Sovremennaya strategiya uluchsheniya priverzhennosti lecheniyu bol'nykh arterial'noy gipertoniey: fiksirovannye kombinatsii lekarstvennykh sredstv

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) в Российской Федерации остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания, так и тем, что АГ является важнейшим фактором риска (ФР) основных сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда и мозгового инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в стране [1]. По данным российских исследователей, распространенность АГ за последние 10 лет практически не изменилась и составляет 39,5%. Принимают антигипертензивные препараты (АГП) 59,4% больных АГ, из них эффективно лечатся лишь 21,5% пациентов [2]. Изучение причин низкой эффективности лечения АГ и недостижения целевых значений артериального давления (АД) является предметом многочисленных исследований. Вопросам изучения причин неадекватного контроля АГ было посвящено эпидемиологическое исследование Cardiomonitor, охватившее 5 европейских стран: Великобританию, Францию, Италию, Испанию и Германию. Исследование показало, что существует значительное расхождение между мнениями врачей и больных относительно эффективности лечения АГ. Так реальное достижение целевого уровня АД наблюдалось лишь в 37% случаев, в то время как врачи считали, что целевое АД достигается у 76% леченных ими больных, а 95% больных были уверены, что у них адекватно контролируется АД. Исследование Cardiomonitor также показало, что при отсутствии адекватного контроля уровня АД на практике лишь в 16% случаев врачи действительно проводят коррекцию терапии, а остальные больные (84%) продолжают получать прежнее лечение. При этом приверженность лечению сохраняют только 1/3 больных, остальные прекращают прием лекарственных средств (ЛС) [3]. Приверженность лечению больных АГ Проблема недостаточной приверженности больных АГ лечению имеет большую актуальность. Об этом свидетельствуют результаты клинико-эпидемиологических исследований, проводимых как за рубежом, так и в нашей стране. Так, по данным разных исследователей, до 50% больных АГ самостоятельно прекращают лечение, назначенное врачом [3–5]. О низкой приверженности лечению свидетельствуют и результаты российского многоцентрового исследования РЕЛИФ («Регулярное Лечение И проФилактика»), проведенного в Центральном и Северо-Западном федеральных округах, которое показало, что 58,2% больных АГ принимают препараты только при повышении АД. Из них 63,6% принимают ЛС не каждый день, 39,7% прекращают лечение после нормализации АД, 32,9% пропускают прием по забывчивости и только 3,3% не допускают пропусков приема ЛС [6]. В исследовании RUSH Study подробно изучали причины резистентной АГ [7]. Показано, что 58% – это факторы, связанные с лекарственными препаратами, преимущественно неоптимальный лекарственный режим (см. рисунок). В то же время очевидно, что низкая приверженность лечению является главной причиной снижения выраженности терапевтического эффекта, существенно повышает вероятность развития осложнений основного заболевания, ведет к снижению качества жизни больных и увеличению затрат на лечение. Основные понятия Под приверженностью лечению понимают соответствие поведения пациента рекомендациям врача, включая прием препаратов, диету и/или изменение образа жизни. Приверженность лечению предполагает такие понятия, как удержание на терапии (упорство) и комплаентность. Удержание на терапии определяется длительностью периода получения медикаментозной терапии и оценивается количеством дней, в течение которых пациент получал терапию, или процентом больных, продолжающих лечение на протяжении определенного периода. Комплаентность – показатель приверженности медикаментозной терапии (соблюдение дозы, кратности и режима приема). Комплаентность оценивается индексом использования препарата, представляющим собой частное от деления количества дней приема полной дозы препарата (или его количества, выданного больному) на длительность (в днях) всего периода исследования (наблюдения). Идеальной целью представляется достижение стопроцентной приверженности, однако при любом хроническом заболевании получение подобного результата затруднительно. Если индекс использования препарата достигает 80% и более, комплаентность считается приемлемой. Для того чтобы повысить информативность опроса больных в отношении приверженности лечению, создаются специализированные вопросники и шкалы оценки. Они, как правило, включают в себя не только вопросы, имеющие непосредственное отношение к соблюдению рекомендаций по приему ЛС и немедикаментозных методов лечения, но и вопросы общепсихологического характера, касающиеся готовности больного к взаимодействию, ответственности, следованию советам и т.