Znachenie effektivnoy blokady renin-angiotenzin-al'dosteronovoy sistemy s pomoshch'yu pryamogo ingibirovaniya renina u patsientov s arterial'noy gipertoniey i izbytochnoy massoy tela

Full Text

Распространенность ожирения увеличивается в глобальном масштабе и к настоящему времени признана пандемией ХХI века из-за своей взаимосвязи с предикторами сердечно-сосудистых осложнений, такими как дислипидемия, инсулинорезистентность (ИР) и артериальная гипертония (АГ). Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ожирение имеется почти у 30% населения планеты. АГ является одним из проявлений совокупности метаболических отклонений, которые включают абдоминальное ожирение, характерную дислипидемию (низкое содержание липопротеидов высокой плотности, высокое содержание липопротеидов низкой плотности – ЛПНП и триглицеридов – ТГ), нарушенную толерантность к глюкозе, а также ИР и гиперинсулинемию (ГИ), лежащих в основе метаболического синдрома (МС). Известно, что при МС, даже без наличия АГ, отмечается субклиническое поражение органов-мишеней, особенно почек (микроальбуминурия – МАУ, снижение скорости клубочковой фильтрации), сердца, сосудов. Присоединение АГ значительно усугубляет эти органные нарушения. Основными причинами развития АГ при ожирении являются ГИ и гиперлептинемия. ГИ, воздействуя на почки, гипоталамо-гипофизарную систему, приводит к повышению активности симпатической нервной системы (СНС), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и повышению общего периферического сосудистого сопротивления, что и вызывает повышение уровня артериального давления (АД). Висцеральное ожирение также может приводить к развитию АГ. Адипоциты висцерального жира синтезируют гормоны и биологически активные вещества, способные повышать АД, такие как лептин, свободные жирные кислоты, ангиотензиноген и т.д. Лептин обладает сходным действием с инсулином на гипоталамус и почки, что приводит к повышению активности СНС и РААС. При этом преадипоциты жировой ткани подвергаются дальнейшей дифференцировке под действием ангиотензина II (АТII) – продукта преобразования ангиотензиногена [1] (рис. 1). Таким образом, одной из ведущих патогенетических причин развития АГ при ожирении является активация РААС, которая обусловлена ГИ и гиперлептинемией. Вследствие этого повышается активность ренина в плазме и связанная с ним продукция АТII, развивается дисбаланс между NO и АТII, становится более выраженным влияние на экспрессию рецепторов АТII типа 1. Ренин вырабатывается почками. Активный центр ренина соединяется с ангиотензиногеном и способствует его превращению в АТI. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) превращает АТI в АТII, который, соединяясь с рецепторами к АТII типа 1, вызывает повышение АД и приводит к поражению почек, сердца и сосудов. Почки являются наиболее часто поражаемым органом при АГ. Так, по данным М.Gorostidi и соавт., в поликлинической практике у 36,9% всех пациентов с АГ имеется поражение почек [2]. Одним из наиболее точных маркеров поражения почек является повышенная экскреция альбумина с мочой (более 30 мг/сут). Альбуминурия более 300 мг/сут характеризуется как тяжелое поражение и может быть диагностирована обычными рутинными лабораторными методами. Экскреция альбумина с мочой в пределах от 30 до 300 мг/сут классифицируется как МАУ и является наиболее точным как диагностическим, так и прогностическим маркером поражения почек. Величина МАУ является показателем тяжести течения АГ, а также независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности и осложнений. Сочетание АГ и ожирения особенно неблагоприятно отражается на функционировании почек. Так, в международном проспективном исследовании, включавшем 20 828 поликлинических пациентов с АГ, показано, что при сочетании этих двух заболеваний частота выявления МАУ увеличивается примерно в 2 раза, чем в среднем по поликлинической популяции [3]. Уровень экскреции альбумина с мочой коррелирует