Ministerstvo zdravookhraneniya i sotsial'nogo razvitiya RF FGU Endokrinologicheskiy nauchnyy tsentr. Ob\"emnye obrazovaniya nadpochechnikov (diagnostika i differentsial'naya diagnostika). Metodicheskie rekomendatsii dlya vrachey, okazyvayushchikh spetsializirovannuyu meditsinskuyu pomoshch' (sokrashchennyy variant)

Full Text

Предисловие «Эпидемия» выявления инциденталом надпочечников (НП) в мире привела к разработке диагностических алгоритмов (консенсусов) основных эндокринных заболеваний, сопровождающихся гиперпродукцией гормонов в организме (феохромоцитомы и параганглиомы, эндогенный гиперкортицизм, первичный гиперальдостеронизм). В нашей стране отсутствие соблюдения единых подходов к обследованию пациентов с впервые выявленными образованиями НП (инциденталомы НП) привело к огромному числу неоправданных оперативных вмешательств по удалению образований НП, что в свою очередь не приводит к значимому улучшению качества жизни пациента. С другой стороны, не диагностированная до оперативного вмешательства гормональная активность образования и не соблюдение правил предоперационной подготовки приводят к возрастанию интраоперационного риска для жизни пациентов. В настоящее время изменились подходы к проведению дифференциально-диагностических проб для выявления гормонально-активных образований НП, многие из которых можно проводить в амбулаторных условиях. Цель данного пособия – осветить современные подходы к диагностике ициденталом НП, которые, мы надеемся, будут использоваться в медицинской практике на местах. Список сокращений А – альдостерон АГ – артериальная гипертензия АКР – адренокортикальный рак АКТГ – адренокортикотропный гормон АПА – альдостеронпродуцирующая аденома АРП – активность ренина плазмы крови АРС – отношение альдостерон/ренин (альдостерон-рениновое соотношение) БДП – большая дексаметазоновая проба БИК – болезнь Иценко–Кушинга ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников ГКС – глюкокортикостероиды ГПГА – глюкокортикоидподавляемый гиперальдостеронизм ДГЭА-сульфат – дегидроэпиандростеронсульфат ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИГА – идиопатический гиперальдостеронизм КРГ – кортикотропин-рилизинг-гормон КТ – компьютерная томография МЙБГ – метайодбензилгуанидин МПК – метилированные производные катехоламинов МРС – магнитно-резонансная спектроскопия МРТ – магнитно-резонансная томография НП – надпочечники ПГА – первичный гиперальдостеронизм ПКР – прямая концентрация ренина ПТД 1 – подавляющий тест с 1 мг дексаметазона ПТД 2 – подавляющий тест с 2 мг дексаметазона ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография СД – сахарный диабет СЗК – селективный забор крови СИК – синдром Иценко–Кушинга ССК – субклинический синдром Кушинга УЗИ – ультразвуковое исследование HU – единица Хансфилда Введение В связи с широким внедрением в современную медицинскую практику высокоточных визуализирующих методов исследований возросло число выявляемых образований НП. Достаточно часто это происходит при обследовании пациента не по поводу патологии НП, а в связи с другими заболеваниями. Инциденталома НП (образование НП) – опухоль, выявленная при радиологическом обследовании не по поводу патологии НП (англ. incidental – внезапный, случайный). Существует распространенное заблуждение, что инциденталомы НП всегда гормонально-неактивные. Образования НП могут оказаться как гормонально-неактивными, так и гормонально-активными, могут исходить из различных зон НП или иметь неспецифическую органную принадлежность, быть доброкачественными или злокачественными по природе. Большая часть образований НП – доброкачественные, гормонально-неактивные (около 70%). Тем не менее в каждом случае выявленного образования НП следует рассматривать вероятность гормональной активности образования НП, злокачественного процесса в НП и необходимость оперативного лечения. Хотя рак НП встречается редко (0,5–2% случаев на 1 млн населения), его течение крайне агрессивное, прогноз неблагоприятен. В некоторых исследованиях приводятся данные о частоте рака НП на уровне 4–5% среди всех случаев образований НП [1–3]. В дифференциальный диагноз при инциденталомах НП попадают следующие морфологические варианты заболеваний: • Адренокортикальные опухоли. Рак, аденома, как односторонние, так и двусторонние образования, в том числе при врожденной дисфункции коры надпочечников – ВДКН (рис. 1–6). • Мозговое вещество НП: феохромоцитома. • Метастазы в НП. • Внеорганные (неспецифические опухоли): липома, миелолипома, нейрофиброма, нейробластома, шваннома, лимфома (лимфосаркома), гемангиома, лейомиома, лейомиосаркома, ангиосаркома, тератома, амилоидоз. • Инфекции: абсцесс, инфильтрат, гранулема различной этологии (туберкулез и т.д.), эхинококкоз, криптококкоз и т.д. (рис. 7а, б). • Кисты, гематомы (рис. 8). • Псевдонадпочечниковые образования (диагностически ошибочные заключения о наличии образования в НП) – образования почки (рис. 9), поджелудочной железы, селезенки, желудка, печени, лимфатических узлов, кровеносных сосудов. Оценить частоту встречаемости отдельных морфологических вариантов заболеваний, с которыми проводится дифференциальный диагноз инциденталом НП, можно приблизительно, так как такие данные приводятся по результатам обследования пациентов, направленных прицельно на компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) с учетом их жалоб, а не «случайно выбранных» людей или анализа случаев аутопсий [4, 5]. До настоящего времени в мире не проводилось больших эпидемиологических исследований, и оценить точную распространенность и число случаев образований НП в популяции достаточно сложно. Тем не менее, по данным аутопсийных исследований, их распространенность составляет 1,4–8,7% . Клиническая картина При первичном обращении пациента к врачу по поводу обнаруженного образования в НП можно не выявить жалоб или признаков заболеваний НП. Тем не менее всегда необходимы детальный расспрос и тщательный осмотр для выявления признаков избытка гормонов в организме: изменение внешности пациента, наличие или отсутствие артериальной гипертензии (АГ), ее течение, уменьшение или увеличение массы тела, атрофия кожных покровов, эпизоды головных болей, наличие сахарного диабета (СД) или других нарушений углеводного обмена и т.д. Показано, что среди пациентов с образованиями НП чаще, чем в популяции, встречаются АГ, ожирение (особенно среди пациентов с субклиническим синдромом Кушинга – ССК), СД типа 2, дислипидемия, нарушения свертывающей системы крови. Более подробно аспекты клинической картины будут рассмотрены в соответствующих разделах, посвященных гормонально-активным образованиям НП [5, 6, 10, 19, 22]. Диагностические тесты, используемые для исключения гормональной активности образований НП Проведение диагностических методов исследования при случайно выявленном образовании в НП в конечном итоге должно дать ответ врачу на два главных вопроса: • Есть ли патологическая гиперсекреция гормонов даже в отсутствие «типичной клиники» заболевания? • Каков риск злокачественного потенциала в каждом конкретном случае? Гормональная активность образований выявляется примерно в 20% случаев среди всех образований НП [1, 5, 19]. Вероятность выявления феохромоцитомы больше при значительном размере образования НП, альдостеронпродуцирующие аденомы могут быть обнаружены даже при небольших опухолях (<1 см). Интересны результаты динамического наблюдения за пациентами с гормонально-неактивными образованиями в НП: в исследовании Barzone и соавт. наблюдали 75 пациентов с «гормонально-неактивными» образованиями НП, среди них у 10% в течение 2 лет проявилась гиперсекреция гормонов НП [23]. Поэтому, по современным представлениям, помимо динамического наблюдения за размерами образований через 2–4 года предлагается проводить повторное комплексное гормональное обследование [4, 23, 24]. Лабораторные исследования при образованиях НП Лабораторная диагностика гормональной активности опухоли надпочечников направлена на выявление: • феохромоцитомы (Ф), • альдостеромы, • кортикостеромы или ССК, • гормонально-неактивного образования. Лабораторная диагностика состоит из двух этапов: в качестве первичного исследования выбирается тест, обладающий наибольшей чувствительностью в отношении определенного спектра синтезируемых гормонов. Если первичный тест отрицательный, необходимости во втором этапе гормональных исследований нет. При положительных или сомнительных результатах необходимо подтверждение автономной опухолевой активности при помощи высокоспецифичного теста, который позволяет уменьшить число ложноположительных результатов. Такая тактика выбрана с целью проведения максимального количества тестов на амбулаторном этапе, что с экономической точки зрения более оправдано, чем стационарное обследование всех пациентов с впервые выявленным образованием в НП [1, 4, 18, 21]. Схема обследования при впервые выявленном образовании НП (с изменениями) [4] Этап 1. Скрининговые тесты (могут проводиться на поликлиническом, областном/городском уровнях): 1. Анализ суточной мочи на метанефрин, норметанефрин, фракционированные метанефрины плазмы. 2. Исследование кортизола сыворотки крови утром в ходе ночного подавляющего теста с дексаметазоном – 1 мг в 23 ч per os (ПТД1). 3. При наличии у пациента АГ: определение соотношения альдостерон/ренин (активности ренина плазмы крови или прямой концентрации ренина), уровня калия крови. Этап 2. Подтверждающие тесты (только если при скрининге выявлены изменения показателей), в ряде случаев – стационарное обследование, могут проводиться на областном/городском и федеральном уровнях. 1. Ф – сцинтиграфия с 123МЙБГ или 131МЙБГ. 2. Эндогенный гиперкортицизм (в том числе субклинический гиперкортицизм): анализ суточной мочи на свободный кортизол (двукратное определение), исследование вечернего кортизола в слюне (двукратное определение), 48-часовой подавляющий тест с дексаметазоном – 2 мг (ПТД2), комбинированный тест ПТД2 + кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). 3. Альдостерома: один из 4 подтверждающих тестов: инфузионный тест с физиологическим раствором, подавляющий тест с флудрокортизоном (кортинеффом), тест с пероральной натриевой нагрузкой, тест с каптоприлом. Этап 3. Межнозологическая дифференциальная диагностика форм первичного гиперальдостеронизма (ПГА), Ф, эндогенного гиперкортицизма будет рассмотрена в соответствующих разделах. Этап 4. Выбор оптимальной лечебной тактики. 1. При гормонально-активных опухолях в НП – предоперационная подготовка и хирургическое лечение, динамическое наблюдение за пациентом после оперативного лечения. 2. Мониторинг гормонально-неактивных образований в НП: • подозрение на злокачественный процесс в НП – хирургическое лечение; • размеры образования 4–6 см – хирургическое лечение; • повтор скрининговых гормональных тестов через 2–4 года при опухолях менее 4 см с доброкачественной КТ/МРТ-семиотикой. Особенности диагностики альдостеронпродуцирующей аденомы Альдостеромы составляют около 1–2% случаев среди образований НП. Так как АГ – постоянный симптом ПГА, при ее отсутствии многоступенчатое сложное гормональное и инструментальное обследование, исключающее автономную продукцию альдостерона (А) опухолью, нецелесообразно (табл. 1) [25–27]. Межнозологическая дифференциальная диагностика форм ПГА – трудный процесс, однако определяет подходы к лечению заболевания. Если при подтверждении диагноза альдостеромы и односторонней гиперплазии НП рекомендуется хирургическое лечение, то при ИГА и ГПГА показана консервативная терапия. Большинство трудностей в диагностике ПГА возникает при двустороннем поражении в НП (в более 40% случаев при этом имеется односторонняя гиперсекреция А), определение латерализации процесса возможно при проведении селективного забора крови из вен НП (СЗК) – трудоемкого небезопасного метода, требующего высокой квалификации специалиста. Помимо этого, по современным рекомендациям, в случаях когда больному показано оперативное лечение, для подтверждения односторонней гиперпродукции А и снижения числа необоснованных операций рекомендуется проведение СЗК [28–30]. В качестве первичного (скринингового) теста на выявление первичного ПГА предлагается использовать определение концентрации А, ренина крови и рассчитывать альдостерон-рениновое соотношение (АРС) концентрации альдостерона и активности ренина плазмы (АРП) или прямой концентрации ренина. Существует ряд правил определения АРС (табл. 2). Антигипертензивные препараты влияют на уровень АРП и альдостерона, поэтому рекомендуется их отмена на 2 нед, чтобы правильно интерпретировать результаты исследования. Это возможно у пациентов с умеренной гипертонией, однако может стать угрозой для жизни при тяжелом течении АГ. Допустим перевод пациента на гипотензивные препараты, обладающие минимальным влиянием на показатели А, АРП(табл. 2–4). Согласно последним данным влияние ИАПФ и тиазидных диуретиков на показатели А, АРП минимально и не изменяет отношение А/АРП. Поэтому ряд авторов допускают отмену только верошпирона за 4 нед до исследования и проведение определения АРС на фоне приема гипотензивных препаратов других групп. Существует ряд заболеваний и состояний, наличие которых у пациента могут затруднить интерпретацию АРС (см. табл. 3). Уровень АРС выше 20–40 для А в нг/дл, АРП в нг/мл/ч (750–1000 для А в пмоль/л, АРП в нг/мл/ч) требует дальнейшего исключения ПГА (табл. 5). Некоторые исследователи считают, что помимо АРС необходима (для исключения ложноположительных результатов) совместная оценка показателя с повышенным уровнем А [>15 нг/дл (>416 пмоль/л)]. Пациентам с повышенным уровнем А и АРС, как правило, требуется дальнейшее обследование в специализированном центре для проведения следующего этапа – подтверждающих тестов и определения тактики лечения (хирургического или консервативного) [25, 26, 31–35]. На этапе дальнейшего обследования рекомендуется использование подтверждающих тестов (табл. 6). В ряде случаев может возникнуть необходимость проведения нескольких подтверждающих тестов, суммарная оценка динамики А, АРП позволяет подтвердить или опровергнуть диагноз ПГА [25, 26, 28, 30]. Тест с постуральной нагрузкой (маршевая проба) В настоящее время считается вспомогательным тестом в диагностике альдостеромы (АПА), его применяют при нерезультативном СЗК из вен НП и наличии односторонней опухоли надпочечника на КТ. Этот тест, получивший свое развитие в 1970-е годы, основан на том, что уровень А при АПА не отвечает на постуральное (при переходе из длительного горизонтального в вертикальное положение) стимулирующее влияние уровня ангиотензина II, тогда как при ИГА уровень А чувствителен к малейшим изменениям уровня ангиотензина II. В обзоре 16 исследований точность маршевой пробы составила 85% у 246 больных с хирургически подтвержденной АПА [82]. Оценивается характер изменения содержание А, АРП в покое и после 4-часовой ходьбы. Повышение уровня А (>30% от исходного) в ответ на изменение положения тела говорит о том, что ткань НП остается ангиотензинзависимой, что характерно в норме и при ИГА. В противоположность этому при АПА уровень А либо не изменяется или снижается, секреция ренина подавлена. Однако в 25% случаев при альдостероме происходит увеличение А в ходе маршевой пробы. Эти формы были названы ангиотензинчувствительными формами АПА. При односторонней гиперплазии НП реакция на маршевую пробу может быть как при АПА: уровень А при ортостатической нагрузке не изменяется или снижается. Диагноз альдостеромы может считаться более вероятным в случае положительной «маршевой пробы». В случае отрицательной «маршевой пробы» при односторонней опухоли надпочечника диагноз АПА ни подтвердить, ни опровергнуть нельзя [26, 28]. Лабораторная диагностика ПГА может проводиться на уровне поликлинического звена (скрининговое определение АРС, часть подтверждающих ПГА тестов), областного/городского звена (подтверждающие ПГА тесты) и федеральном уровне. СЗК из центральных вен НП «Золотым стандартом» дифференциальной диагностики форм ПГА остается СЗК из центральных вен НП и нижней полой вены с определением концентрации А и