д. Некоторые из таких шкал валидизированы и рекомендованы к широкому применению. Самый простой тест оценки комплаентности – тест Мориски–Грина, состоящий из четырех вопросов: 1. Вы когда-нибудь забывали принять препараты? 2. Не относитесь ли Вы иногда невнимательно к часам приема ЛС? 3. Не пропускаете ли Вы прием препаратов, если чувствуете себя хорошо? 4. Если Вы чувствуете себя плохо после приема ЛС, не пропускаете ли Вы следующий прием? Комплаентными считают больных, набравших 4 балла, некомплаентными – менее 3 [8]. Использование этого простого и доступного метода поможет практическому врачу обратить внимание на тех пациентов, которым необходимо уделить дополнительное внимание с целью повысить их комплаентность. Каковы же пути повышения приверженности больных лечению? Единой эффективной стратегии повышения комплаентности в настоящее время нет, однако, говоря о воздействии на приверженность к лечению, следует иметь в виду два основных аспекта. Первый, касающийся собственно следования рекомендациям врача, в первую очередь зависит от мотивации больного к лечению. В данном аспекте основные усилия должны быть направлены на создание этой мотивации, что прежде всего требует установления контакта с пациентом и его обучения. Ряд авторов и групп экспертов на основании больших аналитических обзоров литературы делают акцент на принципиальном изменении самого подхода к участию пациента в лечебном процессе и более активном привлечении к принятию медицинского решения. По их мнению, без активного участия и желания пациента лечиться трудно добиться решения краткои среднесрочных, а тем более долгосрочных задач. Доказано также, что пациенты не стремятся выполнять рекомендации врача, если они не информированы о своем заболевании и его осложнениях. Поэтому в данном аспекте основные усилия должны быть направлены на создание устойчивых и качественных отношений врач–пациент, на предоставление пациенту полной информации о заболевании и его осложнениях с целью создания мотивации к строгому и регулярному выполнению профилактических мероприятий и приему препаратов. Одним из путей формирования партнерства врач–пациент является обучение пациентов, в частности в школах здоровья для пациентов с АГ, которые представляют собой медицинскую профилактическую технологию, основанную на совокупности индивидуального и группового воздействия на пациентов и направленную на повышение уровня их знаний, информированности и практических навыков по рациональному лечению АГ, повышению приверженности пациентов лечению и для профилактики осложнений заболевания, улучшению прогноза и повышению качества жизни. Вторым аспектом приверженности к терапии является реальный ежедневный прием препаратов без существенных отклонений от дозы и режима приема. Этот аспект может быть существенно улучшен за счет упрощения самой схемы лечения и введения специальных приемов, помогающих больному не пропускать прием очередной дозы. Необходимость использования комбинированной терапии Ключевым моментом современной антигипертензивной терапии является комбинированная терапия с использованием рациональных сочетаний ЛС, позволяющая не только достигать целевого уровня АД, не снижая качества жизни больных АГ, но и снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Результаты крупномасштабных клинических исследований последних лет, таких как ASCOT [9], ADVANCE [10], LIFE [11], UKPDS [12], НОТ [13], убедительно свидетельствуют о том, что для достижения целевого уровня АД и снижения сердечно-сосудистого риска (ССР) большинству пациентов необходимо назначать несколько антигипертензивных препаратов. Комбинированная терапия на сегодняшний день является приоритетным направлением в лечении больных АГ, что нашло отражение в новых рекомендациях Европейского общества по гипертонии [14] и Российского медицинского общества артериальной гипертонии/Всероссийского научного общества кардиологов (РМОАГ/ВНОК) [1]. Комбинации из 2 и более гипотензивных препаратов рекомендуется назначать пациентам уже на этапе стартовой терапии, в первую очередь больным с высоким ССР, т.