмы при высоком уровне АТ II у больных СД – был назван исследователем D.Price в 1999 г. «парадоксом сахарного диабета». Объяснение этого парадокса было получено после обнаружения локальных тканевых РАС. В 1985 г. D.Campbell [5] oпубликовал исследование, в котором показал, что концентрация АТ II в венозной крови, оттекающей от различных органов, значимо превышает предполагаемую при клиренсных исследованиях. Это означало, что АТ II может синтезироваться локально в различных тканях. Так, было признано существование локальных РАС в ткани почек, сердца, мозга, надпочечниках, эндотелии сосудов, яичниках. В настоящее время концепция о существовании локально-тканевых РАС получила дальнейшее развитие. В 1994 г. впервые W.De Mello [6] опубликовал данные о том, что различные типы клеток реагируют на внутриклеточное введение АТ II. Эти исследования позволили предположить, что наряду с тканевыми также существуют и внутриклеточные РАС. Последующие исследования показали, что внутриклеточный АТ II обладает такими же свойствами, что и внеклеточный, т.е. вызывает вазоконстрикцию и пролиферацию клеток. Важно отметить, что эффекты внутриклеточного АТ II не опосредуются мембранными рецепторами АТ1 и АТ2, поэтому антагонисты АТ1-рецепторов АТ II не устраняют действия внутриклеточного АТ II [7]. В настоящее время остается неясно, как взаимодействуют между собой тканевая и внутриклеточная РАС: дополняют ли они друг друга или полностью независимы? Предполагают, что роль внутриклеточной РАС заключается в пролонгировании действия АТ II. Относительно недавно было доказано, что местом синтеза локально почечного АТ II являются собирательные трубки почек. Высокие концентрации циркулирующего АТ II стимулируют синтез (про)ренина в собирательных трубках почек, который в свою очередь способствует высвобождению локального АТ II в интерстициальную ткань почек и в перитубулярные капилляры. При СД активность локально-почечного (про)ренина и АТ II в собирательных трубках повышена в 3,5 раза при низкой активности ренина плазмы крови [8]. В физиологических условиях активность локально-почечного АТ II определяет состояние внутриклубочковой гемодинамики, процессы фильтрации, работу почечных канальцев. В патофизиологических условиях активация почечного АТ II и его соединение с АТ1-рецепторами приводит к активации провоспалительных медиаторов, цитокинов, хемокинов, факторов роста, которые в совокупности провоцируют развитие гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза и как следствие ХПН. Немалая роль в развитии ДН в последние годы отводится предшественнику ренина – проренину. Процесс преобразования проренина в ренин также происходит в почках при участии почечных протеаз. В норме проренин является неактивным ферментом и не оказывает никакого воздействия на почечный гомеостаз. Однако при наличии высокой концентрации проренина (что имеет место при активации почечной РАС в условиях СД) происходит гиперактивация его рецепторов, что может играть пусковую роль в развитии ДН [9]. В ряде исследований отмечено, что увеличение содержания проренина предшествует появлению микроальбуминурии – наиболее ранней стадии ДН. При CД активация локально-почечной РАС обнаруживается более чем у 80% больных, имеющих ДН. В этой связи становится очевидным, что блокада активности локально-почечного АТ II является реальным средством для «защиты почки» и торможения процессов прогрессирования почечной недостаточности. Блокада РАС и нефропротекция До недавнего времени существовали 2 класса препаратов, блокирующих активность РАС: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты АТ1-рецепторов АT II (АРА). Оба класса препаратов зарекомендовали себя как мощные нефропротекторы как при диабетическом, так и недиабетическом поражении почек. На рис. 3 отражены практически все крупные рандомизированные клинические исследования, изучавшие влияние ИАПФ и АРА на развитие и прогрессирование патологии почек у больных СД. Нефропротективные свойства ИАПФ были доказаны как для больных СД типа 1 (ACE-I Trial, EUCLID), так и для больных СД типа 2 (BENEDICT, ABCD-NT, UKPDS, MICRO-HOPE, STENO-2, ADVANCE, DETAIL). Что же касается АРА, то все перечисленные на рис. 3 исследования были