Dislipidemiya kak faktor riska razvitiyaserdechno-sosudistykh zabolevaniy i oslozhneniy

Abstract

В настоящее время нет сомнений в том, что дислипидемия (ДЛП) – один из основных факторов развития атеросклероза (АС), который является главнейшей медицинской проблемой современности. Россия – мировой лидер по смертности от сердечно - сосудистых заболеваний. Ежегодно в нашей стране от сердечно - сосудистых осложнений умирают около 1 млн человек, что намного больше, чем в развитых экономических странах. Следует отметить, что благодаря феноменальным успехам в 1980-е годы в Европе и Северной Америке по изучению патофизиологических аспектов АС, его профилактике и лечению удалось улучшить прогноз больных АС и его осложнениями и снизить смертность за 20 лет на 50%. Однако в России эпидемиологическая ситуация по-прежнему остается тревожной – на уровне 1970-х годов, и более половины людей умирают именно в результате этого заболевания.

Full Text

В настоящее время нет сомнений в том, что дислипидемия (ДЛП) – один из основных факторов развития атеросклероза (АС), который является главнейшей медицинской проблемой современности. Россия – мировой лидер по смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Ежегодно в нашей стране от сердечно-сосудистых осложнений умирают около 1 млн человек, что намного больше, чем в развитых экономических странах. Следует отметить, что благодаря феноменальным успехам в 1980-е годы в Европе и Северной Америке по изучению патофизиологических аспектов АС, его профилактике и лечению удалось улучшить прогноз больных АС и его осложнениями и снизить смертность за 20 лет на 50%. Однако в России эпидемиологическая ситуация по-прежнему остается тревожной – на уровне 1970-х годов, и более половины людей умирают именно в результате этого заболевания [1–3]. Наиболее распространенными осложнениями АС являются инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия, внезапная смерть, мозговой инсульт, гангрена нижних конечностей. ДЛП диагностируется при нарушениях соотношения в плазме крови одного или нескольких классов липопротеинов (ЛП). Наибольшее значение имеет увеличение уровня холестерина (ХС), а точнее, изменение липидного спектра крови, характеризующегося высоким уровнем ЛП низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ), хиломикрон (ХМ) и их транспортных белков (апопротеина В, ЛПА) и снижение ХС ЛП высокой плотности (ХС ЛПВП) и его транспортного белка апо-А-1. Патогенетические аспекты АС Базовые сведения о патогенезе АС, которые могут быть очень полезны практикующим врачам, можно представить следующим образом. В настоящее время большинство экспертов выделяют 4 основных этапа развития АС (так называемая теория в ответ на повреждение): дисфункция эндотелия (ДЭ); адгезия и диапедез моноцитов; формирование пенистых клеток; миграция и пролиферация гладкомышечных клеток [3, 4]. Атеросклеротический процесс в основном поражает крупные и средние артерии мышечного типа с вовлечением всех слоев сосудистой стенки (интимы, медии, адвентиция, внутренней и наружной эластической мембраны, отделяющей медию от других оболочек). На начальном этапе повреждается интима, которая в здоровом сосуде представлена монослоем эндотелиальных клеток, является полупроницаемой мембраной, обладающей антитромбогенными и антиадгезивными свойствами, синтезирует и секретирует ряд регуляторных соединений, нормализующих состояние других сосудистых тканей. Основными факторами риска развития ДЭ являются курение, артериальная гипертония (АГ), гиперхолестеринемия (ГХС) и нарушение углеводного обмена (инсулинорезистентность, сахарный диабет – СД). Под действием первичного повреждающего фактора эндотелий теряет свою целостность, начинает экспрессировать цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, γ-интерферон), хемокины (моноцитарный хемоаттрактантный фактор, интерлейкин-8), факторы роста (фактор роста тромбоцитарного происхождения, основной фактор роста фибробластов и др.). К поврежденным участкам эндотелия прикрепляются моноциты, Тлимфоциты, которые мигрируют в субэндотелиальное пространство. Далее моноциты транспортируются в макрофаги, которые захватывают модифицированные в результате перекисного окисления ЛПНП (мЛПНП), превращаясь в конечном счете в пенистые