Terapiya narusheniy lipidnogo obmena.Chast' II*

Abstract

Терапия нарушений липидного обмена (дислипидемии – ДЛП) начинается с коррекции факторов риска (ФР) сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ), включает в себя немедикаментозные меры профилактики атеросклероза и назначение медикаментозных гиполипидемических средств. Немедикаментозные меры профилактики в свою очередь включают назначение диеты, прекращение курения, повышение уровня повседневной физической активности, коррекцию массы тела.Немедикаментозные меры терапии ДЛП позволяют снизить уровень общего холестерина (ХС) обычно не более чем на 10–15% от базального уровня, что во многих случаях недостаточно для эффективной профилактики ССЗ. В особенности это положение справедливо для лиц, уже имеющих ИБС. Им всем наряду с немедикаментозными мерами показана гиполипидемическая терапия.

Full Text

Т ерапия нарушений липидного обмена (дислипидемии – ДЛП) начинается с коррекции факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включает в себя немедикаментозные меры профилактики атеросклероза и назначение медикаментозных гиполипидемических средств. Немедикаментозные меры профилактики в свою очередь включают назначение диеты, прекращение курения, повышение уровня повседневной физической активности, коррекцию массы тела. При назначении диеты пациенту рекомендуют ограничить потребление жиров: количество жира (включая растительные жиры), содержащегося во всех потребляемых в течение суток продуктах, не должно превышать 30% от общей калорийности, а на долю насыщенных жиров должно приходиться не более 7% от этого количества. Свежие фрукты и овощи необходимо употреблять не менее 400 г/сут, чаще употреблять в пищу бобовые, рыбу, птицу или тощие сорта мяса, молоко и молочные продукты – с низким содержанием жира. Полезно не менее 2 раз в неделю включать в рацион морскую рыбу в которой содержатся омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), играющие важную роль в профилактике атеросклероза. Вторым важным аспектом немедикаментозной терапии ДЛП является категорическая рекомендация по прекращению курения в любой форме. При необходимости врач может прибегнуть к назначению никотинзаместительной терапии. Обычно без лекарственной терапии бросают курить примерно 7%, при никотинзаместительной терапии – 14%, с применением препаратов бупропиона – около 19%, а при их совместном использовании – около 22% пациентов. Пациентам с нарушениями липидного обмена, избыточной массой тела и другими ФР рекомендуется повысить повседневную физическую активность с учетом возраста, состояния сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата, других органов и систем. Наиболее безопасный и доступный практически для всех вид аэробных физических упражнений ходьба. Можно рекомендовать пешие прогулки умеренной интенсивности с частотой 3 раза в неделю и длительностью 45–50 мин. Критерием интенсивности является достижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), равной 65–70% от максимальной ЧСС для данного возраста. Больным с ишемической болезнью сердца (ИБС) и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы режим тренировочных нагрузок подбирается индивидуально с учетом результатов нагрузочного теста. Снижение избыточной массы тела – также важный компонент терапии ДЛП и профилактики сердечно-сосудистых осложнений и достигается, главным образом, назначением диеты и регулярным выполнением физических упражнений. В силу ряда причин у многих больных достижение оптимального индекса массы тела (ИМТ) является трудно выполнимой задачей из-за значительных конституциональных различий, поэтому для тучных лиц рекомендуется снизить избыточную массу тела на 10% от исходного и поддерживать на достигнутом уровне длительное время. Немедикаментозные меры терапии ДЛП позволяют снизить уровень общего холестерина (ХС) обычно не более чем на 10–15% от базального уровня, что во многих случаях недостаточно для эффективной профилактики ССЗ. В особенности это положение справедливо для лиц, уже имеющих ИБС. Им всем наряду с немедикаментозными мерами показана гиполипидемическая терапия. К препаратам, нормализующим липидный обмен, относятся: ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) – статины; ингибитор абсорбции ХС в кишечнике (эзетимиб); секвестранты желчных кислот; производные фиброевой кислоты (фибраты); никотиновая кислота (ниацин); ПНЖК. Данные о сравнительной эффективности гиполипидемических препаратов представлены в табл. 1. Как видно из табл. 1, наибольшим гиполипидемическим действием обладает аторвастатин, относящийся к классу ингибиторов синтеза ХС – статинам. В настоящее время статины являются основными препаратами при лечении гиперлипидемии (ГЛП) типов IIa, IIb. В рандомизированных