проведены только у больных СД типа 2. Позитивные почечные эффекты блокады РАС при использовании ИАПФ или АРА прослеживаются на всех стадиях ДН: на этапе первичной профилактики ДН (снижается риск развития микроальбуминурии), на этапе перехода микроальбуминурии в протеинурию, на стадии развития почечной недостаточности (риск удвоения креатинина снижался на 25 и 33%, а терминальной стадии ХПН на 28 и 23% в исследованиях RENAAL и IDNT с применением лозартана и ирбесартана соответственно). Эти эффекты не зависели от антигипертензивного действия препаратов и наблюдались даже у пациентов с нормальным артериальным давлением (в исследованиях EUCLID, ADVANCE, ABCD-2V). Подобные успехи нефропротекции позволили внести ИАПФ и АРА во все без исключения международные и национальные рекомендации как препараты первого ряда для лечения и профилактики прогрессирования ДН. Причины неполной блокады РАС современными средствами Несмотря на выраженный нефропротективный эффект ИАПФ и АРА у больных СД, полностью остановить прогрессирование диабетического поражения почек пока не удается. Это может быть связано прежде всего с неполной блокадой РАС при использовании современных лекарственных средств. Причины неполной блокады РАС при применении ИАПФ связаны с наличием «феномена ускользания» от действия этой группы препаратов, т.е. постепенного ослабления как антигипертензивного, так и нефропротективного эффектов ИАПФ. Феномен ускользания от действия ИАПФ развивается приблизительно у 50% больных СД типа 1 и 2 с ДН через 3–6 лет их стабильного применения [10]. Причин развития такого феномена может быть несколько (злоупотребление поваренной солью, генетическая нечувствительность к действию препаратов), но наиболее вероятной причиной является активация альтернативных путей образования АТ II, в частности фермента химазы (см. рис. 2). Высокая активность химазы приводит к увеличению синтеза АТ II из AT I на фоне стабильного применения ИАПФ. Попытка увеличения дозы ИАПФ для преодоления феномена ускользания с целью достижения оптимального антигипертензивного и нефропротективного эффектов у пациентов с ДН может привести к развитию побочных эффектов (появлению сухого кашля, повышению креатинина крови, развитию гиперкалиемии). Если же у пациентов происходит нормальное подавление синтеза АТ II (как это и должно быть на фоне применения ИАПФ), то по механизму обратной связи происходит активация секреции ренина в ЮГА почек, в связи с чем, как правило, отмечается повышение концентрации ренина в плазме крови и увеличение АРП. Так, у больных СД типов 1 и 2 с артериальной гипертензией (АГ) применение ИАПФ рамиприла в дозах 5 мг (первые 4 нед) и 10 мг (последующие 4 нед) привело к повышению АРП на 106% через 8 нед лечения [11]. Исследования, проведенные у здоровых нормотензивных добровольцев, показали, что применение ИАПФ эналаприла в дозе 20 мг/сут приводит к повышению АРП в 15 раз уже через 8 дней применения препарата [12]. Причины неполной блокады РАС при применении АРА не связаны с наличием «феномена ускользания», который характерен для ИАПФ. Эти препараты блокируют действие АТ II на уровне АТ1-рецепторов, не вмешиваясь в процесс синтеза АТ II. При этом происходит увеличение концентрации АТ II, но он не оказывает негативного воздействия вследствие блокады АТ1-рецепторов, через которые реализуются вазоактивный, пролиферативный и провоспалительный эффекты АТ II. Однако через эти же самые рецепторы осуществляется механизм обратной связи, обеспечивающий в норме подавление продукции ренина в ЮГА почек (см. рис. 2). Поскольку применение АРА блокирует АТ1-рецепторы, то секреция ренина в почках не только не подавляется, а, напротив, увеличивается и соответственно повышается АРП. В итоге повышенная АРП вновь стремится увеличить продукцию АТ I, а затем и АТ II с целью преодолеть заблокированное действие АТ II. Исследования показали, что у больных АГ применение АРА лозартан в дозе 100 мг в сутки в течение 4 нед привело к увеличению АРП на 110% [13], а применение валсартана в дозе 320 мг / сут в течение 8 нед – на 160% по сравнению с плацебо [14]. Одновременно через 8 нед повышалась концентрация ренина в плазме крови на 138% [14]. Таким образом, существующие до