клетки, составляющие так называемые липидные полоски. Модифицированные ЛПНП вызывают местные воспалительные реакции, приобретают свойства аутоантигенов и стимулируют аутоиммунные реакции, которые проявляются на клеточном и гуморальном уровне. Кроме того, мЛПНП вызывают вазоконстрикцию и гиперкоагуляционный синдром [5]. На последнем этапе патогенеза АС происходит миграция гладкомышечных клеток в интиму и их трансформация в фибробластоподобные клетки с частичной или полной потерей сократительных свойств с последующим формированием атеросклеротической бляшки с «покрышкой», обязательным компонентом которой являются пенистые клетки, на 25% состоящие из ХС, и имеющей липидную основу. Таким образом, на всех этапах развития АС имеет большое значение ДЛП. Особенно важно знать об изменениях на начальных этапах атерогенеза бляшки, содержащей большое количество незрелых липидов, занимающих небольшую часть окружности сосуда и не вызывающей сужения из-за роста в сторону, противоположную просвету сосуда. Фиброзная покрышка у таких бляшек тонкая, ранимая, окружена тучными клетками и макрофагами, вырабатывающими протеиназы, под влиянием которых может повреждаться и приводить к активации тромбоцитов с выделением активных веществ, способствующих вазоконстрикции и атеротромбозу. Следует отметить, что в артериолах атеросклеротические бляшки не образуются, однако микроциркуляторное русло миокарда или мозговой ткани может нарушаться из-за эмболизации при нарушении целостности бляшек в артериях среднего калибра. Большую роль в прочности покрышки играют медиаторы воспаления, и признаком воспалительной реакции будет являться С-реактивный белок (СРБ). Таким образом, атеросклеротическая бляшка может быть ранимой, неустойчивой или нестабильной в результате истончения покрышки из-за прогрессивного воспалительного процесса, за счет роста липидного ядра и гемодинамических нагрузок, что приводит к нарушению ее целостности и формированию тромба, вызывая наиболее грозные клинические осложнения АС: ИМ и мозговой инсульт. Если бляшка содержит большое количество межклеточного вещества, толстую фиброзную покрышку и небольшое липидное ядро, то это стабильная бляшка, которая, как правило, не разрывается и не ведет к тромбозу. Течение заболевания при этом носит стабильный характер. Более подробно современные представления об АС уже были неоднократно изложены в текущей периодической литературе Д.М.Ароновым, А.В.Сусековым, Н.А.Грацианским и другими авторами. Роль эндотелиальной дисфункции в атерогенезе Необходимо подчеркнуть значимую роль ДЭ в развитии АС и его осложнений. В настоящее время установлено, что ДЭ проявляется дисбалансом между продукцией вазодилатирующих, антипролиферативных факторов (оксид азота – NO, простациклин, тканевый активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиальный гиперполяризующий фактор) – с одной стороны, и вазоконстриктивных тромботических, пролиферативных факторов (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена) – с другой [5–7]. А значимость открытия ключевой роли NO (L.Jgnarro и соавт.) в сердечно-сосудистом гемостазе была отмечена Нобелевской премией (1998 г.). Снижение активности или выработки NO, главного вазодилататора сосудистой стенки, является одним из ранних маркеров атерогенеза. NO обладает ангиопротективными свойствами, ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, снижает адгезию моноцитов и инфильтрацию ими сосудистой стенки, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Кроме того, наряду с указанными функциями NO обладает способностью предупреждать окисление ЛПНП, которые являются основным компонентом атеросклеротической бляшки. Известно, что ХС ЛПНП приводит к увеличению синтеза кавеолина-1, ингибирующего синтез NO путем инактивации эндотелиальной NO-синтазы, дефицит которой приводит к образованию свободных радикалов [7]. ЛПНП и их окисленные формы приводят к каскаду патофизиологических реакций в начале на клеточном уровне, а затем на полиорганном с поражением органов-мишеней и развитием сердечно-сосудистых осложнений. Важно отметить тот факт, что мЛПНП способны снижать чувствительность рецепторов сосудистой стенки к действию гипотензивных средств [8]. Таким образом, при ДЭ нарушается его барьерная