е. с наличием 3 и более ФР, с субклиническим поражением органов-мишеней, имеющим сахарный диабет (СД) или метаболический синдром, а также тем, у кого уже имеются ассоциированные клинические состояния. Проведение комбинированной терапии больным АГ представляется оправданным и обоснованным также в силу того, что по механизмам развития и становления АГ является многофакторным заболеванием, и сочетание ЛС с разным механизмом действия, взаимодополняющих друг друга, позволяет оптимально воздействовать на разные патогенетические механизмы АГ. Рациональная комбинация ЛС предполагает использование препаратов из разных классов с разным механизмом действия с целью получения дополнительного гипотензивного эффекта и снижения риска развития нежелательных явлений. Сочетание препаратов с разным механизмом действия также может уменьшить изменения в тканях, по-разному влияя на механизмы повреждения органов-мишеней – сердца, сосудов и почек. Важным аспектом комбинированной терапии является взаимодействие ЛС, принимаемых одновременно, которое может приводить к благоприятным последствиям в виде усиления терапевтической эффективности вследствие аддитивного действия, суммации или потенцирования эффектов, лучшей переносимости лечения и уменьшения частоты побочных эффектов при использовании низких доз составляющих компонентов. Согласно российским рекомендациям (РМОАГ/ВНОК, 2008) наиболее рациональными считаются следующие комбинации АГП (ААБ – альфа-адреноблокаторы, АК – антагонисты кальция, БАБ – бета-адреноблокаторы, БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина, ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) [1]: – ИАПФ (БРА) + диуретик; – ИАПФ (БРА) + АК; – АК (дигидропиридин) + БАБ; – АК + диуретик; – БАБ + диуретик; – ААБ + БАБ. Комбинации АК дигидропиридиновый + АК недигидропиридиновый, БАБ+ИАПФ (БРА), ИАПФ+БРА, ААБ+ИАПФ (или БРА, АК, диуретик) являются менее предпочтительными. При недостаточном эффекте двухкомпонентных схем лечения возможно назначение 3 препаратов, наиболее рациональными сочетаниями которых могут быть: ИАПФ+АК (дигидропиридин) + БАБ; БРА+АК (дигидропиридин) + БАБ; ИАПФ+АК + диуретик; БРА+АК + диуретик; ИАПФ + диуретик + БАБ; БРА + диуретик + БАБ; АК (дигидропиридин) + диуретик + БАБ. Однако нельзя забывать о высоком риске возникновения неблагоприятных последствий взаимодействия при выборе нерациональных комбинаций ЛС, что в значительной степени способствует снижению приверженности пациентов лечению и частому отказу от дальнейшего приема этих препаратов. Исходя из этого следует избегать таких комбинаций, как БАБ + недигидропиридиновый АК, дигидропиридиновый АК+ААБ и др. (табл. 1). Нерационально также комбинировать препараты с одинаковым механизмом действия (возможно усиление компенсаторных механизмов повышения АД) и сходным спектром нежелательных явлений. Фиксированные комбинации ЛС – путь к улучшению приверженности пациентов лечению Повышение приверженности к антигипертензивной терапии – один из наиболее реальных способов повышения ее эффективности. Очевидно, что добиться соблюдения рекомендаций можно только при сотрудничестве врача с пациентом, во многом достигающемся за счет подробного и вместе с тем доступного информирования последнего о цели лечения АГ. Способствовать улучшению приверженности может и использование фиксированных комбинаций, в том числе низкодозовых, антигипертензивных ЛС, получающих все более широкое распространение в последние годы. Клинические исследования показали, что назначение фиксированных комбинаций небольших доз АГП, принадлежащих разным классам, более эффективно, чем применение тех же препаратов при монотерапии. Большое значение для рациональной фармакотерапии имеют фиксированные комбинированные препараты, для создания которых применяют усовершенствованные лекарственные формы. Преимуществами фиксированных лекарственных комбинаций являются простота назначения и титрования дозы, повышение эффективности лечения и более частое достижение целевого АД, удобство для пациента, улучшение приверженности больного лечению, а также фармакоэкономические преимущества – улучшение соотношения стоимость/эффективность. Широкое применение фиксированных комбинаций ЛС уже на начальном этапе лечения является приоритетной тенденцией рациональной фармакотерапии АГ. О высокой антигипертензивной эффективности, безопасности и влиянии на ССР комбинированных ЛС свидетельствуют многочисленные клинические исследования, такие как CТРАТЕГИЯ 15, ADVANCE 10, PICXEL 16, STRATHE 17 и др. Имеется несколько патофизиологических оснований для широкого применения таких препаратов. Во-первых, один компонент комбинированного препарата может нейтрализовать контррегулирующие механизмы, активированные за счет действия другого. Во-вторых, при использовании такой терапии появляется возможность воздействия на разные