Opyt primeneniya metformina u bol'nykh s sindromom polikistoznykh yaichnikov i insulinorezistentnost'yu

Full Text

Введение Синдром поликистозных яичников (СПЯ), или синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза, больше известен в мировой литературе как polycystic ovary syndromе (PCOS). Считается, что до 5–10% женщин репродуктивного возраста страдают этим заболеванием, которое составляет 56,2% среди всех форм эндокринного бесплодия. Его манифестация чаще приходится на время пубертатного периода. СПЯ – полиморфное заболевание с чрезвычайно вариабельной клинической картиной, что затрудняет диагностику данного заболевания и порой вызывает сомнения в правомочности выделения его в самостоятельную нозологическую форму. Согласно современным представлениям, основополагающие клинические проявления СПЯ – состояние хронической олигои/или ановуляции, двустороннее (реже – одностороннее) увеличение объема поликистозных яичников, сопровождающееся изменением биохимических параметров крови (Роттердамский консенсус, 2003 г.); а в патогенезе все большая роль уделяется гиперинсулинемической инсулинорезистентности (ИР). В последние два десятилетия обнаружена закономерная связь ИР с СПЯ, и результаты проведенных в этот период исследований позволили принципиально по-новому объяснить некоторые вопросы патогенеза СПЯ. В 1980-е годы R.Barbieri впервые связал патогенез СПЯ с ИР и компенсаторной гиперинсулинемией (ГИ) и ее тяжелыми последствиями [7, 8]. Было установлено, что СПЯ является составной частью сложного метаболического синдрома, предрасполагающего к формированию серьезных поздних осложнений. Такие осложнения метаболического синдрома, как сахарный диабет (СД) типа 2, артериальная гипертензия, дислипидемия и ишемическая болезнь сердца с 7-кратно повышенным риском развития инфаркта миокарда, существенно чаще встречаются у женщин с СПЯ, чем в популяции женщин без этого синдрома [2]. Под ИР понимают снижение биологического ответа к одному или нескольким эффектам действия инсулина, однако чаще ИР определяют как состояние, которое сопровождается сниженным поглощением глюкозы тканями организма под влиянием инсулина, т.е. резистентностью клеток разных органов и тканей к сахароснижающему действию инсулина. Одним из объективных признаков наличия ИР у лиц без СД является выявление ГИ при отсутствии явных и скрытых признаков гипогликемии [5]. Для оценки ИР разработан ряд методов, среди которых «золотым стандартом» является метод эугликемического гиперинсулинемического клэмпа. И хотя он позволяет наиболее точно определять уровень ИР, рутинное применение этого метода в клинической практике проблематично из-за его тяжести и инвазивности требующейся процедуры. Поэтому были разработаны другие методы тестирования, один из которых – метод HOMA-IR (Homeostasis Model Assessent), основанный на математическом моделировании гомеостаза глюкозы [3, 10]. D.Мetthews (1985 г.) изучил корреляционную зависимость между клэмп-методом и НОМА-IR и выявил высокую степень корреляции (r=0,83 для группы здоровых и r=0,92 для группы больных СД типа 2). По мнению F.Caro (1991 г.), достаточно достоверным критерием наличия ИР становится снижение отношения концентрации глюкозы крови натощак (в ммоль/л) к уровню ИР натощак (в мкЕД/мл) ниже 0,33 [9]. В настоящее время известно много индексов, позволяющих оценить чувствительность к инсулину и функцию b-клеток с точностью, почти соответствующей результатам, полученным с помощью техники клэмпа, однако нет однозначного ответа, насколько они информативны у женщин с СПЯ. С учетом современной концепции о ведущей роли ИР в патогенезе СПЯ значительный интерес представляло изучение влияния сенситайзеров к инсулину как на основные патогенетические звенья заболевания, так и на его клинические проявления. С этой целью мы применили для лечения больных с СПЯ с ИР препарат Глюкофаж из группы бигуанидов. Материалы и методы В работе представлены данные обследования и лечения 70 больных с СПЯ. Некоторые показатели представлены в табл. 1. Группу контроля составили 40 