кортизола для выявления одноили двусторонней гиперсекреции А (чувствительность и специфичность метода 95 и 100%). Латерализация источника гиперпродукции альдостерона крайне важна для выбора адекватного метода лечения при ПГА: односторонняя адреналэктомия показана при АПА или односторонней гиперплазии НП, при двустороннем поражении ИГА и ГПГА как односторонняя, так и тотальная адреналэктомия редко улучшают течение АГ: методом выбора является медикаментозное лечение. Большая часть экспертов считают, что всем пациентам, которым планируется оперативное лечение альдостеромы, должен быть проведен СЗК для окончательного подтверждения диагноза, другие избирательно используют этот метод (например, считают, что СЗК не показан пациентам моложе 40 лет с одиночным односторонним образованием НП, выявленным при КТ, и данными лабораторных тестов, подтверждающими ПГА). Наиболее трудный аспект СЗК – катетеризация правой надпочечниковой вены (которая короче левой и впадает непосредственно в нижнюю полую, а не в почечную вену), тем не менее число результативных процедур увеличивается с опытом ангиографиста. Для оценки успешности катетеризации вен НП используют разницу в уровне кортизола: превышение концентрации кортизола в надпочечниковой и периферической вене или нижней полой вене ниже уровня впадения почечных вен составляет более чем 10:1 при инфузионной стимуляции кортикотропином, и более чем 3:1 без использования стимуляции. Некоторые авторы предлагают для улучшения результативности СЗК проводить экспресс-исследование концентрации кортизола во время исследования. Существуют три протокола для СЗК: • нестимулируемый забор крови (эндогенная утренняя стимуляция); • нестимулируемый забор крови, в комбинации с АКТГ-стимулированным забором крови (болюсное введение косинтропина – АКТГ); при болюсном применении препаратов АКТГ короткого действия СЗК выполняют дважды: до и после назначения 250 мг кортикотропина; • АКТГ-стимулированный забор крови в ходе непрерывной капельной инфузии. Доза препарата составляет 50 мг/ч, начинают за 30 мин до процедуры катетеризации, инфузия продолжается в течение всего исследования. Нестимулируемый забор. При отсутствии стимуляции АКТГ СЗК следует выполнять в утренние часы после ночного сна (пациент остается в горизонтальном положении). Это помогает избежать колебания концентрации А у больных с ангиотензинзависимыми вариантами ПГА, а также используется утренний высокий уровень эндогенного АКТГ, оказывающего стимулирующее влияние при всех вариантах ПГА. В России препараты АКТГ короткого действия (косинтропин) не зарегистрированы. Таким образом, эндогенная симуляция – единственный протокол СЗК, который применим в нашей стране. Эффективным показателем односторонней гиперсекреции А является превышение соотношения А/кортизол 3:1. Стимулированный СЗК. Большинство специалистов предпочитают применение непрерывной инфузии кортикотропина во время СЗК для того, чтобы: • минимизировать стрессовые колебания уровня А в ответ на введение катетера; • увеличить градиент кортизола между надпочечниковой и нижней полой венами; • подтвердить селективность забора крови из надпочечниковых вен; • получить максимальный выброс А из АПА и избежать несекреторной фазы. При использовании непрерывной инфузионной стимуляции АКТГ на стороне гиперпродукции А уровень А гораздо выше, чем в крови, оттекающей от непораженного НП, и составляет минимум 4:1. Соотношение меньше 3:1 говорит о двусторонней причине гиперсекреции А. У пациентов с разницей по А от 3:1 до 4:1 достоверно судить о диагнозе нельзя, результаты СЗК должны быть сопоставлены с клиническими проявлениями, данными КТ (см. рис. 5) и лабораторными тестами. В медицинских центрах с опытными радиологами число осложнений СЗК составляет менее 2,5%. Риск экстравазации контраста может быть уменьшен, если при выполнении исследования используется минимальное количество контраста для определения позиции катетера, а не надпочечниковая флебографии. Для снижения риска тромбоэмболии необходимо исследование гемостаза и его коррекции перед процедурой [25, 26, 36]. СЗК может проводиться на областном/городском и федеральном уровнях. Особенности диагностики кортикостеромы Кортикостерома, обусловленная доброкачественной или злокачественной опухолью коры НП, составляет около 5–8% случаев среди всех образований НП, является вариантом эндогенного АКТГ-независимого гиперкортицизма. Около 85% случаев эндогенного гиперкортицизма являются АКТГзависимыми. При опухолях НП, сопровождающихся выраженной гиперпродукцией кортизола, достаточно редка ситуация, когда образование выявлено случайно. При развернутой клинической картине гиперкортицизма, как правило, топическое и гормональное исследования проводят целенаправленно для диагностики клинического варианта заболевания (поражения НП, гипофиза, АКТГ-эктопический синдром и др.). К основным клиническим признакам гиперкортицизма относят: – диспластическое ожирение (перераспределение подкожной жировой клетчатки с отложением жира в надключичных областях, шейном отделе позвонка, при сравнительно тонких конечностях, «лунообразное лицо»); – трофические изменения кожных покровов, появление багровых стрий – АГ – вторичный гипогонадизм (ранний симптом) – нарушения углеводного обмена (стероидный диабет) – выраженная миопатия (мышечная слабость, атрофия мышц) – электролитные нарушения: гипокалиемия (при эктопической секреции АКТГ уровень калия практически всегда понижен, что может быть очень полезным в дифференциальной диагностике, до 10% пациентов с болезнью Иценко–Кушинга – БИК – также имеют гипокалиемию), иногда гипернатриемия – оппортунистические и грибковые инфекции вследствие вторичного иммунодефицита – системный остеопороз – нефролитиаз и воспалительные изменения в почках – энцефалопатия, психические расстройства – особенности АКТГ-эктопического синдрома: сочетание типичных признаков гиперкортицизма с резко выраженной мышечной слабостью, гиперпигментацией кожных покровов, уменьшением [37–39] При обследовании пациентов с подозрением на эндогенный гиперкортицизм используются следующие лабораторные и инструментальные методы [37–41]. 1. Определение повышенной продукции кортизола в организме: – Ночной ПТД1 – используется вместо малой дексаметазоновой пробы [41]. В основе пробы лежит подавление АКТГ на фоне приема глюкокортикостероидов (ГКС) и как следствие снижение продукции эндогенного кортизола в норме. Тест позволяет подтвердить наличие эндогенного гиперкортицизма, провести дифференциальную диагностику между эндогенным и функциональным гиперкортицизмом. Чувствительность и специфичность составляет 98%. Не требуется предварительной подготовки. Возможно амбулаторное проведение теста, при уверенности в том, что пациент примет таблетки вовремя. Частота ложноотрицательных результатов составляет 2%; частота ложноположительных результатов у пациентов, страдающих ожирением, алкоголизмом, и пациентов, находящихся на стационарном лечении, составляет 10–20%. Методика проведения. Пациент принимает 1 мг дексаметазона в 23 ч, в 8–9 ч утра следующего дня проводят забор крови на кортизол. Для проведения теста не требуется определение исходной утренней точки кортизола для сравнения. В норме кортизол снижается ниже нижней границы нормы для данной лаборатории, обычно ниже 5 мкг/дл (<3 по рекомендациям других авторов) или 140–100 нмоль/л. Однако часть исследователей предлагают использовать более жесткие критерии – подавление кортизола должно быть менее 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л). Существует ряд лекарственных препаратов, оказывающих влияние на уровень кортизола в крови. Так, эстрогены, входящие в состав оральных контрацептивов (ОК), повышают уровень кортизолсвязывающего глобулина крови. Поскольку в крови измеряется содержание общего кортизола, у 50% женщин, принимающих ОК, ПТД1 может быть ложноположительным. По возможности рекомендуется их отмена за 6 нед до исследования (табл. 7). Причины отсутствия подавления концентрации кортизола у пациентов эндогенного гиперкортицизма при проведении ПТД 1 (ложноположительные результаты): 1. Алкогольная зависимость. 2. Депрессия. 3. Прием лекарственных препаратов (см. табл. 7). 4. Нарушение порядка проведения пробы. 5. Перекрестная реактивность. 6. Острые заболевания, инфекции. – Другие тесты, подтверждающие наличие эндогенного гиперкортицизма – 48-часовой ПТД2 Некоторые авторы предпочитают пользовать этот тест в качестве скринигового, особенно в случаях наличия у пациентов ожирения, психических заболеваний и состояний, для исключения ССК. Методика проведения: дексаметазон назначают по 0,5 мг каждые 6 ч в течение 48 ч, кортизол определяют в 9 ч утра (через 6 ч после приема последней таблетки дексаметазона). В норме содержание кортизола снижается менее 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л); – комбинированный тест: ПТД2+КРГ Может быть использован в качестве дополнительного скринингового теста при сомнительных результатах, полученных в ходе ПТД1 и ПТД2. Назначение дексаметазона у части пациентов с эндогенным гиперкортицизмом может привести к адекватному снижению уровня кортизола, но если после приема дексаметазона ввести КРГ, у лиц с эндогенным гиперкортицизмом будет определяться повышение уровня АКТГ и, соответственно, кортизола в крови (в отличие от случаев функционального гиперкортицизма и при отсутствии эндогенного гиперкортицизма). Методика проведения: дексаметазон назначают по 0,5 мг каждые 6 ч в течение 48 ч (начало приема с 12 ч дня), КРГ в дозе 1 мг/кг вводят внутривенно в 8 ч (через 2 ч после приема последней дозы дексаметазона). Определяют кортизол крови через 15 мин. Его повышение более 1,4 мг/дл (38 нмоль/л) подтверждает диагноз эндогенного гиперкортицизма. В настоящее время препараты КРГ в РФ не зарегистрированы; – исследование уровня вечернего кортизола в слюне, двукратное определение (95% чувствительность, 88–95% специфичность). В норме показатели кортизола в слюне в 23–24 ч составляют 145 нг/дл (4 нмоль/л), метод ELISA. Влияние на показатель возраста пациентов, сопутствующих заболеваний изучено не до конца, однако у больных с депрессивными расстройствами, страдающих СД в сочетании с АГ может быть его повышение. У пациентов, принимающих препараты лакрицы, использующих жевательный табак или курящих, а также на фоне стресса может определяться повышенный уровень кортизола в слюне. Использование кремов или гелей для полости рта с ГКС также может изменять результаты анализа; – исследование кортизола в суточной моче (двукратное определение) – при эндогенном гиперкортицизме отмечается его повышение. Пациентам должны быть объяснены правила сбора суточной мочи: первую порцию мочи после сна не собирают, а собирают все последующие, включая утреннюю после следующей ночи. Посуду для сбора мочи необходимо держать в холодильнике, но не замораживать. Необходимо избегать избыточного приема жидкости (более 5 л в сутки), не принимать ГКС-содержащие препараты, не использовать косметические средства, мази и капли с ГКС. • Тест имеет высокую чувствительность (95%), но низкую специфичность. • Ложноотрицательные результаты встречаются в 5–10%, в небольшом числе встречаются ложноположительные результаты. • 9% пациентов с эндогенным гиперкортицизмом имеют как минимум один результат исследования уровня свободного кортизола в суточной моче в пределах нормальных значений. • Если имеется несколько нормальных результатов исследования уровня свободного кортизола в моче, наличие эндогенного гиперкортицизма маловероятно. Однако расчет соотношения кортизол/креатинин может быть более надежным методом. Недостатки метода: • Повышенный уровень свободного кортизола в суточной моче был обнаружен у большого числа пациенток с синдромом поликистозных яичников. • Большинство проблем связано с правильностью сбора мочи пациентами. • При экзогенном приеме ГКС показатели свободного кортизола в моче будут повышены (перекрестная реакция): — низкий уровень ДГЭА-сульфата из-за подавления АКТГ может быть обнаружен и является полезным дополнительным признаком экзогенного применения глюкокортикоидов; — преднизолон и метилпреднизолон обладают перекрестной реактивностью с кортизолом, дексаметазон – нет. – исследование вечернего кортизола крови (23 ч), при эндогенном гиперкортицизме отмечается его повышение [как правило, более 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л)]. В настоящее время рассматривается как дополнительный тест, подтверждающий гиперпродукцию кортизола в организме. У пациентов, принимающие антиконвульсанты, результаты ПТД1 могут быть неинформативны (см. выше). В этих случаях используют определение содержания вечернего кортизола в крови (показатель менее 50 нмоль/л исключает заболевание) [41]. Лабораторное обследование для подтверждения наличия эндогенного гиперкортицизма может проводиться на поликлиническом, областном/городском уровнях. 2. Дифференциальная диагностика форм эндогенного гиперкортицизма проводится с кортикостеромой, БИК, АКТГ или КРГ-эктопированным синдромом, микрои макроузелковой гиперплазией НП: – оценка уровня и ритма АКТГ (8 ч, 23 ч): показатели АКТГ при кортикостероме снижены, при БИК повышены, при АКТГ-эктопическом синдроме значительно повышены (более чем в 2,5–3 раза, могут достигать 100–200 нг/дл и более при норме 9–52 нг/л). Небольшое число пациентов с БИК можут иметь низконормальный/низкий уровень АКТГ. Величина АКТГ в плазме крови при БИК чаще ниже, чем при эктопическом АКТГ-синдроме, но у 1/3 пациентов данная закономерность отсутствует, что не позволяет проводить достоверную дифференциальную диагностику; – проведение функциональных проб: А) Большая дексаметазоновая проба (БДП): при кортикостероме и АКТГ-эктопическом синдроме в отличие от БИК проба отрицательная – отсутствует снижение кортизола в крови и моче более 50% от исходных величин. В настоящее время предлагается пересмотреть критерии теста – считать снижение кортизола более 80% подтверждающим диагноз БИК, а в остальных случаях проводить несколько подтверждающих тестов (БДП, тест с КРГ и десмопрессином). Наиболее удобно проводить следующий вариант теста: – Ночная проба. Измерение исходного уровня кортизола в 8 ч утра, прием 8 мг дексаметазона перед сном, измерение уровня кортизола в 8 ч утра следующего дня. Интерпретация: уровень кортизола более 1 мкг/дл говорит об автономной секреции кортизола. Снижение уровня кортизола в плазме более чем на 50% (80%) от исходного свидетельствует о БИК, при кортикостероме и АКТГ-эктопическом синдроме такого снижения не происходит. – Классическая проба Лиддла с определением уровня кортизола в моче до и после приема 16 мг дексаметазона в течение 2 дней – более трудоемкий тест и в настоящее время практически не используется. Необходимо проявлять осторожность у пациентов с: 1) СД, 2) расстройствами эмоционального фона и психическими расстройствами, 3) АГ. Особенности интерпретации: в 10% случаев БИК не происходит подавления секреции кортизола; напротив, в 20% случаев эктопической (внегипофизарной) продукции АКТГ происходит подавление показателя (обычно при скрытых или относительно доброкачественных опухолях с более низкими уровнями АКТГ и кортизола); в редких случаях происходит подавление и при кортикостероме НП. В трудных случаях рекомендуется повторить тест, так как при кортикостероме возможны циклические изменения секреции кортизола опухолью. Б) Тест с АКТГ. Протокол проведения пробы: исследуются показатели суточной экскреции кортизола с мочой исходно. Синактен-депо вводят 100 Ед внутримышечно. Показатели кортизола в суточной моче увеличиваются в 3–5 раз по сравнению с исходными цифрами при БИК и не повышаются при опухолях НП. В) Тест с КРГ: используется для проведения дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-эктопического синдрома. В большинстве случаев БИК внутривенное введение КРГ вызывает значительное повышение уровня АКТГ и кортизола в плазме, в то время как в случае эктопической продукции АКТГ такой эффект наблюдается очень редко. Протокол проведения пробы: соблюдаются следующие условия – голод с вечера, пациенту необходимо установить