звенья патогенеза АГ. В результате данный подход к лечению позволяет добиться более выраженного гипотензивного эффекта по сравнению с применением монотерапии ЛС, входящими в состав комбинированного препарата, особенно в тех случаях, когда одно из них достаточно полно блокирует активацию контррегулирующих механизмов, обусловленную действием другого компонента. При этом нередко исчезает необходимость в использовании высоких доз отдельных препаратов. Важным преимуществом применения комбинированных гипотензивных препаратов с фиксированными дозами является улучшение соблюдения больными предписанного режима терапии. Большинство пациентов не принимают препараты регулярно и часто прерывают лечение на несколько дней. Даже в случаях, когда больные принимают назначенные АГП, не всегда они делают это в положенное время. В специальном исследовании с использованием электронных устройств было показано, что у 25% пациентов время приема препарата на 6 ч отличается от предписанного врачом. Наибольшие отклонения от предписанного режима терапии отмечаются, когда режим дозирования препарата слишком сложен или возникают значимые побочные эффекты. Уменьшение числа ежедневно принимаемых таблеток, необходимых для снижения АД, считается важным преимуществом комбинированных препаратов с фиксированными дозами. Если комбинированный препарат приходится принимать 2 раза в сутки, степень соблюдения предписанного режима терапии снижается, поэтому предпочтение отдают препаратам, эффективным при приеме 1 раз в сутки. К настоящему времени в мире накоплена большая доказательная база по изучению эффективности, переносимости, преимуществ в отношении влияния на состояние органов-мишеней и показатели ССР различных двухкомпонентных комбинаций антигипертензивных ЛС. В свете современных рекомендаций комбинации препаратов, блокирующих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), и диуретика занимают лидирующие позиции по рациональности (эффективности), и их применение обосновано с точки зрения воздействия на патогенетические механизмы АГ. В настоящее время широкое распространение в клинической практике имеют комбинированные препараты Нолипрел А и Нолипрел А форте. Гипотензивное действие ИАПФ в первую очередь связано с уменьшением продукции ангиотензина II, поэтому особая эффективность этой комбинации характерна для пациентов с повышенной активностью РААС, что подтверждено результатами крупных исследований. Антигипертензивный эффект мочегонных препаратов в некоторой степени ограничен реактивной гиперренинемией, связанной с активацией РААС, выраженность которой в значительной степени нивелируется при назначении ИАПФ. В то же время сочетание этих групп препаратов эффективно не только у больных с повышенной активностью РААС, но и у пациентов с нормои даже гипорениновой формами АГ, что связывают с увеличением активности ИАПФ в присутствии диуретиков. Синергизм этих групп препаратов приводит к повышению экскреции натрия и уменьшению нагрузки объемом. Кроме того, ИАПФ способствуют обратному всасыванию калия, выведение которого усиливается при применении мочегонных препаратов. Также признано, что ИАПФ уменьшают неблагоприятное влияние диуретиков на липидный, углеводный и пуриновый обмен. Нолипрел А как препарат выбора при лечении АГ Нолипрел А – комбинация ИАПФ периндоприла аргинина в дозе 2,5 мг и диуретика индапамида в дозе 0,625 мг, – и Нолипрел А форте – комбинация 5 мг периндоприла аргинина и 1,25 мг индапамида – остаются наиболее изученными комбинированными препаратами с фиксированной дозировкой. Клиническая эффективность, органопротективные свойства и влияние на ССР комбинации периндоприла аргинина с индапамидом не вызывают сомнений и подтверждены результатами клинических исследований, таких как PRЕMIER [18], PROGRESS [19], OPTIMAX [20], REASON [21] (табл. 2). Эффективность Нолипрела А продемонстрирована в российских открытых многоцентровых программах ЭТАЛОН и НОКТЮРН более чем у 1100 пациентов с мягкой и умеренной АГ. В течение 16 нед терапии Нолипрел А/Нолипрел А форте снизил АД на 25,8/14,2 мм рт. ст.; у 76,2% пациентов была констатирована нормализация АД. При этом частота побочных эффектов в группе Нолипрела А была незначительной. В дальнейшем 85,1% пациентов продолжили прием препарата самостоятельно. Таким образом, Нолипрел А/Нолипрел А форте эффективен и удобен для пациентов с АГ в широкой амбулаторной практике. Нолипрел A и Нолипрел А форте показали высокую антигипертензивную эффективность и метаболическую нейтральность, что позволяет расширить спектр их применения у