функция, подавляется антитромботическая активность, снижается способность к вазодилатациии и повышается вазоконстрикция, нарастают пролиферация и миграция гладкомышечных клеток медии, что приводит к следующим этапам развития АС и его осложнений: поглощению мЛПНП моноцитами с превращением их в макрофаги; скоплению макрофагов, наполненных мЛПНП и превратившихся в пенистые клетки; образованию липидных пятен; образованию атеросклеротической бляшки; возможному превращению атеросклеротической бляшки в «нестабильную»; разрыву или надрыву фиброзной покрышки бляшки; развитию острого коронарного синдрома (ОКС) или мозгового инсульта. Благодаря современным успехам в изучении роли ДЛП как основной причины наиболее опасных заболеваний сердечно-сосудистой системы необходимо знать и уметь практикующему врачу воздействовать на все этапы и механизмы развития АС. Липидкорригирующая терапия С учетом изложенного становится очевидным стремление к интенсивному снижению уровня ХС ЛПНП, особенно у пациентов группы высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время существуют следующие методы коррекции липидов: немедикаментозные (антиатеросклеротическая диета, физические тренировки, устранение факторов риска); хирургические (операция шунтирования части тонкого кишечника, плазмаферез ЛПНП); медикаментозные (статины, фибраты, препараты никотиновой кислоты, секвестранты желчных кислот, ингибиторы абсорбции ХС, пробукол). Основываясь на принципах доказательной медицины, статины являются основной группой препаратов, назначаемых для лечений ДЛП – важнейшего фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (класс 1А – полезность и эффективность лечения несомненны и доказаны в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях). Статины являются ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), обладают выраженным гиполипидемическим действием, хорошей переносимостью и безопасностью [9]. Синтез ХС происходит в основном в гепатоцитах и немного в энтероцитах, из ацетил-КоА с образованием мевалоновой кислоты, являющейся предшественником ХС. Скорость синтеза мевалоновой кислоты регулируется ферментом ГМГ-КоА-редуктазой, активность которой контролируется уровнем ХС по механизму обратной связи. Статины как ингибиторы этого фермента приводят к выраженному снижению ХС, компенсаторной экспрессии гепатоцитами повышенного числа рецепторов ЛПНП, что увеличивает клиренс ХС ЛПНП из плазмы. Кроме того, статины снижают и секрецию аполипротеинов В-100 и ЛП с высоким содержанием ТГ [10]. Следует отметить, что история создания статинов начинается с 1976 г. после открытия нового класса антибиотиков-монокалинов, которые обладали свойствами снижать синтез ХС в печени. Впоследствии эти соединения стали называть статинами. В широкую клиническую практику статины стали активно внедрять в 1980-е годы после всестороннего исследования их положительных эффектов. Первыми представителями статинов стали производные грибов ловастатин, симвастатин, правастатин. Позднее были получены синтетические статины – флувастатин, аторвастатин, розувастатин. Указанные статины представлены на фармацевтическом рынке. Следует подчеркнуть тот факт, что у симвастатина и аторвастатина имеются и нерецепторные механизмы снижения уровня ХС ЛПНП. Это заключение было получено при применении указанных статинов у больных с гомозиготной семейной ГХС, которые не имеют функционирующих рецепторов к ЛПНП [3]. Лечение статинами ведет к значительному стабильному снижению уровня общего ХС на 25–40%, ХС ЛПНП – на 25–60% в зависимости от препарата и суточной дозы. Причем каждое удвоение дозы дополнительно снижает ХС ЛПНП на 6–7%. Уровень апобелков В и Е в плазме снижается на 15–25%. Индекс атерогенности (ХС ЛПНП/ХС ЛПВП) снижается на 50%. У больных с гипертриглицеридемией отмечается наиболее выраженный эффект снижения ТГ на 8–40%. Все статины примерно одинаково повышают уровень ХС ЛПВП на 8–9%. При фиксированной дозе статинов максимально липидный эффект наступает через 4–8 нед. Высокие результаты, полученные при лечении статинами, объясняют наличие у них не только антихолестеринемического, но и многих других так называемых плейотропных эффектов, связанных и не связанных с поСводные данные по результатам крупных исследований по первичной и