клинических исследованиях (4S, WOSCOPS, AF/Tex CAPS, LIPID, CARE, HPS) показана высокая эффективность статинов не только по снижению общего ХС (ОХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), но и по снижению числа осложнений ИБС (инфаркт миокарда – ИМ, нестабильная стенокардия, внезапная смерть). В частности, смертность от сердечно-сосудистых осложнений снижалась на 20–40% в зависимости от степени риска включенных в исследование пациентов. В настоящее время в России имеются все оригинальные статины – ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин. Ловастатин, симвастатин и правастатин были выделены из культуры грибов; флувастатин, аторвастатин, розувастатин – синтетические препараты. Статины различаются по своим фармакологическим свойствам. Ловастатин, симвастатин – более липофильны, аторвастатин, розувастатин и правастатин – более гидрофильны, а флувастатин – относительно гидрофилен. Эти различия объясняют разную степень прохождения статинов через клеточные мембраны, в частности, печеночных клеток. Период полувыведения статинов не превышает 2 ч, за исключением аторвастатина и розувастатина, период полувыведения которых составляет 12 ч, что, вероятно, объясняет их более высокую активность по снижению ХС и ХС ЛПНП. По своему механизму действия статины являются конкурентными Часть I этой статьи опубликована в журнале Consilium Medicum № 5, 2009 г. ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы фермента, регулирующего скорость биосинтеза ХС в печночной Таблица 1. Сравнительная эффективность гиполипидемических препаратов (средние значения, %)* клетке. В результате частичного подавления синтеза внутрипеченочного ХС печеночная клетка увеличивает на своей мембране количество рецепторов, связывающих ХС ЛПНП и, таким образом, происходит снижение его концентрации в крови. Большинство исследователей считают, что статины также обладают плейотропными (нелипидными) эффектами, улучшая функцию эндотелия, подавляя воспалеПрепарат, доза ХС ЛПНП ХС ЛПВП ТГ Аторвастатин 40 мг -51 +5 -32 Никотиновая кислота 4 г -9 +43 -34 Гемфиброзил 1,2 г -18 +12 -40 Эзетимиб 10 мг -18,5 +3,5 -4,9 Холестирамин 24 г -23 +8 +11 *Представлено по данным Management of dyslipidemia Heart 2004; 90: 949–55. ЛПНП – липопротеины низкой плотности, ЛПВП – липопротеины высокой плотности, ТГ – триглицериды. ние в стенке артерии и пролиферативную активность гладкомышечных клеток, снижая агрегацию тромбоцитов. Назначение и дозировка Как правило, статины назначают однократно, обычно в вечернее время, после ужина, ввиду того что синтез ХС более интенсивно происходит в ночное время. Все статины производятся и назначаются в таблетках. Ниже приводятся особенности каждого из статинов (в скобках приведены торговые названия препарата). Ловастатин (оригинальный препарат – Mevacor) – первый из статинов, разрешенный к клиническому применению FDA в 1987 г. Препарат был испытан в исследовании «AF/Tex CAPS»(Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study), которое являлось исследованием по первичной профилактике ИБС. В него были включены мужчины в возрасте 45–73 лет и женщины в периоде постменопаузы в возрасте от 55–73 лет. Исследование показало, что в группе лиц, принимавших ловастатин в дозе 20–40 мг, уровень ХС ЛПНП снизился в среднем на 25%, а число сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, случаи нестабильной стенокардии, внезапной смерти) – на 37% по сравнению с группой плацебо. Однако необходимо отметить, что исследование «AF/Tex CAPS» было единственным крупным исследованием ловастатина. Появление более эффективных симвастатина и других статинов существенно ограничило сферу применения этого препарата в клинической практике. В России ловастатин назначают в виде генериков не более чем в 1% случаев от числа назначений других статинов. Начальная доза ловастатина 20 мг назначается 1 раз в день после ужина, однако приблизительно у 50% для достижения целевого уровня ХС ЛПНП требуется повысить дозу до 40 мг. Максимальная доза 80 мг в клинической практике не назначается из-за высокой вероятности развития побочных явлений. Симвастатин (оригинальный препарат – Zokor) – обладает более выраженной по сравнению с ловастатином гиполипидемической активностью: прием 10 мг симвастатина дает такое же снижение ХС ЛПНП, как прием 20 мг ловастатина. Доказательная база эффективности симвастатина представлена результатами нескольких крупных рандомизированных исследований, из которых наиболее известными являются 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), HPS (Heart Protection Study), AtoZ (Aggrastat to Zocor). Все эти исследования включали в себя пациентов с ССЗ или высоким риском их развития. В результате наряду со снижением уровня ХС ЛПНП в среднем на 