внутривенный катетер. До и во время теста пациент находится в лежачем положении. Внутривенно вводят 1 мкг/кг (максимально 100 мкг) овечьего КРГ и определяют показатели АКТГ в плазме и кортизола за 15 мин до введения КРГ (-15), непосредственно перед введением КРГ (0), а затем через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин. Тест хорошо переносится, к наиболее частым побочным эффектам (в 20% случаев) относится кратковременная гиперемия лица и к редким – затруднение дыхания и гипотензия. Интерпретация результатов: повышение пикового уровня кортизола по отношению к базальному более чем на 20% свидетельствует о БИК. Данный критерий имеет 86% чувствительность и 95% специфичность. Повышение пикового уровня АКТГ по отношению к базальному более чем на 50% также говорит о БИК. Данный критерий имеет 91% чувствительность и 95% специфичность. Также о наличии кортикотропиномы гипофиза свидетельствует подъем уровня АКТГ на 35% при сравнении среднего значения на 15 и 30-й минутах теста и базального уровня. Проблемы: – 10% пациентов с БИК не отвечают на введение КРГ, однако обычно у них происходит подавление секреции кортизола в ходе большой дексаметазоновой пробы. – 10% пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом могут ответить на КРГ, но обычно у данной группы пациентов при проведении большой дексаметазоновой пробы подавления секреции кортизола не происходит. Таким образом, комбинированное использование большой дексаметазоновой пробы и теста с КРГ позволяет в большинстве случаев провести точную дифференциальную диагностику между гипофизарной и эктопической секрецией АКТГ при эндогенном гиперкортицизме. Особенно трудно разграничить гипоталамо-гипофизарную дисфункцию и опухоли, продуцирующие КРГ; если эктопическая опухоль не видна или если она не продуцирует других гормонов, то надежных способов дифференциальной диагностики нет. Г) Стимулирующий тест с десмопрессином. Рекомендуется проведение этого исследования при сомнительных результатах теста с КРГ. Чувствительность теста 84%, специфичность 83%. Повышение АКТГ происходит за счет стимуляции V1-, V2-рецепторов вазопрессина аденомы гипофиза при введении препарата. Однако в ряде случаев при АКТГ-эктопическом синдроме опухоль может «ответить» на введение вазопрессина (повышение АКТГ), так как в ней могут экспрессироваться V1в-рецепторы, результаты теста могут быть не информативны. Методика проведения: внутривенно вводят 10 мг десмопрессина (вазопрессина). Уровень АКТГ измеряют до введения препарата, затем через 10–20–30 мин после. При БИК отмечается повышение АКТГ (в 1,5 раза), при других формах эндогенного гиперкортицизма (в том числе АКТГ-эктопическом синдроме) повышения АКТГ не происходит. Лабораторные тесты, используемые для межнозологической дифференциальной диагностики форм эндогенного гиперкортицизма могут проводиться на областном/городском, федеральном уровнях. 3. Для топической диагностики после установления диагноза эндогенного гиперкортицизма используются: – КТ, МРТ НП – выявление образования в НП, контралатеральный НП не изменен или уменьшен в размерах при кортикостероме, выявление гиперплазии НП характерно для БИК и при эндогенном гиперкортицизме, обусловленном микроили макроузелковой гиперплазией в НП (см. рис. 6). – КТ, МРТ головного мозга – для исключения аденомы гипофиза. При подозрении на АКТГ-эктопический синдром проводится поиск места локализации опухоли: КТ/МРТ с контрастированием головного мозга, НП, легких, средостения; УЗИ щитовидной железы, малого таза, предстательной железы, яичек, брюшной полости; ЭГДС, колоноскопия; проведение сцинтиграфии с использованием октреотида; ангиографическое исследование с СЗК на АКТГ и кортизол из мест возможной локализации опухоли. – СЗК из нижних каменистых синусов. Для решения вопроса о центральной или эктопической локализации источника АКТГ определяют концентрации АКТГ из нижних каменистых синусов, периферической вены и вычисляют их отношение. У здоровых людей это отношение равно 20, у больных с БИК>2, а при АКТГ-эктопическом синдроме 2 и менее. Через 3 мин после внутривенного введения КРГ (1 мкг/кг или 100 мкг внутривенно) это отношение у больных с БИК возрастает до 3,3 и более, а при АКТГ эктопическом синдроме не превышает 2. Взятие крови из левого и правого нижнего каменистого синуса позволяет до операции установить, где – в левой или правой половине гипофиза – расположена АКТГ-секретирующая аденома. Отношение концентраций АКТГ≥1,5 (до или после стимуляции кортиколиберином) свидетельствует о стороне поражения. Градиент менее 1,5 указывает на срединное расположение опухоли. Таким образом можно выявлять и затем удалять даже очень маленькие опухоли, не визуализирующиеся при МРТ/КТ головного мозга. Топическая диагностика при эндогенном гиперкортицизме может проводиться на областном/городском и федеральном уровнях. 4. Дополнительные обследования при установленном диагнозе эндогенного гиперкортицизма направлены на выявление степени поражения других органов и систем, вызванных избыточным циркулированием кортизола в организме: общеклинические и биохимические исследования, оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ) при необходимости, денситометрия, эхокардиография (ЭхоКГ), электрокардиография (ЭКГ), консультации кардиолога, гинеколога у женщин. Субклинический гиперкортицизм (пре-Кушинг синдром, ССК) Проблема впервые выявленных образований НП и гиперкортицизма наиболее актуальна с точки зрения субклинического варианта этого заболевания, который встречается у 5–20% больных с инциденталомой НП. ССК характеризуется автономным (АКТГ-независимым) синтезом кортизола у пациентов, не имеющих клинических признаков гиперкортицизма. Данные лабораторных анализов чаще всего показывают незначительные изменения ритма секреции кортизола. Однако ССК должен быть исключен в каждом случае, если пациенту планируется оперативное лечение, чтобы избежать послеоперационного аддисонического криза из-за возможного подавления функциональной активности контралатерального НП. По данным ряда исследований, несмотря на отсутствие типичных клинических проявлений, у пациентов с ССК значительно чаще выявляются избыточная масса тела, АГ, СД, репродуктивные расстройства и остеопороз [41–44]. Таким образом, можно выделить следующие особенности ССК: • Автономная продукция кортизола без классических клинических симптомов гиперкортицизма • Как правило, сочетается с наличием образования в НП • Встречается в 5–20% случаев всех образований НП • Высокая частота АГ, ожирения, СД • В 1,5% случаев переходит в развернутый синдром Кушинга в течение года • Уровень кортизола в суточной моче нормальный • Диагностические критерии – отсутствие подавления кортизола в ходе ПТД • ССК необходимо исключать в каждом случае обследования пациента с образованием надпочечника (-ов). Диагностика и дифференциальная диагностика ССК В качестве первичного теста, подтверждающего наличие эндогенного гиперкортицизма у пациентов с образованием НП, рассматривается ПТД1. Подавление утренней секреции кортизола ниже нижней границы нормы, используемой в данной лаборатории [обычно ниже 3–5 мкг/дл или 100–140 нмоль/л или менее 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л), по мнению других авторов], исключает автономный характер секреции кортизола опухолью. Как дополнительный метод – ПТД2. Для подтверждения автономной функции опухоли также используют исследование АКТГ, вечернего кортизола в слюне или крови в 23 ч. Вторым этапом обследования при отсутствии подавления кортизола является проведение БДП (8 мг дексаметазона). Если уровень кортизола вновь не подавляется, ставится диагноз ССК [37, 41, 45–48]. 1. Подтверждение наличия гиперкортицизма (обследование может быть проведено на поликлиническом, областном/городском уровнях): • ПТД1: методику и интерпретацию результатов см. выше; • ПТД2: ряд авторов считают, что ССК может быть не диагностирован при приеме 1 мг дексаметазона и предлагают проведение ПТД с дозами препарата 2 мг (методику см. выше); • определение кортизола в слюне или крови в 23 ч (см. выше). Некоторые авторы предлагают для подтверждения эндогенного гиперкортицизма совместно оценивать показатели определения кортизола в слюне и ПТД1. При недостаточном подавлении кортизола в ходе ПТД1 следует проводить БДП для дальнейшей дифференциальной диагностики форм гиперкортицизма. 