здоровых женщин в возрасте от 22 до 32 лет (средний возраст 24,8±3,6 года). Все женщины прошли полное клиническое обследование в отделении эндокринной гинекологии ФГУ ЭНЦ. Выбор пациенток для проведения исследования осуществлялся методом выборки из числа тех, кто по результатам предварительного обследования соответствовал критериям включения и одобрил участие в исследовании. Согласно консенсусу, принятому на Европейском конгрессе Общества по репродукции и эмбриологии человека в Роттердаме (2003 г.), критериями включения служила комбинация пункта №1 с одним из двух последующих: 1) олиго/ановуляция; 2) клинически или биохимически подтвержденные признаки гиперандрогении; 3) мелкокистозные изменения яичников. Уточнение и верификация диагноза СПЯ проводились после дополнительного гормонального и ультразвукового исследования (УЗИ). Для определения степени ожирения у всех больных рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) по Брею: отношение массы тела (в кг) к длине тела (в м), возведенной в квадрат. Считали, что ИМТ≥18,5≤24,9 соответствует нормальной массе тела, ИМТ≥25≤29,9 – избыточной массе тела, ИМТ≥30 – ожирению. Определяли окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ). Соотношение ОТ/ОБ≥0,85 указывало на перераспределение жира по абдоминальному типу. Клинические проявления андрогенизации оценивали по совокупности андрогензависимых симптомов (акне, гирсутизм, алопеция, барифония, клиторомегалия). Степень гирсутизма определяли по шкале Ферримана–Голвея (сумма баллов, превышающая 12, указывала на наличие гирсутизма). Овуляторную функцию яичников оценивали по тестам функциональной диагностики (измерение ректальной температуры, симптом «зрачка» в динамике, симптом натяжения и кристаллизации цервикальной слизи) и по данным УЗИ органов малого таза (перед овуляцией – уменьшение размеров матки, наличие предовуляторного фолликула диаметром 2,4 мм; после овуляции – исчезновение определявшегося ранее фолликула, появление уровня жидкости в позадиматочном пространстве в виде эхонегативной полоски). Уровень гипофизарных и стероидных гормонов в крови определяли радиоиммунологическим методом с использованием стандартизированных ВОЗ систем в лаборатории гормонального анализа ФГУ ЭНЦ МЗСР РФ. В лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ МЗСР РФ проведена оценка липидного спектра крови. Забор крови для гормонального анализа проводили натощак до 9:00 на 3–5-й день менструального цикла или на фоне опсоменореи/аменореи. Всем пациенткам был проведен стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе (ГТТ) с определением базальных уровней глюкозы (ГЛК) и ИР в плазме венозной крови. Кроме того, оценку состояния углеводного обмена проводили с помощью расчетных показателей: 1) индекса Caro – уровень ГЛК плазмы натощак (ммоль/л)/уровень ИР плазмы натощак (мкЕД/мл). Показатели, не превышавшие 0,33, указывают на наличие ИР; 2) НОМА-R (в баллах) – модели гомеостаза – уровень ИР плазмы натощак (мкЕД/мл) і уровень ГЛК плазмы натощак (ммоль/л)/22,5. Для медикаментозного лечения больных с СПЯ использовали метформин (Глюкофаж) 500 мг. Статистическую обработку данных проводили с использованием программ «Statistica 5» и «Biostat». В сравниваемых группах определяли среднее арифметическое значение (М) и стандартную ошибку среднего значения (m). Показатель достоверности «р» рассчитыали с использованием парного критерия Стьюдента. Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности р<0,05. Результаты и обсуждение Глюкофаж в дозе 1500 мг/сут в течение 6 мес получали 70 больных в возрасте 24,3±4,9 года с СПЯ и ИР. Препарат принимали по нарастающей схеме: 1-я неделя – 500 мг, 2-я неделя – 1000 мг, с 3-й недели – 1500 мг/сут в течение 6 мес. Через 6 мес проводилось повторное обследование. На фоне лечения метформином с рекомендацией соблюдать рациональное питание ИМТ достоверно снижался с 27,7±1,3 до 24,2±0,9, одновременно уменьшался и показатель ОТ/ОБ (с 0,82±0,12 до 0,72±0,13), но это снижение оказалось статистически незначимым. Суммарные результаты