30% наблюдали снижение числа сердечно-сосудистых осложнений на 28–42% в зависимости от степени исходного риска. Эффективность терапии симвастатином продемонстрирована как при ИБС, так и при ее эквивалентах, в частности при сахарном диабете, причем вне зависимости от исходного уровня ХС. У больных ИБС с высоким уровнем ХС применение симвастатина сопровождалось снижением смертности не только от сердечно-сосудистых осложнений, но и от всех других причин. В клинической практике начальная доза симвастатина составляет 10–20 мг, препарат назначается 1 раз в сутки, незадолго перед сном. Целевой уровень ХС ЛПНП обычно достигается при назначении 20–40 мг/сут. В соответствии с результатами исследования HPS доза в 40 мг является оптимальной для достижения целевого уровня и снижения риска ССЗ в большинстве случаев. Максимальная доза симвастатина – 80 мг – на практике применяется редко. Правастатин (оригинальный препарат – Lipostat), несмотря на убедительную доказательную базу, в России не нашел широкого распространения и назначается, по нашим данным, лишь в 1% случаев, в дозе 20–40 мг в вечернее время. Флувастатин (оргинальный препарат – Leskol) – первый синтетический статин. Из клинических исследований, в которых изучали флувастатин, наиболее известное FLARE (FLuvastatin Angiographic REstenosis). В этом исследовании была предпринята попытка оценить влияние флувастатина на частоту рестенозов после коронарной ангиопластики. Оказалось, что флувастатин в дозе 80 мг/сут не влиял на процесс рестеноза в коронарных артериях после баллонной ангиопластики, однако в группе флувастатина достоверно реже (на 36%) наблюдалось число случаев смерти от всех причин и ИМ. Препарат назначается в дозе 20–40 мг/сут, но чаще в фиксированной дозе 80 мг (Лескол-форте) 1 раз в день. Это обусловлено тем, что по своей гиполипидемической активности флувастатин уступает другим статинам. Аторвастатин (оригинальный препарат – Liprimar) также является синтетическим статином. По своей гиполипидемической активности он вдвое превосходит симвастатин. Доказательная база аторвастатина включает в себя исследования по так называемой агрессивной липидснижающей терапии. В этих исследованиях аторвастатин в дозе 80 мг сравнивали с другими статинами, назначаемыми в обычных терапевтических дозах и показали более высокую эффективность интенсивной терапии по сравнению со стандартной. В исследование REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) доказана возможность обратного развития атеросклеротической бляшки в коронарных артериях, по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования, у больных, принимавших аторвастатин в дозе 80 мг в течение 18 мес. В исследовании PROVE-IT (Pravastatin or atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) были включены 4162 больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Период наблюдения составил в среднем 24 мес. Средний исходный уровень ХС ЛПНП в обеих группах составил 106 мг/дл (2,7 ммоль/л). Предполагалось, что плейотропный эффект правастатина в дозе 40 мг будет сопоставим с таковым аторвастатина в дозе 80 мг. По окончании исследования в группе аторвастатина средний уровень Таблица 2. Статины-генерики, зарегистрированные в России* ма атеросклеротической бляшки в изучаемых сегментах коронарных артерий у 78% больных. Таким обОригинальные препараты Ловастатин Симвастатин Аторвастатин Генерики Холетар Вазилип Аторис Медостатин Веросимвастатин Тулип Ровакор Зорстат Торвакард Ловастерол Симгал Липтонорм Симвор Симло Симвакард Симвастол *Генериков флувастатина и розувастатина нет. разом, наряду с исследованием REVERSAL исследование ASTEROID показало возможность обратного развития атеросклеротического процесса в коронарных артериях при условии достаточно длительной терапии статинами в высоких дозах. В клинической практике розувастатин назначается больным с высоким уровнем ХС ЛПНП, в частности больным с семейной гиперхолестеринемией (ГХС) или тем, у коХС ЛПНП составил 62 мг/дл (1,60 ммоль/л), в группе правастатина – 95 мг/дл (2,46 ммоль/л; р=0,001). Уровень ХС ЛПВП повысился практически одинаково в обеих группах: на 8,1% – в группе правастатина и на 6,5% – в группе аторвастатина. Впервые в этом исследовании было обращено внимание на снижение уровня С-реактивного белка в группе аторвастатина (на 36%) по сравнению с группой правастатина (р<0,001). Таким образом, исследование PROVE-IT стало основополагающим для назначения статинов в высоких дозах у больных с ОКС. В повседневной клинической практике аторвастатин назначают в дозе 10–20 мг/сут. При отсутствии эффекта для достижения целевого уровня ХС ЛПНП дозу можно увеличить до 40 мг. Больным с ОКС или относящимся к категории очень высокого риска рекомендуется назначать аторвастатин в дозе 80 