2. Дифференциальная диагностика форм гиперкортицизма (обследование может быть проведено на областном/городском, федеральном уровне) БДП используется для дифференциальной диагностики с БИК. Методику и интерпретацию результатов см. выше. По результатам диагностических проб делается вывод о необходимости проведения других дифференциальных тестов (см. выше). 3. Дополнительные обследования при ССК направлены на выявления признаков гиперкортицизма, которые также могут носить субклинический характер и диагностироваться при прицельном обследовании, однако их наличие определяет подход к лечению заболевания: общеклинические исследования (общеклинические анализы крови, мочи, биохимические анализы крови), исследование нарушений УВ-обмена (гликемия, HbA1с, ОГТТ при необходимости), денситометрия поясничного отдела позвоночника, ЭКГ, ЭхоКГ, посевы крови, мочи. При кортикостероме предпочтительный метод лечения – адреналэктомия с опухолью. До настоящего времени обсуждается необходимость хирургического лечения при ССК, так как переход заболевания в манифестную форму происходит только у небольшого числа НП. При ССК автономная гиперсекреция кортизола опухолью может быть невысока при одновременной супрессии второго надпочечника. Поэтому у этой группы пациентов после хирургического лечения метаболические показатели (в том числе кортизол) могут изменяться незначительно. Однако есть исследования, по результатам которых у прооперированных пациентов с ССК отмечалось уменьшение массы тела, улучшение течения АГ и СД. При подтверждении ССК в ходе ПТД, БДП адреналэктомия рекомендуется молодым пациентам (возраст моложе 50 лет), у пациентов с метаболическими расстройствами, причиной которых могут быть образование в НП, такие как ожирение, гипертония, диабет, или при выявлении остеопороза или остеопении. Необходимо помнить о возможном развитии надпочечниковой недостаточности при ССК после оперативного лечения [1–3, 41, 43, 45, 46, 49]. Особенности диагностики феохромоцитомы и параганглиомы Классификация эндокринных опухолей ВОЗ (2004 г.) определяет феохромоцитому как опухоль из хромаффинных клеток мозгового слоя НП, продуцирующую катехоламины – надпочечниковая параганглиома. Вненадпочечниковые опухоли параганглиев классифицированы как вненадпочечниковые параганглиомы. Клетки диффузной симпатической нервной системы, симпатических паравертебральных ганглиев и мозгового вещества НП имеют единое происхождение из нейроэктодермальных клеток, таким образом, феохромоцитома имеет нейроэндокринную природу. Феохромоцитома составляет около 5–7,5% случаев среди образований НП. В 90% случаев феохромоцитомы возникают в мозговом веществе надпочечников, в 8% – в параортальных поясничных параганглиях. Гораздо реже опухоли локализуются вне надпочечников: менее чем в 2% случаев – в брюшной и грудной полости и менее чем в 0,1% случаев – в области шеи [50–52]. Генетически детерминированные феохромоцитомы По данным проспективных и ретроспективных генетических исследований на больших выборках пациентов с хромаффинными опухолями, выявлено, что около 30% больных имеют генетические дефекты, передающиеся по аутосомно-доминантному типу. Заболевание проявляется возникновением функционирующих параганглиом, как правило, множественных, с высоким злокачественным потенциалом. Фенотипическая пенетрантность феохромоцитомы у таких пациентов 15–40%. Двустороннее поражение надпочечников составляет около 40%. Вненадпочечниковое поражение выявляется в 70%. При этом варианте генетического поражения преимущественный тип секреции опухоли – норадреналиновый. Клиническая картина Ранее считалось, что обязательным клиническим признаком феохромоцитомы является кризовая АГ, однако по современным представлениям, она может протекать и в отсутствие АГ, а также проявляться АГ средней тяжести с отсутствием выраженных кризов. Постоянная форма гипертензии встречается при феохромоцитоме от 10 до 50%, пароксизмальная – от 42 до 87%, смешанный вариант клинического течения гипертонии отмечается до 1/3 наблюдений. Одним из наиболее постоянных симптомов феохромоцитомы в межприступном периоде является головокружение, усиливающееся при ортостазе (встречаемость до 65%). Постуральная гипотония является неспецифическим симптомом, который имеет тем большую выраженность, чем выше амплитуда и интенсивность гипертонии. Этот признак крайне важен для оценки тяжести состояния пациента, так как свидетельствует о гиповолемии. Ортостатическая проба позволяет с большей точностью выявить гиповолемические расстройства, чем активные жалобы пациента на головокружение при ортостазе. СД при феохромоцитоме, как правило, не имеет клинически упорного течения [50, 54]. Лабораторная диагностика Определение метилированных катехоламинов в моче и плазме крови является высокочувствительным и высокоспецифическим методом диагностики феохромоцитомы. Уровень метилированных производных катехоламинов (МПК) является интегративным показателем опухолевой активности за 24 ч. Метод определения свободных МПК в плазме обладает высокой чувствительностью и специфичностью и, по сообщениям, достигает 95–100%. Исследование МПК в моче практически не уступает чувствительности и специфичности определения уровня свободных МПК в плазме (93 и 75% соответственно). Метод позволяет получить дополнительную информацию, полезную для клинициста, так как экскреция МПК отражает преобладающий тип секреции катехоламинов опухолью. Так, если в опухоли преобладает синтез адреналина, то отмечается повышение суточной экскреции метанефрина; если преобладает опухолевый синтез норадреналина, то возрастает экскреция норметанефрина; при смешанном типе опухолевой продукции возможно повышение обоих показателей МПК. В подавляющем числе наблюдений для интраоперационного ведения больных сведения о преобладающем типе секреции являются важными и влияют на анестезиологическую тактику. Так, норадреналиновый тип секреции характеризуется более выраженным влиянием на артериальное давление, амплитуду тахикардии, аритмогенность; преобладание выработки адреналина более опасно с точки зрения возникновения брадикардии, при этом менее агрессивно вазопрессорное воздействие. Применение этого метода позволяет решить еще более насущную с эпидемиологической точки зрения проблему. Нормальный уровень МПК в биологических жидкостях позволяет с высокой степенью вероятности отрицать симптоматический генез гипертонии, связанный с гиперпродукцией катехоламинов хромаффинной опухолью. Метод определения МПК может быть использован однократно у больных с АГ в качестве скрининга симптоматического характера заболевания. В контексте возможности определения уровня МПК в плазме и моче обзор диагностических возможностей определения адреналина, норадреналина и ванилилминдальной кислоты в суточной моче, фармакологических проб имеет в большей степени историческую, чем клиническую ценность [50, 53, 54, 56, 57]. Лабораторная диагностика феохромоцитомы может проводиться на поликлиническом, областном/городском и федеральном уровне. Топическая диагностика феохромоцитомы Топическая диагностика феохромоцитомы или параганглиомы может быть начата только в случае клинической необходимости и обоснованного подозрения на хромаффинную опухоль. КТ и МРТ являются равноправными методами при выборе способа первичной диагностики, кроме детей, беременных и пациентов с аллергией на контрастное вещество. Первичный этап топической диагностики включает в себя КТ или МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (рис. 10–13). Если опухоль не найдена, то необходимо исследование малого таза, грудной клетки и шеи. Необходимо помнить о прицельном поиске метастатического поражения трубчатых костей при злокачественных формах феохромоцитом и параганглиом. Сцинтиграфия