вторичной профилактике КБС с помощью статинов Число больных Название исследования, статин, Снижение риска, % длительность лечения I. Первичная профилактика 6495 WOSCOP, правастатин, 5 лет Общая смертность – 22 Коронарная смерть – 33 Коронарные инциденты (все случаи) – 34 5505 AFCAPS/TexCAPS, ловастатин, 5,2 года Первый крупный коронарный инцидент – 37 Фатальный и нефатальный ИМ – 40 Потребность в реваскуляризации – 33 II. Вторичная профилактика 4444 Скандинавское исследование 4S, Общая смертность – 30 симваститин, 5,4 года Коронарная смертность – 42 Крупные коронарные инциденты – 34 4159 CARE, правастатин, 5 лет Фатальная КБС или нефатальный ИМ – 24 Все случаи ИМ – 25 Потребность в реваскуляризации – 27 9014 LIPID, правастатин, 5 лет Коронарная смерть – 24 Общая смертность – 23 Фатальный и нефатальный ИМ – 29 Потребность в АКШ – 24 1054 FLARE, флувастатин, 6 мес Все случаи смерти и нефатальный ИМ – 34 20 536 Heart Protection Study, симвастатин, 6 лет Общая смертность – 30 Все сердечно-сосудистые инциденты – 24 Инсульт – 27 3086 MIRACL, аторвастатин, 4 мес Смерть, нефатальный ИМ и другие кардиальные инциденты – 16 Фатальный и нефатальный инсульт – 50 Прогрессирующая стенокардия с госпитализацией – 26 1600 GRECE, аторвастатин, 3 года Общая смертность – 43 Нефатальный инсульт – 47 Нефатальный ИМ – 57 Примечание. АКШ – аортокоронарное шунтирование. давлением синтеза ХС [3, 11]. Причем необходимо подчеркнуть, что основные липидные эффекты статинов связаны со снижением уровня ХС ЛПНП, так как согласно рекомендациям NCEP АТР III (2001 г.) они являются определяющими в формировании стратегии первичной и вторичной профилактики АС и его осложнений. Плейотропные эффекты статинов В литературе представлены достаточно полные обзоры [3, 4, 11], посвященные механизмам плейотропных эффектов статинов, связанных с липидзависимым действием: улучшению функций эндотелия с повышением вазодилатации коронарных и периферических сосудов и оказанием антиишемического эффекта; антитромботическому действию; снижению насыщения желчи ХС, что способствует растворению холестериновых камней; предотвращению развития сосудистой деменции и болезни Альцгеймера; нейропротективному эффекту; антиоксидантному действию. К нелипидным (плейотропным) эффектам статинов относят: улучшение функций эндотелия с восстановлением барьерной функции и усилением зависимости от эндотелия вазодилатации и синтеза NO; антиоксидантные эффекты со снижением интенсивности окисления ЛПНП и повреждающего действия свободных радикалов; снижение активности медиаторов воспаления и проатерогенных факторов; антипролиферативный эффект на гладкомышечные клетки сосудов; иммуномодулирующие свойства с увеличением Т-лимфоцитов; стимуляцию неоангиогенеза в ишемизированных тканях; кардиопротективный и антиаритмический эффекты; предотвращение остеопороза и переломов костей. Плейотропные эффекты являются следствием ингибирования синтеза изопреновых производных промежуточных продуктов в цепи обмена мевалоната, в частности фарнезилпирофосфата, геранилпирофосфата, что не связано с внутриклеточным синтезом ХС. Статины снижают образование изопреновых производных, участвующих в модификации белков (G), обеспечивающих передачу сигналов внутри клетки и реализацию различных функций клетки: рост, дифференцировку клетки, экспрессию генов, подвижность клетки, транспорт внутриклеточных белков и липидов, защитную реакцию. Кроме того, статины регулируют активность фермента транспортного белка эфиров ХС, который переносит эфиры ХС на ЛП очень низкой плотности и ЛПНП. Плейотропные эффекты разных статинов неодинаковы, но все они в той или иной степени положительно влияют на функцию эндотелия с усилением синтеза NO, восстанавливают барьерную функцию эндотелия, предупреждают пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов. Эти свойства статинов очень важны для предупреждения инициации атерогенеза. Противовоспалительные и антитромботические свойства статинов, способность их укреплять фиброзную капсулу в бляшках позволяют предупреждать нестабильную стенокардию, ИМ, мозговой инсульт, внезапную смерть и другие сосудистые катастрофы. Следует отметить, что требуется не один год для предотвращения развития атерогенеза и частичного регресса бляшек, осуществляемого