мг с целью снизить уровень ХС ЛПНП<2,0 ммоль/л и поддерживать этот уровень неопределенно долго. Розувастатин (оригинальный препарат – Crestor), как и аторвастатин, является синтетическим статином последней генерации. Он хорошо изучен в клинических исследованиях по программе «Галактика» (GALAXY). В 2007–2008 гг. завершились два наиболее крупных контролируемых плацебо клинических исследования – CORONA (Controled Rosuvastatin in Multinational Trial in Heart Failure) и JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). В исследовании CORONA оценивали влияние терапии розувастатином у больных с выраженной сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по NYHA, главным образом ишемической этиологии. Цель исследования состояла в оценке влияния розувастатина 10 мг/сут на сердечно-сосудистую и общую смертность. Более 5000 пациентов (средний возраст 73 года) принимали розувастатин в дозе 10 мг/сут или плацебо. Исследование длилось более 2 лет. Несмотря на выраженный гиполипидемический эффект и снижение уровня С-реактивного белка, достоверных различий по смертности в группах активной терапии и плацебо не получено. Отмечалась хорошая переносимость и безопасность длительного приема розувастатина. Результаты исследования CORONA не подтвердили предположения о необходимости назначения розувастатина с целью предотвращения неблагоприятных событий у больных с выраженной сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Более успешными оказались результаты исследования JUPITER, которое было организовано как исследование по первичной профилактике атеросклероза и его осложнений у 8900 лиц с низким риском развития атеросклероза, имевших нормальный уровень ХС и повышенный уровень С-реактивного белка. Участники исследование принимали розувастатин в дозе 20 мг/сут. Исследование было прекращено досрочно через 2 года ввиду существенного снижения сердечно-сосудистых осложнений в основной группе: разница с группой плацебо составила 44% (p<0,0001). В исследованиях STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin), MERCURY I, II (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy) розувастатин сравнивали с другими статинами по гиполипидемической активности. Оказалось, что розувастатин превосходит аторвастатин по своей дозоэквивалентной активности примерно в 2 раза, а симвастатин – в 4 раза. Наконец, в исследовании ASTEROID, в которое были включены 349 пациентов, методом внутрисосудистого ультразвука коронарных артерий оценивали объем атеросклеротической бляшки в коронарных сосудах под влиянием терапии розувастатином в максимальной суточной дозе 40 мг. В исследовании уровень ХС ЛПНП снизился на 53%, и достиг 1,6 ммоль/л. К концу наблюдения зарегистрировано достоверное снижение объего другие статины не оказывают желаемого эффекта в достижении целевого уровня ХС ЛПНП. Обычно препарат назначается в дозе 10–20 мг. Максимальная суточная доза розувастатина 40 мг. Общие замечания по назначению статинов К назначению максимальной суточной дозы статинов обычно прибегают в случаях, когда имеются высокие уровни ХС и ХС ЛПНП, помня о том, что прием статинов в высокой дозе опасен развитием побочных эффектов (миопатия, рабдомиолиз). Интегрально статины позволяют снизить уровень ХС ЛПНП на 20–60%, триглицеридов (ТГ) на 10–20% и повысить уровень ХС ЛПВП на 5–15%. Максимальный гиполипидемический эффект при назначении статинов проявляется через 2–3 нед терапии. Однако результаты терапии, связанные со снижением сердечно-сосудистых осложнений, проявляются не ранее чем через 6–9 мес постоянного приема статинов. Помимо оригинальных статинов, в настоящее время в России имеются многочисленные статины-генерики (перечень основных представлен в табл. 2). Статины-генерики применяют в тех же дозировках, что и оригинальные статины, при регистрации они проходят проверку по биоэквивалентности с оригинальными препаратами. Ряд препаратов прошел через пострегистрационные клинические исследования, результаты которых показали, что по своей гиполипидемической активности статины-генерики сопоставимы с оригинальными препаратами. Важно то, что генерики являются менее дорогостоящими препаратами, и это отчасти решает проблему их доступности для более широкого круга пациентов. Побочные эффекты при приеме статинов Статины относятся к числу препаратов, которые характеризуются хорошим профилем безопасности при длительном применении, однако их прием может сопровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами. Типичным осложнением, связанным с приемом статинов, является повышение уровня печеночных ферментов аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, которое встречается у 1–5% больных. Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза пределы нормальных значений, прием статина следует прекратить. В случаях же умеренного повышения ферментов достаточно снизить дозу препарата. Обычно в течение короткого времени уровни ферментов возвращаются к норме и лечение возобновляется либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим статином. Природа повышения печеночных ферментов точно не выяснена, скорее всего, их повышение обусловлено изменениями в функции мембран печеночных клеток. С практической точки зрения важно соблюдать предосторожность при назначении статинов лицам, имеющим в анамнезе указания на перенесенный гепатит или другие заболевания печени, злоупотребляющим алкоголем. Конечно же, статины нельзя назначать больным с острыми заболеваниями печени, сопровождающимися повышением ферментов. В 0,1–0,5% случаев при приеме статинов развиваются миопатия и миалгия, природа которых до конца непонятна. Это осложнение проявляется болью и слабостью в мышцах и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК). Превышение уровня КФК более чем в 5 раз от верхнего предела нормы свидетельствует о миопатии и требует отмены препарата. Наиболее опасным осложнением терапии статинами является рабдомиолиз – распад мышечной ткани. Осложнение сопровождается повышением уровня КФК более чем в 10–20 раз и потемнением цвета мочи из-за миоглобинурии. В случае возникновения симптомов рабдомиолиза прием статинов нужно немедленно прекратить. Для лечения рабдомиолиза применяют экстракорпоральные методы очистки крови – плазмаферез и гемодиализ. абдомиолиз чаще наблюдается при одновременном назначении статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками-макролидами. Причина более частого возникновения осложнений при таком сочетании обусловлена тем, что метаболизм ловастатина, симвастатина, аторвастатина происходит через систему цитохрома Р-450 и его изоформы 3А4. Конкурентное связывание фермента ведет к повышению концентрации статинов в плазме крови и, следовательно, к повышению их токсических свойств. При необходимости совместного назначения этих препаратов со статинами следует применять минимальную дозу статинов и контролировать уровни печеночных ферментов и КФК не реже 1 раза в месяц. Препаратом, избирательно снижающим уровень ХС ЛПНП, является эзетимиб – ингибитор абсорбции ХС в кишечнике. После перорального приема эзетимиб в стенке кишечника подвергается быстрой глюкуронизации и начинает циркулировать по энтеропеченочному пути. Период циркуляции достигает 22 ч, поэтому препарат достаточно назначать 1 раз в день. Основным местом действия эзетимиба и его глюкуронида является ворсинчатый эпителий тонкого кишечника. Ингибирование всасывания ХС как пищевого, так и желчных кислот, ведет к снижению его содержания в печеночной клетке, что сопровождается усилением экспрессии рецепторов к ЛПНП и, соответственно, снижением их концентрация в крови. Препарат пока не имеет в своем активе существенной доказательной базы; такие исследования в настоящее время проводятся, тем не менее имеются убедительные результаты по снижению ХС ЛПНП при комбинации эзетимиба со статинами. Так, российское «Исследование двух столиц» показало, что добавление 10 мг эзетимиба к любому из статинов и в любой дозе дает дополнительное снижение ХС ЛПНП на 10–12% по сравнению с плацебо. Очевидно, что комбинированная терапия статинами и эзетимибом открывает новые возможности в достижении целевых уровней ХС ЛПНП и снижении побочных явлений, наблюдаемых при монотерапии статинами в высоких дозах. Эзетимиб можно назначать в виде монотерапии больным с непереносимостью статинов или с очень умеренной гиперхолестеринемией в таблетках в дозе 10 мг 1 раз в день вне зависимости от приема пищи и времени суток. Однако в основном эзетимиб рекомендуется назначать в дополнение к терапии статинами, которые в этих случаях назначаются в невысоких дозах (10–20 мг). Препараты можно назначать одновременно или порознь. Эзетимиб хорошо переносится. В редких случаях его прием может сопровождаться болями в спине, артралгией, слабостью, повышением сывороточных трансаминаз. Эзетимиб нельзя назначать и комбинировать со статинами у больных с уровнем печеночных ферментов, в 3 раза превышающим верхние границы нормы и при острых заболеваниях печени. Одновременный прием циклоспорина может существенно повысить концентрацию эзетимиба в плазме, поэтому такое сочетание не рекомендуется. Секвестранты желчных кислот (СЖК) применяются так же, как статины и эзетимиб, для снижения уровня ХС ЛПНП. Эти средства используют в клинической практике более 30 лет. В последние годы их назначение в клинической практике существенно снизилось, главным образом в силу того, что появились более эффективные гиполипидемические средства. Холестирамин, колестипол и колесевелам являются основными представителями