НП с МЙБГ, ПЭТ в диагностике феохромоцитомы При сомнительных результатах гормональных исследований для верификации диагноза феохромоцитомы применяют сцинтиграфию с МЙБГ-123I. От выполнения сцинтиграфии с МЙБГ-123I можно воздержаться при выявленных опухолях надпочечника менее 5 см в диаметре, при которых отмечается существенное повышение уровня метанефрина в плазме или моче. Это объясняется тем, что небольшие опухоли редко метастазируют, а опухоли с преимущественной секрецией адреналина в подавляющем большинстве расположены в надпочечнике. Несмотря на преимущества сцинтиграфии с МЙБГ-123I, ее чувствительность оставляет желать лучшего, особенно в диагностике метастатического поражения. В связи с этим используются другие методы функционального отображения. При проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для диагностики феохромоцитомы используют новые многообещающие специфичные радионуклиды 11С-гидроксиэфедрин, 11С-адреналин, 11С-фенилэфрин и 6-18F-флюородопамин. Последние исследования продемонстрировали превосходство этих методов по сравнению со сцинтиграфией с МЙБГ-123I и МЙБГ-131I. Такие методы накопительной диагностики, как октреоскан и ПЭТ с [18F] фтордезоксиглюкозой – другие варианты не рекомендуются в качестве методов первого ряда топической диагностики. Эти варианты обследования могут применяться у больных с отрицательным результатом сцинтиграфии с МИБГ-123I, при быстро растущих опухолях, имеющих высокую метаболическую активность или имеющих рецепторы к соматостатину [53, 54, 58–60]. Топическая диагностика феохромоцитомы может проводиться на областном/городском и федеральном уровне. На рис. 13 представлен алгоритм обследования пациентов с феохромоцитомой. Другие виды образований НП Андрогенпродуцирующая опухоль, секреция ДГЭА-сульфата: Исследования ДГЭА-сульфата рекомендуется в ряде случаев при обследовании пациентов с образованиями в НП. Для большинства случаев инциденталом характерен низкий уровень гормона. Это исследование позволяет исключить андрогенпродуцирующую опухоль НП, такие образования сопровождаются яркой клинической картиной у женщин – развитие признаков вирилизации, однако у мужчин единственным проявлением такого образования в НП могет быть усиление половой потенции. С другой стороны, высокий уровень ДГЭА-сульфата выявляется при адренокортикальном раке. В недавно опубликованном исследовании повышенный уровень ДГЭА-сульфата определялся в 17% случаев среди пациентов с АКР (28% из них – моложе 50 лет) [5, 17, 61–63]. Двусторонние образования НП встречаются около 15% среди всех случайно выявленных опухолей НП. Наиболее вероятные диагнозы – метастатическая болезнь, врожденная дисфункция коры НП, двусторонние корковые аденомы. У больных с двусторонними инциденталомами НП необходимо исключение надпочечниковой недостаточности. Такие изменения встречаются при ВДКН, при отсутствии адекватной заместительной терапии такие пациенты находятся в группе риска по развитию аддисонического криза во время и после оперативного лечения. При классической форме ВДКН, обусловленной мутацией гена 21-гидроксилазы, макроузловые изменения в НП встречаются у 80% пациентов. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры НП также может сопровождаться развитием одноили двусторонних образований НП. В клинической картине, как правило, основные жалобы у женщин – проявления гиперандрогении. Для диагностики заболевания используют пробу с АКТГ-стимуляцией, исследование уровня предшественников кортизола (17-гидроксипрогестерон, у женщин на 5–7-й день менструального цикла), надпочечниковых андрогенов (андростендиона), выявление мутаций гена 21-гидроксилазы. Проба с синактеном В 9 ч утра проводится забор крови на 17-гидроксипрогестерон, кортизол. Внутримышечно вводят 1 ампулу синактена-депо. В 9 ч вечера (через 12 ч) и 9 ч утра (через 24 ч) следующего дня проводят повторный забор крови на эти показатели. Повышение 17-гидроксипрогестерона выше 30 нмоль/л хотя бы в одной из точек подтверждает диагноз неклассической формы ВДКН. Одновременное определение кортизола позволяет исключить сопутствующую надпочечниковую недостаточность при неклассических формах ВДКН. Для исключения других более редких форм ВДКН исследуется мультистероидный профиль на фоне проведения пробы с синактеном [5, 64, 65]. Адренокортикальный рак (АКР) может быть выявлен у 4–5% пациентов с инциденталомами. Для оценки вероятности АКР используют два параметра: размер опухоли и ее радиологическую семиотику. При размере опухоли более 6 см около 25% образований являются злокачественными. Оценка КТ-семиотики опухоли при образованиях 5 см и более имеет чувствительность 92–94%, однако ее специфичность в отношении АКР низка. Тем не менее чувствительность метода имеет большее значение, так как общеизвестно, что размер опухоли при АКР обратно пропорционален продолжительности жизни этих больных. Метастатическая карцинома выявляется у половины пациентов с инциденталомами, у которых в анамнезе рак иной локализации. Наиболее часто метастазируют в надпочечник опухоли легкого, почки, толстой кишки, молочных желез, пищевода, поджелудочной железы, печени и желудка. Надпочечниковые метастазы часто бывают двусторонними. Как правило, к моменту выявления метастатической карциномы НП первичный очаг рака известен, обратная ситуация достаточно редка. При подозрении на метастаз рекомендована ПЭТ с 18-дезокси-F-глюкозой, применение этого метода наиболее чувствительно в отношении злокачественных поражений [2, 65–67]. КТ/МРТ-семиотика образований НП Если при доказанной гормональной активности образования НП предпочтительным методом лечения является оперативный, то при гормонально-неактивном образовании лечебная тактика зависит от признаков «злокачественности» образования и его размеров. С учетом низкой информативности пункционной биопсии НП для выявления первичного рака НП в диагностике используются КТ/МРТ-признаки злокачественного потенциала опухоли. КТ надпочечников При выявлении на КТ образований НП необходимо оценить их размер, форму, топику и, конечно, определить плотность жировых и нежировых структур в неконтрастную фазу (жировые структуры имеют пониженную плотность). На КТ образования НП обычно гомогенные и по плотности ниже плотности воды (менее 10–15 HU), с четким контуром. Однако около 1/3 доброкачественных образований в НП могут не иметь низкой «неконтрастной плотности». Для проведения дифференциальной диагностики злокачественного и доброкачественного процессов в НП предлагается использовать показатели КТ-плотности образований в НП на разных фазах выведения контраста. У доброкачественных образований НП показатели контрастной плотности снижаются быстро, в то время как образования НП другой природы задерживают контрастное вещество. Снижение КТ плотности через 10 мин после введения контраста более чем на 50% от разности значений плотности в доконтрастную и контрастную фазу свидетельствует о доброкачественном образовании НП [5, 21, 68–70] (рис. 14). МРТ не имеет преимуществ перед КТ при исследовании НП. В трудных случаях МРТ может быть полезна для дополнительной топической и дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных образований НП. Доброкачественные образования НП на Т2-взвешенных изображениях имеют пониженную плотность (изоинтенсивны относительно печени) в сравнении с другими вариантами образований. При динамическом МРТ-исследовании НП с гадолинием определялось выраженное накопление контраста и его медленное высвобождение при злокачественных новообразованиях, тогда как при доброкачественных опухолях отмечено быстрое высвобождение контраста. Разработанная в последнее время магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) – один из немногих методов, позволяющих анализировать in vivo химическое строение тканей живого организма – метод выбора на сегодняшний день. Доброкачественные образования НП с высоким жировым компонентом демонстрируют типичную потерю интенсивности сигнала на снимках в ходе МРС в сравнении с печенью. По данным последних исследований, МРС обладает 