представлены в табл. 2. Согласно современной концепции патогенез СПЯ хотя бы у определенной когорты больных связан с ИР, которая приводит к развитию овариальной гиперандрогении и является причиной развития метаболических нарушений [21, 22]. Выявление роли ИР и компенсаторной ГИ в формировании синдрома и его прогрессировании предопределило новую стратегию в лечении данного заболевания – снижение или устранение ИР. Уменьшение ИР можно достигнуть и за счет уменьшения массы тела у женщин с ожирением, но это не решает проблему специфической, СПЯ обусловленной ИР у худых женщин с этим синдромом. Кроме того, снижение только ИМТ не приводит у большинства больных к восстановлению репродуктивной функции. По последним данным, под влиянием метформина повышается сродство рецепторов к инсулину и изменяется их конформация, стимулируются рецепторные и пострецепторные стадии передачи сигнала инсулина. Метформин усиливает киназную активность и процессы фосфорилирования инсулиновых рецепторов, в том числе b-субъединицы [9]. Параллельно с этим усиливаются эффекты инсулина на транскрипцию, трансляцию и синтез фосфатидилинозитол-3-киназы, ответственной за транслокацию переносчиков глюкозы к плазматической мембране, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками [16]. Выявлено увеличение мобилизации GLUT-4 к плазматической мембране из внутриклеточного депо в плазматическую мембрану. Усиление транслокации GLUT-1 и GLUT-4 тесно коррелировало с поступлением глюкозы в клетку. Показано влияние метформина на восстановление нарушенных пострецепторных механизмов действия инсулина. При изучении влияния метформина на активность тирозинкиназы инсулинового рецептора показано, что после лечения крыс со стрептозотоциновым диабетом метформин возвращал активность тирозинкиназы к исходной. Нормализуя тирозинкиназную активность рецепторов, метформин увеличивает скорость передачи инсулинового сигнала внутрь клетки, потенцируя таким образом действие инсулина [6]. Впервые метформин был назначен женщинам с СПЯ в трех независимых исследованиях. Результаты первого исследования были доложены Velasquez и соавт. (1994 г.). В неконтролируемом исследовании участвовали 26 женщин с СПЯ, которые получали Глюкофаж в течение 8 нед. Проведенное лечение не только привело к снижению уровня циркулирующего инсулина, но было также ассоциировано со снижением уровня сывороточного лютеинизирующего гормона (ЛГ). Кроме того, у 7 женщин в процессе исследования возобновились регулярные менструации, а у 3 наступила беременность. В целом улучшение репродуктивной функции удалось достичь у 38% женщин. К настоящему времени опубликованы итоги нескольких исследований с использованием метформина, в которых получены неоднозначные результаты. Самым тщательным было исследование D.Ehrmann и соавт., которые не обнаружили снижения ГИ и гиперандрогении после 3 мес терапии метформином [13]. Nestler и соавт. (1996 г.) опубликовали данные о том, что лечение метформином привело к снижению уровня инсулина натощак и стимулированного глюкозой, а также уровня ЛГ и тестостерона. Никакие из этих изменений не были зарегистрированы в группе пациенток, получавших плацебо. Наши собственные результаты лечения 70 больных с СПЯ и ИР показали, что в результате проведенной терапии Глюкофажем по 1500 мг/сут в течение 6 мес происходит значимое снижение ИМТ (с 27,7±1,3 до 24,2±0,9). Одновременно уменьшался и показатель ОТ/ОБ (с 0,82±0,12 до 0,72±0,13), но это снижение оказалось незначимым. На этом фоне выявлено значимое снижение уровня ИР натощак (с 21,3±2,7 до 6,7±0,9 мкЕД/мл; р=0,001) и стимулированного на 120-й минуте ГТТ (с 89,8±8,1 до 26,5±3,5 мкЕД/мл; р=0,001). На фоне лечения Глюкофажем значимого изменения уровня гликемии натощак и на 120-й минуте ГТТ не наблюдалось. Соответственно, показатель НОМА снизился с 4,37±1,28 до 1,13±0,14 балла (р=0,001), а индекс Caro повысился с 0,22±0,05 до 0,57±0,11 (р=0,01), что свидетельствует об устранении ИР. На этом фоне можно было ожидать и нормализации липидного обмена. Как известно, метформин