класса СЖК. СЖК представляют собой сложные полимерные соединения; они связывают желчные кислоты, основную часть которых составляет холестерин, в просвете тонкого кишечника и усиливают их экскрецию с фекалиями. СЖК назначают больным с IIа типом ГЛП: холестирамин назначают в дозе 8–24 г/сут, колестипол – в дозе 5–30 г/сут, колесевелам – 3,750 г/сут в виде таблеток (в одной таблетке содержится 625 мг). СЖК снижают уровень общего ХС и ХС ЛПНП на 15–30% и повышают уровень ХС ЛПВП на 5%. Они противопоказаны при III и IV типах ГЛП, ввиду того что повышают уровень ТГ. СЖК в настоящее время назначают главным образом в качестве дополнительного средства к терапии статинами больным семейной ГХС. В ряде случаев СЖК назначают беременным и детям с семейной гетерозиготной ГХС, поскольку они не всасываются в кровь и поэтому лишены побочных явлений, присущих препаратам, поступающим в кровь. СЖК в 50% случаев вызывают запоры, метеоризм и диспепсию; многие больные отказываются их принимать из-за неприятных вкусовых ощущений. СЖК снижают всасываемость других препаратов при их совместном назначении, поэтому их рекомендуется принимать за 1–2 ч до или через 4 ч после приема других лекарственных средств. Из всех СЖК колесевелам в настоящее время получает более широкое распространение в мире, главным образом в силу того, что он лишен отрицательных органолептических свойств. Производные фиброевой кислоты (фибраты) применяются в качестве гиполипидемических препаратов в течение длительного времени. К фибратам относятся клофибрат, гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат и фенофибрат. Из перечисленных препаратов клофибрат в России не применяется из-за высокой частоты осложнений, в частности холелитиаза. По своему механизму действия фибраты являются агонистами подкласса ядерных рецепторов – пролифераторов пироксисом (РРАRs-альфа), внутриклеточных органелл, содержащих набор ферментов, активация которых ведет к интенсификации процессов в ядре клетки, регулирующих синтез апобелков, окисление жирных кислот. Реализация этих механизмов ведет к активации печеночных и плазменных липопротеидлипаз, ферментов, регулирующих гидролиз ХМ, липопротеинов очень низкой и промежуточной плотности. Терапия фибратами сопровождается отчетливым повышением уровня ХС ЛПВП вследствие усиления синтеза апопротеинов АI и АII. В исследованиях с применением фибратов HHS (Helsiki Heart Study)и VaHIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein term Evaluation Intervention) наблюдали отчетливое снижение смертности и других сосудистых осложнений на фоне приема гемфиброзила у больных с исходно низким уровнем ХС ЛПВП, умеренной гипертриглицеридемией и нормальным уровнем ХС ЛПНП. Однако другие фибраты до настоящего времени не имеют столь убедительной доказательной базы как средств, эффективно предупреждающих сердечно-сосудистые осложнения. Фибраты снижают уровень ТГ на 30–50%, ХС ЛПНП – на 10–15% и повышают уровень ХС ЛПВП на 10–20%. Основное показание для назначения фибратов – это изолированная гипертриглицеридемия (тип IV) в сочетании с низким уровнем ХС ЛПВП. Если у больного уровень ТГ превышает 5,6 ммоль/л (500 мг/дл), то возникает реальная опасность развития острого панкреатита, и в этих случаях фибраты являются препаратами выбора. Фибраты назначают в следующих дозах: ципрофибрат (Липанор) – 100 мг 1 – 2 раза в день; фенофибрат (Трайкор 145, Липантил 200М) в дозах 145–200 мг 1 раз в день соответственно. Фибраты в отличие от статинов рекомендуется назначать с утренним приемом пищи, так как синтез липопротеинов, богатых ТГ, происходит в утренние часы. Результаты недавно завершившегося исследования FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) по применению фенофибрата в течение 5 лет у больных сахарным диабетом показали, что препарат снижает число осложнений, связанных с поражением микроциркуляторного русла (диабетическая ретинопатия и периферическая ангиопатия – диабетическая стопа). Следовательно, у больных сахарным диабетом типа 2, с гипертриглицеридемией и низким уровнем ХС ЛПНП есть все основания назначать фенофибрат для профилактики поражения микроциркуляторного русла. В случаях комбинированной ГЛП (тип IIb, III) возможна комбинация фибратов со статинами. Сочетанная терапия обеспечивает эффективное снижение ХС ЛПНП, ТГ и более выраженное повышение ХС ЛПВП. Фибраты хорошо переносятся, однако у 5–10% больных побочные эффекты проявляются болями в животе, запорами, диареей, метеоризмом. Как правило, эти явления проходят самостоятельно и не требуют прерывания терапии. Фибраты не рекомендуется назначать больным с желчно-каменной болезнью из-за опасности обострения заболевания. При сочетании фибратов со статинами возрастает риск повышения печеночных ферментов и развития