больных с электролитными, липидными и углеводными нарушениями. Нолипрел А позволяет повысить эффективность терапии при одновременном снижении числа побочных эффектов, что повышает приверженность лечению пациентов с АГ. Способность комбинации периндоприла и индапамида ретард к снижению массы миокарда левого желудочка изучали в исследовании PICXEL в сравнении с наиболее часто применяемым препаратом группы ИАПФ эналаприлом. Полученные результаты позволили рекомендовать Нолипрел А в качестве препарата выбора для стартовой терапии у пациентов с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка [16]. В последние годы уделяется большое внимание влиянию АГ на эластические свойства сосудов и, в частности, податливость аорты и скорость распространения пульсовой волны по аорте и крупным сосудам. К гемодинамическим факторам, обусловливающим повышение систолического и пульсового АД, относят жесткость артериальной стенки и наличие отраженной пульсовой волны. Учитывая, что повышение систолического АД и пульсового давления в настоящее время является независимым ФР, ведется целенаправленный поиск гипотензивных препаратов и их комбинаций, способных селективно снижать систолическое АД и пульсовое давление [22]. В исследовании Chalmers и соавт. (2000 г.) Нолипрел А продемонстрировал свою эффективность в контроле АД у пациентов с АГ в старших возрастных группах, для которых типично развитие изолированной систолической гипертензии [23]. В работе J.Mourad и соавт. Нолипрел А также показал наилучшую способность к нормализации систолического АД по сравнению с 2 другими вариантами гипотензивной терапии [24]. В исследовании REASON снижение систолического АД, пульсового давления и среднего АД было достоверно более выраженным в группе Нолипрела А, чем в группе атенолола (p<0,001). Скорость пульсовой волны достоверно снизилась как в группе атенолола, так и в группе Нолипрела А, однако индекс прироста отраженной волны уменьшился только в группе Нолипрела А, что свидетельствует о влиянии препарата на уровень микроциркуляторного русла [21]. В последнее время внимание исследователей все больше привлекают больные СД и нефропатией разной этиологии. Пациенты с СД имеют ряд особенностей, которые подразумевают более тщательный контроль АД. В ряде исследований продемонстрированы преимущества Нолипрела А/Нолипрела А форте в отношении сердечно-сосудистой и почечной органопротекции и преимущество данной комбинации в качестве стратегии первого выбора у пациентов с АГ, СД и протеинурией [19, 25]. Способность Нолипрела А снижать ССР у больных СД была также доказана и в крупнейшем клиническом исследовании ADVANCE [10]. В российском исследовании СТРАТЕГИЯ проведена оценка эффективности темпов снижения АД с помощью Нолипрела А/Нолипрела А форте в 3 разных клинических ситуациях. В 1-й группе Нолипрел А использовался в качестве стартовой терапии у пациентов с впервые выявленной АГ, во 2-й предшествующая терапия была изменена на Нолипрел А, в 3-й Нолипрел А присоединялся к существующей терапии с последующей заменой при необходимости на Нолипрел А форте. Комбинированная терапия Нолипрелом А/Нолипрелом А форте оказалась высокоэффективной во всех возможных клинических ситуациях. Побочные эффекты возникали редко, носили обратимый характер, как правило, не требовали прекращения лечения [15]. Заключение Качество фармакотерапии напрямую зависит от степени приверженности пациента лечению. Приверженность – ключевая позиция, связывающая процесс и результат медицинского вмешательства. Использование в клинической практике фиксированных комбинаций антигипертензивных ЛС упрощает схему лечения больных АГ и способствует улучшению приверженности лечению. Антигипертензивная терапия с применением Нолипрела А – фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапамида – позволяет достигать целевого уровня АД более чем у 80% больных АГ. Помимо способности эффективно снижать АД, данное сочетание препаратов оказывает защитное действие на органы-мишени, способствуя уменьшению выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшению функции эндотелия, нефропротекции, особенно у больных СД. Комбинированная терапия ИАПФ и диуретиком, в том числе Нолипрелом А и Нолипрелом А форте, может быть рекомендована в качестве стартовой терапии пациентам разных возрастных групп с наличием гипертрофии левого желудочка, нетяжелой сердечной недостаточности, диабетической нефропатии, при неэффективности препаратов монотерапии, в том числе ИАПФ.

About the authors

T. E Morozova

I. Yu Yudina

References

Supplementary files