91% чувствительностью и 94% специфичностью в определении природы образования НП по сравнению с гистопатологическим исследованием [71–73]. Размер образования Размер образований НП – важный критерий дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей. В целом ряде исследований было показано, что вероятность злокачественности опухоли возрастает при больших размерах образований. Однако использование только размера образования НП в качестве критерия злокачественности может привести к пропуску случаев АКР малых размеров. Дополнительные методы визуализации НП УЗИ Как правило, метод позволяет выявлять наличие образования в НП размерами более 1 см, при этом необходима высокая квалификация специалиста. УЗИ имеет большое значение в диагностике кист НП, миелолипом (по мнению некоторых авторов, существуют патогномоничные УЗИ-признаки – гиперэхогенная, однородная структура образований). Сцинтиграфия Сцинтиграфия НП не является широко используемым методом топической диагностики образований НП. Однако специфичным методом диагностики феохромоцитомы является сцинтиграфия с МЙБГ-123I или МЙБГ-131I (препарат в России не зарегистрирован). Терапия МЙБГ-131I является единственным дополнительным методом к хирургическому лечению злокачественных феохромоцитом. Сцинтиграфия с 111In-октреотидом используется для топической диагностики опухолей с эктопической продукцией АКТГ, злокачественной феохромоцитомы. ПЭТ Метод используется для дифференциальной диагностики злокачественных опухолей, выявления метастазов и рецидивов рака после проведения оперативного лечения. В этих случаях используют ПЭТ с 18-FDG, 11С-etomidate и 11C-metomidate. В диагностике хромаффинном ПЭТ применяется в сомнительных и трудных диагностических случаях с использованием радиофармпрепаратов 11С-гидроксиэфедрина, 11С-адреналина, 11С-фенилэфрина и 6-18F-флюородопамина (табл. 7) [5, 19, 67]. Пункционная биопсия (ПБ) Используется для проведения дифференциальной диагностики между неспецифическими для НП образованиями (метастазы, инфекционные поражения) и опухолями из тканей НП. Цитологическая дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных новообразований НП достаточно трудна, однако применение иммуноцитохимического анализа позволяет улучшить результаты исследования. Как правило, ПБ не используется у пациентов без онкологических заболеваний в анамнезе. ПБ – небезопасная процедура и может осложниться пневмотораксом, забрюшинным кровотечением, гематомой НП, абсцессом, панкреатитом, диссеминированием ракового процесса при АКР, гипертензивным кризом и смертью при феохромоцитоме. Проведение ПБ оправдано у пациентов с подтвержденным злокачественным заболеванием (раком легких, груди, почек, толстой кишки, поджелудочной железы, печени, желудка), у которых НП – ожидаемое место метастазирования и в том случае, если обнаружение метастазов в НП может повлиять на выбор лечения и прогноз заболевания. При подтверждении в ходе лабораторного обследования гормональной активности образования НП показаний к пункционной биопсии нет [23, 74–77]. Инструментальное обследование может быть проведено на областном/городском, федеральном уровнях. Заключение Выбор методов лечения и программы динамического наблюдения при объемных образованиях НП Объемные образования НП наиболее часто встречаются среди пациентов 50–60 лет (3–7%) и их распространенность выше среди пациентов с метаболическими нарушениями (АГ, ожирение, инсулинорезистентность). Проведение скрининговых тестов – исследование экскреции в моче фракционированных метанефринов, определение АРС, проведение подавляющего теста с дексаметазоном – позволяет выделить группу пациентов с образованиями в НП, которые должны пройти углубленное обследование для подтверждения феохромоцитомы, альдостеромы и кортикостеромы (гормонально-активные опухоли в НП составляют около 20% случаев). Риск злокачественности процесса при выявлении образования в НП не высок, но он возрастает с увеличением размера опухоли. Поэтому размер опухоли – важный параметр для принятия решения о методе лечения. С учетом трудности цитологической диагностики первичного злокачественного процесса в НП, по данным ПБ, ее применение показано в случаях подозрения на метастатический процесс в НП у больных со злокачественными заболеваниями. На сегодняшний день постановка диагноза АКР во многом базируется на оценке КТи МРТ-семиотики образований в НП. При доказанной автономной гормональной активности образования НП общей рекомендацией является хирургическое удаление опухоли. При альдостероме и кортикостероме существует альтернатива медикаментозной терапии, но оперативное лечение предпочтительнее. При субклиническом эндогенном гиперкортицизме в сочетании с образованием НП оперативное лечение показано у пациентов моложе 40 лет и при выявлении признаков гиперкортицизма. Большинство специалистов рекомендуют адреналэктомию при опухолях более 6 см, так как возрастает риск их злокачественности. Нет однозначных рекомендаций при размерах образований от 4 до 6 см: в России большинство специалистов рекомендуют хирургическое лечение, если размер опухоли 4 см и более, в других странах допускают динамическое наблюдение образований таких размеров, если образование гормонально-неактивное, отсутствуют признаки их злокачественности, по данным КТ/МРТ и др. При гормонально-неактивных опухолях менее 4 см, как правило, рекомендуется динамическое наблюдение. Адреналэктомия может быть рекомендована, если есть подозрения на злокачественную природу образования НП после проведения визуализирующих методов исследования, при увеличении в размерах опухоли более 1 см, развитии гормональной активности образования за период наблюдения. На принятие врачом решения об отказе от оперативного лечения могут повлиять следующие факторы: – высокий риск оперативного вмешательства для жизни больного; – возможное применение эффективной медикаментозной терапии; – необратимое поражение органов-мишений; – неоперабельность опухоли (распространенный процесс, метастатическая диссеминация, обширный опухолевый процесс). У пожилых пациентов с высоким операционным риском и опухолью более 6 см, доказанным отсутствием гормональной активности и доброкачественной семиотикой по КТ возможна выжидательная тактика. В то же время у молодых пациентов с нефункционирующей опухолью НП небольшого размера (3–4 см), с доброкачественной семиотикой образование должно находиться под динамическим наблюдением с постоянным подозрением на злокачественность и при минимальных диагностических сомнениях или увеличении размеров в течение периода наблюдения должно быть рекомендовано оперативное лечение. Пациенты с гормонально-неактивными образованиями менее 4 см должны оставаться под динамическим наблюдением: повторное проведение КТ (МРТ) НП рекомендуется через 6, 12 и 24 мес после постановки диагноза, повторение скрининговых гормональных тестов – каждые 2–4 года. В случае выявления образований НП менее 3 см с «подозрительной» КТ-семиотикой (неконтрастная плотность опухоли более 10 HU, снижение плотности менее 50% через 10 мин выведения контраста) рекомендуется краткосрочное наблюдение с повтором КТ НП через 3 мес и решением вопроса о необходимости радикального лечения (рис. 15). Двусторонние образования в НП выявляются в 15% случаяев. В этих случаях основная дифференциальная диагностика направлена на исключение метастатического поражения НП, выявление двусторонней гиперплазии НП, истинных двусторонних образований НП или инфильтративных поражений НП. При двусторонних изменениях в НП необходимо исключение не только повышенной их функции, но и надпочечниковой недостаточности. Соответственно поставленному диагнозу решается вопрос о выборе метода лечения [операция (учитываются гормональная активность, размер образований, признаки злокачественности процесса, возраст пациента), специфическая противовоспалительная терапия, химиотерапия].

About the authors

I. I Dedov

G. A Mel'nichenko

E. A Troshina

N. V Molashenko

M. Yu Yukina

D. G Bel'tsevich

O. V Remizov

References

Supplementary files