оказывает гиполипидемическое действие как у больных СД типа 2, так и у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе, имеющих ожирение или без него, дислипидемию и артериальную гипертензию [19]. Предполагается прямое действие метформина на липидный обмен, не связанное с влиянием на углеводный обмен. Возможно, под действием метформина уменьшается активность ключевых ферментов синтеза холестерина – гидроксиметил-глутарил-КоА А-редуктазы и гидроксиметил-глутарил-КоА А-синтазы. Результаты представлены в табл. 3. Было подтверждено значимое снижение уровня холестерина (с 5,3±0,3 до 3,4±0,4 ммоль/л; р=0,001) и триглицеридов (с 1,8±0,3 до 0,9±0,25 ммоль/л; р=0,04). Отмечена тенденция к нормализации уровня липопротеинов низкой и высокой плотности. Таким образом, применение метформина у больных с СПЯ и ИР приводит к нормализации чувствительности к инсулину (по-видимому, за счет как уменьшения массы тела, так и прямого воздействия Глюкофажа на углеводный обмен), а также к нормализации липидного обмена. Исходя из современной концепции патогенеза гонадотропных нарушений и овариальной гиперандрогении, при СПЯ устранение ИР должно привести к нормализации гонадотропной функции и снижению гиперандрогении. Собственные данные действительно подтвердили статистически значимое снижение уровня ЛГ (при этом уровень фолликулостимулирующего гормона – ФСГ – повысился недостоверно), что свидетельствует о нормализации гонадотропной функции в результате снижения ИР и ГИ (с одновременным снижением ИМТ). Аналогичных изменений можно было ожидать и в отношении активных андрогенов – тестостерона. Уровень тестостерона в результате лечения метформином действительно снизился, но это снижение было только близким к значимому (р=0,054), так же как и снижение уровня 17-ОН-Р (р>0,06). Вместе с тем терапия Глюкофажем привела к значимому снижению уровня ГСПГ (р<0,001). При этом расчетный показатель свободного тестостерона, рассчитанный по формуле: уровень Ті100/уровень ГСПГ, статистически значимо снизился с 12,9±1,25 до 6,4±0,8 (p<0,001). Следовательно, общим итогом терапии Глюкофажем является умеренное снижение уровня тестостерона и значимое снижение показателя свободного тестостерона. В то же время следует отметить, что развитие гиперандрогении у женщин с СПЯ некоторые авторы связывают с инсулиноподобным фактором роста-1 (ИФР-1), так как обнаруживают корреляцию числа рецепторов к ИФР-1 с уровнем андростендиона, а не с уровнем инсулина [17, 18]. Одновременно отмечено достоверное снижение исходно повышенного уровня Э2. Таким образом, полученные нами данные совпадают с результатами многих исследований [1, 11], хотя немалая часть авторов не обнаруживают значимой нормализации как показателей ИР, так и гонадотропной функции, а также нормализации уровня тестостерона [4]. Неоднозначность получаемых данных может отражать полиморфизм собственно СПЯ, а также неоднородность его составляющих, в частности ИР, которая определяется многими факторами. Помимо яичниковой гиперандрогении, около 40–60% женщин с СПЯ имеют признаки избытка надпочечниковых андрогенов, который определяется по высоким уровням (ДГЭА-С) [14]. К тому же механизм действия метформина пока раскрыт не полностью не определена конкретно продолжительность его применения, полностью не раскрыта связь ГИ с ГА. Во многих исследованиях [12] показано влияние ИР с ГИ на активность цитохрома Р-450с17, на ключевые ферменты андрогенного стероидогенеза – 17a-гидроксилазу и 17,20-лиазу, по соотношению предшественник/конечный гормон. В то же время при определении непосредственно активности Р-450с17 в первичных культурах фибробластов больных с СПЯ ее повышение по сравнению с контрольной группой не выявлено [20]. Мы прошли определенный этап в изучении патогенеза СПЯ и влияния сенситайзеров действия инсулина на основные патогенетические звенья, однако остаются нерешенными вопросы отдаленных результатов применения метформина, и работу необходимо продолжать.

About the authors

E. A Karpova

E. A Sheremet'eva

E. N Andreeva

References

Supplementary files