за счет прямого гиполипидемического действия; для подавления активности нестабильной бляшки – 1–3–6 мес, а для восстановления синтеза NO эндотелием – всего несколько недель [3]. По-видимому, это и объясняет быстрое снижение смертности при острых сосудистых Рис. 1. Снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий в исследовании CARDS. осложнениях. В таблице указаны 20 наиболее крупные исследования по первичной и вторичной профилактики коронарной болезни сердца (КБС) с помощью статинов. Очень 15 важным свойством статинов является снижение общего ХС и ХС ЛПНП, что приводит к существенному 10 уменьшению числа сердечно-сосудистых событий. Если снизить уровень ХС ЛПНП на 25%, то относи5 тельный риск возникновения обострений коронарной болезни (несмертельный ИМ и смерть от ишемической болезни сердца – ИБС) 0 снижается на 31%. Причем еще в плацебо аторвастатин -37%* p=0,001 Годы 1 2 3 4 4,75 классических исследованиях – 4S, CARE и LIPID – четко доказано, что при назначении статина не только уменьшается риск коронарных событий, но и снижается риск разви*Комбинированная первичная конечная точка: острая смерть от КБС + ИМ + госпитализация + остановка сердца (оживление) + коронарная реваскуляризация или инсульт. тия мозгового инсульта. Когда речь идет о коррекции ДЛП, нельзя не сказать о значимости ЛПВП и ТГ. Считается, что низкий уровень ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л и гипертриглицеридемия (ТГ >2 ммоль/л) также определяют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Так, метаанализ 17 международных исследований показал, что увеличение ТГ на 1 ммоль/л приводит к повышению риска развития ИБС у мужчин на 32%, а у женщин на 76%. Особенно важно: повышение ХС ЛПВП на 1% снижает риск развития ИБС на 3%, что и находит подтверждение в исследовании VA-HIT. В нем было показано, что повышение ХС ЛПВП на 6% приводит к снижению инсульта на 25%, транзиторных ишемических атак – на 59%, а увеличение всего на 0,13 ммоль/л приводит к уменьшению коронарных событий на 11%. В целом статины умеренно повышают ХС ЛПВП и умеренно снижают ТГ. Целевые уровни липидов До настоящего времени остается очень важным вопрос о целевых уровнях липидов. Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (2007 г.) у больных без ИБС и других сердечнососудистых заболеваний и СД целевые значения липидов следующие: общий ХС <5 ммоль/л; ХС ЛПНП <3 ммоль/л; ХС ЛПВП >1 ммоль/л – у мужчин и >1,2 ммоль/л – у женщин; ТГ <1,7 ммоль/л. У больных ИБС, другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, СД рекомендуются целевые уровни: общий ХС <4,5 ммоль/л; ХС ЛПНП <2,5–2 ммоль/л, остальные показатели (ХС ЛПВП и ТГ) – прежние. При достижении целевых уровней ХС ЛПНП следует назначать адекватные дозы статинов: например, для симвастатина и правастатина – 40 мг, аторвастатина – 10–80 мг. В клинической практике во всем мире наиболее часто используют статин первой генерации – симвастатин и синтетический аторвастатин, которые имеют солидную доказательную базу. В многочисленных многоцентровых исследованиях (CURVES, ACCESS, NASDAC CHALLENCE и др.) доказана эффективность аторвастатина по сравнению с другими статинами и безопасность его доз в диапазоне 10–169 мг/сут. Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений при АГ, СД и аторвастатин В исследованиях ASCOT-LLA и CARDS продемонстрировано эффективное применение аторвастатина у больных АГ и СД в начальных дозах (10 мг/сут) с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Так, в исследовании ASCOT c участием 10 тыс. больных в группе аторвастатина (5168 пациентов) с умеренными АГ и гиперлипидемией снижался относительный риск сердечно-сосудистых событий и исследование было прекращено досрочно в связи с достоверным положительным эффектом от лечения статином. Отмечено снижение фатального и нефатального ИМ и смерти от ИБС на 36% (р=0,0005), риска коронарных осложнений – на 29%, инсультов – на 27%, возникновение стабильной ИБС – на 41%. Однако число летальных исходов доза в 10 мг существенно не изменило, хотя их было меньше, чем в группе плацебо (185 смертей в группе аторвастатина и 212 – в группе плацебо, р=0,16). В исследовании СARDS, проведенном у лиц с СД, имеющих один из перечисленных признаков высокого риска – АГ, ретинопатию, курение, микроили макроальбуминурию, – у всех больных был повышен уровень ЛПНП. Исследование было прекращено досрочно из-за очевидных преимуществ лечения аторвастатином перед плацебо. Анализ результатов исследования показал, что статин уменьшил риск смерти от всех причин на 27%, риск любого сердечно-сосудистого события – на 32%. За 4 года лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут произошло высокодостоверное уменьшение первичной конечной точки на 37% (рис. 1). Влияние статинов на прогрессирование АС сосудов После внедрения в практику метода внутрисосудистого ультразвука высокого разрешения в исследовании REVERSAL были получены уникальные результаты замедления прогрессирования коронарного АС при применении агрессивной гиполипидемической терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут. В группу сравнения вошли больные, получавшие правастатин в дозе 40 мг/сут. Основным критерием оценки эффективности вмешательств было изменение объема атеромы. Через 18 мес у больных, принимавших аторвастатин, не было достоверных изменений атеромы (-0,4%, р=0,98), а в группе больных, получавших правастатин, отмечено увеличение атеромы на 2,7% (р=0,001). Кроме того, при исследовании уровня СРБ как маркера воспаления выявлено его выраженное снижение на 36,4% в группе аторвастатина и на 5,2% – в группе правастатина. Все эти изменения происходили на фоне снижения ХС ЛПНП (<2,6 ммоль/л) у 97% больных, получавших аторвастатин, и у 67%, получавших правастатин. В целом за 18 мес уровень ХС ЛПНП снизился до 2,0 ммоль/л (-46,3%) в группе аторвастатина, а в группе правастатина – до 2,8 Рис. 2. Результаты исследования PROVE-IT TIMI-22: общая смертность и сердечно-сосудистые события – ССС (в %). вием структурных изменений в почках и полностью проходит после прекращения приема препарата. Од20 Правастатин 40 мг медиана снижения уровня ХС ЛПНП – 10%, достигнутый уровень ХС ЛПНП – 2,46 ммоль/л. частота ССС – 26,3% 15 10 5 Аторвастатин 80 мг медиана снижения уровня ХС ЛПНП – 42%, достигнутый уровень ХС ЛПНП – 1,6 ммоль/л. частота ССС – 22,4% 0 Снижение риска – 16% Время наблюдения, мес нако лечение аторвастатином и розувастатином в высоких дозах способствовало увеличению исходно сниженной клубочковой фильтрации у больных СД, т.е. приводило к улучшению функции почек. К сожалению, частота назначений статинов значительно меньше ожидаемой, что объясняется высокой стоимостью, переоценкой развития побочных эффектов и осложнений. Кроме того, имеет место формальное отношение как врачей, так и больных к профилактике и лечению 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 ДЛП и недооценка эффективности использования статинов. В 2006 г. опубликован отчет NLA (США) о ммоль/л (-25,2%; р<0,001). Выявленные положительные результаты по торможению прогрессирования АС у больных, принимавших аторвастатин, связывают не только со снижением атерогенных ЛПНП, но и со снижением уровня СРБ, что подтверждают данные ранее проводимых исследований (4S,WHS и др.) о значимости воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [12]. Таким образом, аторвастатин является первым гиполипидемическим препаратом, при применении которого достигается стабилизация атеросклеротической бляшки. Эффективность при применении высоких доз статинов В ряде международных исследований (MIRACL, TNT, AVERT) показано, что интенсивная гиполипидемическая терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут в течение дительного времени имеет значительное клиническое преимущество и может служить альтернативой ангиопластике коронарных сосудов. Эта идея нашла подтверждение в исследовании PROVEIT-TIMI-22 c участием 4162 больных с ОКС в течение 18–36 мес при снижении ХС ЛПНП <2 ммоль/л и СРБ <2 г/л при применении аторвастатина в дозе 80 мг/сут, что привело к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений на 16% в отличие от группы сравнения (прием правастатина; рис. 2). Указанное исследование явилось стимулом для пересмотра целевых уровней липидов, так как у больных с ОКС интенсивное и длительное снижение атерогенных липидов статином обеспечило большую защиту от сердечно-сосудистых осложнений и фатальных исходов. Возможности комбинированной гиполипидемической терапии В связи с тем что