настоящего времени блокаторы РАС – ИАПФ и АРА – приводят к повышению концентрации ренина в плазме крови и АРП, что может объяснять причины недостаточной нефропротекции у больных АГ и/или с СД. Прямой ингибитор ренина и нефропротекция при СД В связи с желанием найти еще более эффективные препараты с антигипертензивным и органопротективным действием поиски возможностей более полной блокады РАС продолжались. Поскольку ренин является ключевым ферментом, запускающим систему активации РАС, то прежде всего исследования были направлены на создание препаратов, способных ингибировать активность ренина. В течение более чем 30 лет создаваемые прямые ингибиторы ренина (эналакирен, ремикирен и занкирен) не достигали стадии регистрации для клинического применения вследствие их малой антигипертензивной эффективности, низкой биодоступности при пероральном приеме, короткому периоду полувыведения и высокой стоимости синтеза. Алискирен (Расилез) – первый препарат из группы прямых ингибиторов ренина с высоким антигипертензивным потенциалом, который был одобрен Комитетом США по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами (FDA) к клиническому применению. Алискирен является активным при пероральном введении непептидным мощным селективным ингибитором ренина у человека. Блокируя активность ренина, алискирен тем самым предотвращает образование АТ I, АТ II и, потенциально, всю цепочку органоповреждающего воздействия АТ II. При этом по механизму обратной связи вследствие снижения концентрации АТ II происходит увеличение синтеза ренина в ЮГА почек и повышение его концентрации в плазме крови, но эта высокая концентрация ренина не может оказать никакого патологического воздействия, поскольку алискирен блокирует активный центр ренина и тот не может осуществлять трансформацию ангиотензиногена в АТ I. В клинических испытаниях у больных АГ алискирен приводил к снижению АРП от 55 до 83% при наращивании дозы препарата от 75 до 300 мг в сутки [13]. При комбинации алискирена и препаратов из группы ИАПФ или АРА также наблюдали достоверное снижение АРП, хотя и меньшее, чем при монотерапии алискиреном (на 44–48%) [11, 14]. Сравнительное воздействие ИАПФ, АРА и прямого ингибитора ренина алискирена на компоненты РАС представлено в таблице. FDA разрешило применение алискирена (в дозе 150 и 300 мг) у больных с АГ в качестве монотерапии или в сочетании с другими антигипертензивными средствами в марте 2007 г., а в России этот препарат зарегистрирован компанией-производителем «Novartis Pharma» в июле 2008 г. под торговым названием «Расилез». У пациентов Расилез вызывает дозозависимое длительное снижение систолического и диастолического артериального давления (АД). Введение Расилеза в дозах 150 и 300 мг 1 раз в сутки обеспечивает эффективное снижение АД на протяжении 24 ч (преимущество: эффект сохраняется ранним утром), при соотношении остаточного действия препарата к максимальному около 98% в дозе 300 мг. Через 2 нед достигается 85% от максимального антигипертензивного эффекта. Эффект снижения АД сохраняется у пациентов, получавших лечение в течение года, что было установлено в рандомизированных исследованиях. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходному уровню в течение нескольких недель без проявлений обратного влияния на АД или уровень АРП. Средний период полувыведения составляет около 40 ч. Алискирен выводится в основном в неизмененном состоянии с калом (91%). Менее 1% от дозы препарата после перорального приема выводится с мочой. Для пациентов со слабым и тяжелым нарушением функции почек не требуется коррекции дозы, однако применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек необходимо проводить с особой осторожностью и под строгим контролем уровня креатинина и калия в сыворотке крови [15]. Безопасность применения Расилеза оценивали у более 7800 пациентов, среди которых 2300 пациентов получали лечение более 6 мес, а около 1200 – более 1 года [16]. Выраженность побочных реакций не связана с полом, возрастом, массой тела или расовой принадлежностью. Лечение Расилезом в дозе до 300 мг/сут хорошо переносилось при общей выраженности побочных явлений, близкой к плацебо. Побочные эффекты обычно слабые и транзиторные и редко