миалгии и миопатии. При необходимости такого сочетания нужно контролировать показатели печеночных ферментов и КФК не реже 1 раза в месяц. Никотиновая кислота (ниацин) в дозах 2–4 г/сут(!) обладает гиполипидемическим действием, снижая в равной степени уровни ХС и ТГ и повышая уровень ХС ЛПВП. В исследовании CDP (Coronary Drug Project) показано, что у больных, принимавших никотиновую кислоту, в отдаленном периоде смертность от всех причин была на 11% ниже, чем в группе плацебо. Никотиновая кислота в дозе 2–4 г/сут (в 2–3 приема) снижает уровень ТГ на 20–30%, повышает уровень ХС ЛПВП на 15–20%, снижает уровень ХС ЛПНП на 10–2%. В России зарегистрирована пролонгированная форма никотиновой кислоты – Эндурацин, в которой активное вещество фиксировано на восковидной матрице, что обеспечивает медленное повышение концентрации препарата в крови. Эндурацин назначают в дозе 1,5 г/сут в 3 приема (0,5 г 3 раза в день). Однако с Эндурацином не проведено рандомизированных исследований и, следовательно, остается открытым вопрос, можно ли экстраполировать результаты, полученные в многоцентровом исследовании с ниацином, на Эндурацин. К сожалению, Эндурацин, не говоря уже о ниацине, невозможно найти на аптечных прилавках России. ПНЖК в дозе 3–4 г/сут применяют для лечения гипертриглицеридемии. В 1999 г. были опубликованы результаты многоцентрового исследования GISSI-Prevenzione (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico), в котором сравнивали высокоочищенные ПНЖК (содержащие 84% эйкозопентаеновой и докозогексаеновой кислот), витамин Е или оба препарата, назначаемые одновременно у больных с недавно перенесенным ИМ. В исследование были включены 11 тыс. больных. Результаты показали, что терапия ПНЖК в дозе 1000 мг/сут сопровождалась снижением риска смерти, повторных ИМ и инсультов на 15% по сравнению с группами пациентов, получавших плацебо и витамины-антиоксиданты. Концентрация ТГ при этом существенно не менялась. В настоящее время в России зарегистрирован препарат Омакор, содержащий 84% высокоочищенных ПНЖК. На основании результатов исследования GISSI-Prevenzione его можно назначать больным, перенесшим ИМ, для профилактики сердечно-сосудистых осложнений в дозе 1 г/сут. Вместе с тем нужны новые исследования, которые бы подтвердили данные исследования GISSI-Prevenzione, проведенного лишь в одной стране (Италии), для которой характерен низкий уровень риска развития ССЗ и, следовательно, данные проведенного исследования нельзя целиком переносить на страны Северной Европы. Прием препарата может осложняться диареей и повышенной кровоточивостью при одновременном приеме с антикоагулянтами. В случаях выраженных нарушений липидного обмена нередко приходиться прибегать к комбинированной терапии. При этом исходят из того, что каждое из гиполипидемических средств влияет преимущественно на определенное звено метаболизма липидов и липопротеинов. Статины, эзетимиб снижают преимущественно уровень ХС ЛПНП, мало влияя на уровень ТГ и лишь умеренно повышая уровень ХС ЛПВП. Фибраты снижают уровень ТГ и повышают уровень ХС ЛПВП, почти не оказывая влияния на уровень ХС ЛПНП. Созданы фиксированные комбинации разных препаратов. В России зарегистрирован комбинированный препарат Инеджи, в котором содержатся фиксированные дозы симвастатина (20 мг) и эзетимиба (10 мг). К комбинации статинов с фибратами все чаще прибегают у больных с СД и МС. Основная идея такой комбинации заключается в том, что статины более эффективно предупреждают развитие «больших» сосудистых осложнений (ИМ, стенокардия, мозговой инсульт), а фибраты предупреждают развитие диабетической микроангиопатии (диабетическая ретинопатия, диабетическая стопа). Нередко при этих заболеваниях не наблюдается выраженной ГХС, однако ЛПНП имеют меньший размер, бо´ льшую плотность и более высокую склонность к окислению, чаще встречается гипертриглицеридемия и низкий уровень ХС ЛПВП; коррекция этих нарушений более эффективна при сочетании статинов с фибратами, хотя возможные преимущества такой комбинации станут окончательно ясны после завершения в 2009 г. исследования ACCORD, в котором сравнивают моно(симвастатин) и комбинированную (симвастатин + фенофибрат) терапию у больных сахарным диабетом типа 2. Вместе с тем еще раз необходимо подчеркнуть, что комбинированная терапия, в особенности статинами с фибратами, требует более тщательного наблюдения за больными и более частого анализа активности печеночных ферментов и КФК. Особенности коррекции нарушений липидного обмена в отдельных группах населения Женщины до 45–50 лет имеют значительно меньший риск развития атеросклероза, чем мужчины. Однако у молодых женщин, страдающих семейной ГХС, гиполипидемическая терапия необходима. Статины не назначают беременным. После менопаузы