не всегда удается достигнуть целевого уровня ХС ЛПНП даже с использованием максимальных доз аторвастатина (80 мг/сут) или розувастатина (20–40 мг/сут), возникает необходимость в комбинированной липидснижающей терапии (статин и эзетимиб). Эзетимиб в монотерапии может уменьшить ХС ЛПНП на 20%, а при комбинации со статином (10–20 мг/сут статина + 10 мг/сут эзетимиба) обеспечивает дополнительный эффект, что доказано в исследованиях EASE, VYVA, EXPLOVER. Клинические возможности указанной комбинации продолжают изучаться, особенно важны исследования по влиянию сочетанной терапии на регресс атеросклеротической бляшки. Вопрос о комбинировании статинов и фибратов решается, когда имеется гипертриглицеридемия, особенно у больных СД. Основная цель подобной терапии – профилактика развития макрососудистых нарушений (ИМ, стенокардия, мозговой инсульт) и диабетической микроангиопатии. Не рекомендуется комбинация с короткодействующими фибратами (гемфиброзил), так как может возникнуть риск развития побочных осложнений. Возможна комбинация статин + фенофибрат, тогда потенциальный риск взаимодействия будет ниже из-за разных путей метаболизации. Комбинированная терапия с производными никотиновой кислоты, в частности с ниацином, находится в стадии клинических изучений и, по предварительным данным, дает больше побочных реакций, в основном связанных с плохой переносимостью высоких доз ниацина (1000–2000 мг/сут). Все статины в высоких дозах могут вызывать умеренное ингибирующее действие на активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы в почечных канальцах, что сопровождается незначимой протеинурией за счет низкомолекулярных белков (тромбоглобулина и др.) и является следствием фармакологического действия статинов. Развитие подобной канальцевой протеинурии не является следстприменении статинов у более 470 тыс. больных, в котором еще раз подтверждаются безопасность, хорошая переносимость и низкая вероятность побочных эффектов всех статинов, представленных на фармацевтическом рынке. Повышение трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы встречается у 3 больных на 1 тыс. и является обратимым. Преувеличена опасность развития печеночной недостаточности, которая встречается, как выяснилось, у 1 пациента на 1 млн человек. Врачи общей практики могут рекомендовать больным с ДЛП прием генериковых версий статинов, но только тех, которые прошли клинические испытания и продемонстрировали гиполипидемическую активность и хорошую переносимость. В этом плане хорошим примером является Аторис (КРКА, Словения), который занимает достойное место среди аторвастатинов, имеет доказательную базу о биоэквивалентности, низком проценте встречаемости побочных эффектов и изменении трансаминаз при его применении. Отрадно отметить и тот факт, что в оссии Аторис прошел серьезные исследования (АТЛАНТИКА, ФАРВАТЕР), которые показали выраженную клиническую и гиполипидемическую эффективность, равную эффективности оригинального препарата. В периодической литературе достаточно подробно описаны указанные исследования и их результаты [13, 14]. Заключение Таким образом, в настоящее время мы имеем убедительные доказательства пользы применения аторвастатина у больных ДЛП, что позволяет существенно улучшить прогноз сердечно-сосудистых заболеваний и снизить риск развития осложнений. При повышении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний следует назначать статины независимо от исходного уровня атерогенных липидов крови, что позволяет улучшить функцию эндотелия. Рекомендуется стремиться достигать целевого уровня ХС ЛПНП <2 ммоль/л. Назначение высоких доз аторвастатина является безопасным и надежным методом коррекции ДЛП. Стартовая суточная доза аторвастатина для первичной профилактики – 10 мг, у больных с высоким и очень высоким риском, с семейной ДЛП – 20–40 мг, при ОКС – 40–80 мг. В связи с небольшим опытом ведения больных на агрессивных дозах рекомендуется более частый (1 раз в 2 мес) контроль за больными. Препарат Аторис (КРКА) с успехом и все более широко применяется в российской практике, поскольку его использование приводит к хорошему эффекту в коррекции липидов. Препарат Аторис не уступает по эффективности и степени снижения уровня атерогенных липидов оригинальному аторвастатину.