требуют прекращения терапии. Среди них наиболее распространенным является диарея. Для Расилеза не характерно появление сухого кашля, что типично для ИАПФ. Уровень выраженности кашля аналогичен таковому у пациентов, получающих плацебо (0,6–0,9%). У пациентов с эссенциальной АГ, которым был проведен курс монотерапии Расилезом, повышение уровня калия в сыворотке крови было минимальным и отмечалось редко (0,9% по сравнению с 0,6% для плацебо). Однако при комбинации Расилеза с ИАПФ у пациентов с СД частота повышения уровня калия в сыворотке крови может достигать 4,4%. Поэтому, как и при приеме любого другого препарата, воздействующего на РАС, для принимающих Расилез пациентов с СД рекомендуется проведение регулярного контроля содержания электролитов и состояния функции почек. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к активному веществу или любому из ингредиентов препарата, при беременности и кормлении грудью, а также у детей в возрасте до 18 лет. К настоящему времени завершено одно клиническое испытание алискирена при ДН – исследование AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) [17]. В этом исследовании оценивали потенциальную нефропротективную способность алискирена у больных СД типа 2 с АГ и ДН (стадия протеинурии) в возрасте от 18 до 85 лет, которые уже получали максимально рекомендованную дозу препарата из группы АРА лозартана и оптимальную антигипертензивную терапию. Это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводилось в 150 центрах 15 стран, в том числе в России. Пациенты были включены в 3-месячный открытый вводный период, во время которого все блокаторы РАС, кроме b-блокаторов, отменяли и назначали максимально рекомендованную нефропротективную дозу лозартана 100 мг в сутки плюс дополнительную (по требованию) антигипертензивную терапию до достижения оптимального АД<130/80 мм рт. ст. В дальнейшем 599 пациентов, получающих лозартан, были рандомизированы в группу алискирена или плацебо. В группе алискирена препарат назначали в дозе 150 мг 1 раз в сутки в течение 3 мес с последующим увеличением до 300 мг 1 раз в сутки еще на 3 мес. В качестве первичной конечной точки оценивали процент снижения протеинурии по соотношению альбумин/креатинин мочи через 6 мес лечения. У пациентов, получавших алискирен в дозе 300 мг в сутки в комбинации с лозартаном, достоверно снижалась протеинурия на 20% (p<0,001) по сравнению с пациентами, получавшими терапию только лозартаном. Кроме того, в группе алискирена снижение альбуминурии в 2 раза наблюдали у 24,7% больных и только у 12,5% в группе лозартана (p<0,001). При этом группы больных в конце исследования достоверно не различались по уровню систолического и диастолического АД. Таким образом, в этом исследовании алискирен продемонстрировал выраженный антипротеинурический эффект у больных СД, независимый от его антигипертензивного действия. Этот эффект усиливался при комбинации алискирена и лозартана. Безусловно, для подтверждения эффективности и безопасности применения любого нового препарата требуются долгосрочные рандомизированные исследования с оценкой его влияния на твердые конечные точки. С 2007 г. такие исследования с использованием алискирена уже проводятся. Исследование ASPIRE (The Aliskiren Study in Post-Myocardial Infarction Patients to Reduce Remodeling) ставит целью оценить влияние алискирена на ремоделирование левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Исследование ALTITUDE (The Aliskiren Trial in Type 2 Diabetic Nephropathy) поставило задачу оценить нефропротективные свойства алискирена у 8600 больных СД типа 2 с микроальбуминурией и протеинурией и со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (от 30 до 59 мл/мин/1,73 м2), что соответствует III стадии хронической болезни почек. Результаты ожидаются к 2012 г. Возможно, результаты этих исследований покажут, что в руках клиницистов появился новый мощный антигипертензивный препарат – прямой ингибитор ренина – с выраженными кардиои нефропротективными свойствами, эффективность которого не уступает, а, возможно, и превосходит органопротективные свойства нынешних блокаторов РАС.

About the authors

M. V Shestakova

I. M Kutyrina

References

Supplementary files