терапия ГЛП у женщин проводится так же, как и у мужчин, но дозы статинов назначают несколько ниже, чем мужчин. Гормональная заместительная терапия для профилактики ИБС не рекомендуется из-за повышенного риска тромбоэмболии легочной артерии и инсульта. Лицам пожилого возраста (старше 70 лет), страдающим ИБС и ДЛП, показана гиполипидемическая теарапия статинами. Это отчетливо продемонстрировано в исследовании PROSPER (Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease), которое показало, что применение правастатина в дозе 20–40 мг/сут в течение 3 лет у пожилых лиц (70–82 года) снижало смертность от ИБС на 24% по сравнению с группой плацебо. Вместе с тем необходимо отметить, что пожилые больные подвержены большему риску побочных явлений при приеме лекарственных средств, поэтому начинать нормализацию нарушений липидного обмена у них рекомендуется с немедикаментозных мер, уделив особое внимание диете, рациональной физической активности, коррекции других ФР. При безуспешности перечисленных мероприятий, проводимых по крайней мере в течение 3 мес, рекомендуется назначить медикаментозную терапию, начиная с минимальной дозы и постепенно титруя ее до необходимой, контролировать уровни печеночных ферментов и КФК не реже 1 раза в месяц. Больные сахарным диабетом в сочетании с ИБС требуют интенсивной гиполипидемической терапии, которая в основном осуществляется назначением статинов. Однако, как уже упоминалось, в случаях выраженной гипертриглицеридемии в сочетании с низким уровнем ХС ЛПВП оправдано добавление к статинам фенофибрата. Целевые значения ХС ЛПНП составляют для лиц без клинических проявлений ИБС 2,5 ммоль/л, а для больных, имеющих ИБС, <2,0 ммоль/л соответственно. Терапия нарушений липидного обмена у детей и подростков имеет свои особенности: рекомендуется обследование на наличие ГЛП ближайших родственников ребенка (отец, мать, братья и сестры); при наличии внешних клинических проявлений заболевания (ксантоматоз) целесообразно провести генетический анализ, для выявления мутации генов рецептора ЛПНП или апоВ-100; не рекомендуется начинать диетотерапию или лекарственную терапию у детей моложе 2 лет; в случаях семейной ГХС решение о медикаментозной терапии принимается после обследования ребенка в специализированной клинике; у детей старше 10 лет с установленной семейной ГХС и высоким риском развития ИБС показано проведение регулярного плазмафереза или иммуносорбции ЛПНП в сочетании с медикаментозной терапией. Эти сложные виды терапии также проводятся в специализированных учреждениях. У больных с ОКС убедительно продемонстрированы преимущества «агрессивной» гиполипидемической терапии (аторвастатин 80 мг) по сравнению с терапией умеренными дозами статинов. Учитывая проблемы, связанные с назначением высоких доз статинов в России, у всех больных с ОКС рекомендуется определить липидный профиль при поступлении в стационар и начать терапию одним из статинов в возможно ранние сроки после госпитализации (см. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов) по терапии ОКС). Больные АГ. Результаты клинического исследования ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trials-Lipid Lowering Arm) продемонстрировали снижение случаев ИМ и смертности от ИБС на 36%, случаев мозгового инсульта на 27% в группе больных умеренной АГ, принимавших 10 мг аторвастатина по сравнению с группой плацебо. Эти данные позволяют назначать статины всем больным АГ, у которых риск смертельного исхода от ИБС превышает 5% по шкале SCORE. Целевые уровни ХС И ХС ЛПНП должны быть <4,5 и <2,5 ммоль/л соответственно Заключение Нарушения липидного обмена являются одним из наиболее важных ФР атеросклероза и развития ИБС и других ССЗ, обусловливающих высокие заболеваемость и смертность. Своевременная и адекватная диагностика, профилактика и терапия ДЛП являются необходимым компонентом эффективного предупреждения заболеваемости и смертности от ССЗ. Объектом особого внимания являются больные ИБС, атеросклерозом мозговых, периферических артерий и аорты. Именно у них в процессе терапии необходимо стремиться к достижению целевых уровней ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ в соответствии с требованиями Российских рекомендаций по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Важным аспектом профилактики атеросклероза является выявление лиц с нарушенным обменом липидов и липопротеинов без клинических проявлений ИБС. У них уровень риска смертельного исхода заболевания оценивается по таблице SCORE. В зависимости от установленной категории риска определяется терапевтическая стратегия, в которой важное место занимают меры по коррекции основных ФР и адекватная медикаментозная терапия с обязательным достижением целевых уровней основных липидных параметров.