не только с индексом массы тела (ИМТ), но и с показателями окружности талии (ОТ) у пациентов с АГ. Даже при избыточной массе тела (ИМТ 25–29,9 кг/м2) частота МАУ превышает указанный показатель для средней популяции АГ и составляет 57,6%. Для пациентов с ожирением (ИМТ более 30 кг/м2) показатель частоты выявляемости МАУ увеличивается до 61,9% [3]. Учитывая большое значение активации РААС в патогенезе АГ у больных с ожирением, становится понятным, почему лекарственные препараты, влияющие на РААС (ингибиторы АПФ – ИАПФ, блокаторы рецепторов АТII – БРА), являются препаратами выбора для лечения АГ у этой группы пациентов. Однако в последние годы появился препарат нового класса прямой ингибитор ренина (ПИР) – алискирен, с отличным от ИАПФ и БРА влиянием на РААС. ИАПФ блокируют АПФ, БРА блокируют рецепторы к АТII, а ПИР действуют на ренин, уменьшая плазменную активность ренина. Все эти группы препаратов снижают АД и предотвращают поражение почек, сердца и сосудов. При назначении ИАПФ и БРА компенсаторно по механизму обратной связи повышаются выброс ренина почками, плазменная активность ренина и порочный каскад запускается вновь. С этим связано ускользание эффекта на ИАПФ. Несмотря на то что активность АПФ остается стабильно подавленной, концентрация АТII повышается за счет активации обходных путей синтеза. При применении БРА концентрация АТII повышается также по механизму обратной связи вследствие повышенного выброса ренина почками. Повышение концентрации АТII может стимулировать синтез альдостерона надпочечниками, что влечет повышение концентрации альдостерона, так называемый эффект ускользания альдостерона. Альдостерон способен самостоятельно оказывать неблагоприятные эффекты на органы-мишени, такие как почки, сердце, сосуды, и вызывать фиброз, гипертрофию и возникновение эндотелиальной дисфункции. Алискирен (Расилез) в настоящее время является единственным селективным ПИР. Алискирен, блокируя активный центр молекулы ренина, препятствует превращению ангиотензиногена в АТI. Молекула алискирена является устойчивой, имеет непептидную структуру и высокое сродство к ренину человека. Алискирен действует в начальной точке активации РААС, уменьшая активность ренина плазмы и предотвращая образование АТI из ангиотензиногена, порочный каскад не запускается, и механизм обратной связи не активируется. Таким образом, концентрация АТII, а следовательно, альдостерона не будет нарастать в отличие от терапии ИАПФ и БРА. По данным международного исследования ALLAY, у 465 пациентов с АГ, гипертрофией левого желудочка и ИМТ>25 кг/м2 уровень альдостерона оставался стабильно подавленным через 9 мес лечения монотерапией алискиреном и комбинацией алискирен + лозартан, в то время как на монотерапии лозартаном через 9 мес отмечалась тенденция к повышению концентрации альдостерона [4] (рис. 2). Повышение плазменной активности ренина является доказанным независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности и осложнений. В течение последних 15 лет в нескольких исследованиях доказано, что повышенная плазменная активность ренина связана с повышенным риском смертности и заболеваемости у пациентов с АГ, коронарным атеросклерозом и хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Благодаря уникальному механизму действия алискирен уже был выделен в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ за 2008 г. [5]. В 2009 г. в новых рекомендациях по диагностике и лечению АГ Европейского общества по артериальной гипертензии не рекомендуется деление на основные и не основные классы антигипертензивных препаратов, а указывается на необходимость влияния на конкретную клиническую ситуацию [6]. В этих же рекомендациях алискирену посвящена целая глава, как новому классу антигипертензивных препаратов. В ней суммируются новые данные, полученные за последние 2 года. Во-первых, алискирен показал боЂльшую эффективность в снижении систолического и диастолического АД у пациентов с АГ в монотерапии по сравнению с ИАПФ рамиприлом, в том числе у пациентов с ожирением [7, 8]. Во-вторых, данный препарат эффективен в комбинации с тиазидным диуретиком, антагонистом кальция, ИАПФ и БРА [9–11]. В-третьих, недавно появились данные о способности алискирена защищать органы от субклинических поражений, как при монотерапии, так и при использовании в комбинации с БРА. В одном исследовании у пациентов с АГ и сахарным диабетом (СД) с протеинурией данная комбинация препаратов привела к большему снижению экскреции белка с мочой, чем при назначении только БРА [12]. В исследовании у пациентов с сердечной недостаточностью добавление алискирена к стандартной терапии достоверно лучше снижало плазменную концентрацию мозгового натрийуретического пептида [13], признанного прогностического показателя сердечной недостаточности [14], по сравнению с группой контроля, получающей только стандартную терапию. Доступные данные оправдывают применение алискирена у пациентов с АГ, особенно в сочетании с другими препаратами. Это также подтверждается хорошей переносимостью алискирена. Основным побочным эффектом при превышении рекомендованных доз является частая диарея, однако наблюдается лишь при превышении терапевтических рекомендованных доз [15]. Как правило, при уменьшении массы тела происходит снижение уровня АД, и чем больше снижение массы тела, тем более выражена степень снижения АД. Отмечено, что при увеличении ИМТ эффективность антигипертензивной терапии снижается и требует либо увеличения доз препаратов проводимого лечения, либо добавления к схеме лечения дополнительных препаратов. Как показали результаты исследования Bramlage и соавт., с ростом степени ожирения неуклонно увеличивается среднее количество назначаемых препаратов для достижения контроля АД у пациентов с АГ. Так, при нормальном ИМТ монотерапия применяется у 51,1%, а два, три и более препаратов получают 48,9% пациентов, в то время как при ожирении (ИМТ более 40 кг/м2) два, три и более препаратов получают уже 64,9% пациентов [16]. Неудовлетворительный контроль АД при ожирении может быть связан с комплексом патофизиологических эффектов, влияющих на почечную функцию и морфологию. Ожирение способствует увеличению реабсорбции натрия в почечных канальцах и уменьшает натрийурез за счет активации РААС и СНС. Длительно текущее ожирение вызывает значительные структурные нарушения почек и ухудшает функцию нефронов, создавая тем самым предпосылки к дальнейшему прогрессированию АГ (рис. 3). В целом с увеличением степени ожирения значительно возрастает процент использования таких групп антигипертензивных препаратов, как ИАПФ и диуретики, что еще раз подтверждает основные механизмы, поддерживающие высокое АД у пациентов с ожирением – гиперактивацию РААС и задержку жидкости [16]. При анализе эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением, по данным Prescott и соавт. (гидрохлоротиазид – ГХТЗ, амлодипин/ГХТЗ 10/25 мг, ирбесартан/ГХТЗ 300/25 мг и алискирен/ГХТЗ 300/25 мг), показано, что с увеличением ИМТ антигипертензивная эффективность терапии, основанной на БРА, антагонистах кальция и диуретике, снижается. В группе пациентов с ожирением III степени (ИМТ≥40 мг/м2) гипотензивный эффект был менее выражен, чем в общей группе пациентов с ожирением I–II степени (ИМТ 30–39,9 кг/м2) [17]. Напротив, сочетание алискирена с ГХТЗ не только не потеряло эффективность у наиболее тяжелых пациентов, но и в большей степени увеличило антигипертензивный эффект именно в группе с наибольшим ИМТ (>40 кг/м2) по сравнению с группой пациентов с меньшей степенью ожирения [17]. Согласно проведенному анализу J.Jordan и соавт. плазменной активности ренина в 4 группах пациентов с ожирением выявлено, что по сравнению с базальным уровнем значение данного показателя значительно увеличивается: при монотерапии ГХТЗ – на 66,1%, комбинации амлодипин/ГХТЗ – на 195,6% и ирбесартан/ГХТЗ – на 536,6%. Напротив, в группе терапии алискирен/ГХТЗ плазменная активность ренина достоверно снизилась по сравнению с базальным уровнем на 45%, тем самым нивелируя один из важных независимых факторов сердечно-сосудистой смертности и осложнений [18]. Эти данные легко объяснить, если учесть механизм действия ПИР алискирена, который обладает рядом отличий от уже существующих классов. Алискирен действует, связываясь с активным центром молекулы ренина, тем самым предотвращая взаимодействие ренина с ангиотензиногеном и образование АТI – предшественника АТII. Таким образом, препятствуя превращениям ангиотензиногена, алискирен действует патогенетически и нейтрализует дальнейшую активацию молодых адипоцитов жировой ткани посредством АТII. Если рассматривать влияние ИАПФ и БРА на РААС, то обращает на себя внимание тот факт, что эти препараты по механизму обратной связи повышают концентрацию и активность ренина и проренина в плазме. Эффективность алискирена доказана в ряде сравнительных исследований с ИАПФ. По данным Uresin и соавт., при сравнении двух режимов монотерапии алискиреном 300 мг/сут и рамиприлом 10 мг/сут у пациентов с АГ и СД алискирен обеспечивал достоверно большее снижение АД. Средний ИМТ в исследовании был выше 30 кг/м2. Таким образом, в исследовании, где подавляющее большинство пациентов страдали ожирением, алискирен в монотерапии оказался способным снизить АД на 19,7 мм рт. ст. по сравнению с 14,9 мм рт. ст. при терапии рамиприлом (p<0,05) [7]. Ожирение является важным фактором риска развития СД типа 2. Около 80% лиц с СД типа 2 имеют избыточную массу тела [19]. У таких пациентов с АГ, ожирением, СД и поражением почек имеют особую значимость достижение контроля уровня АД, метаболическая нейтральность препарата и его способность обеспечить максимальную нефропротекцию. Так, в международном исследовании AVOID (Aliskiren in the eValuation of prOteinuria In Diabetes), в котором участвовали российские клинические центры, включившем 599 пациентов с АГ I–II степени, СД типа 2 и альбуминурией, алискирен показал способность обеспечивать дополнительную нефропротекцию при добавлении к терапии БРА [12]. В этом исследовании к лозартану в дозе 100 мг, назначенному с целью нефропротекции, добавлялись либо алискирен в дозе 300 мг, либо плацебо. Через 6 мес терапии в группе комбинированного лечения лозартан + алискирен альбуминурия снизилась на 20% лучше, чем в группе сравнения (лозартан + плацебо). В группе двойной блокады РААС в 2 раза больше пациентов (24,7%) достигли снижения альбуминурии на 50% по сравнению с группой сравнения (12,5%; p=0,0002). При этом частота гиперкалиемии была сопоставима в группе двойной блокады РААС и в группе лозартан + плацебо [12]. По данным F.Persson и соавт., при монотерапии у пациентов с АГ и СД алискирен снижал уровень экскреции альбумина с мочой на 48% от исходного уровня [20]. Кроме того, в трех исследованиях, входящих в крупную исследовательскую программу ASPIRE HIGHER («Стремление ввысь») по оценке возможностей алискирена в защите органов-мишеней в различных ситуациях с очень высоким риском развития потенциально фатальных осложнений (гипертрофия левого желудочка, СД типа 2, ХСН), продемонстрированы дополнительные кардиопротективные и нефропротективные свойства. В исследовании AVOID присоединение алискирена к лозартану обеспечивало достоверное дополнительное по сравнению с плацебо уменьшение соотношения альбумин/креатинин мочи у пациентов с АГ и диабетической нефропатией [12]. В исследовании ALOFT (The Aliskiren Observation Of Heart Failure Treatment Study) показано, что добавление препарата к стандартной терапии у пациентов с АГ и ХСН приводило к достоверно большему снижению уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме крови (маркер тяжести течения ХСН) [21]. Исследование ALLAY (Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy) продемонстрировало способность алискирена уменьшать гипертрофию миокарда левого желудочка у пациентов с АГ, сопоставимую с лозартаном [22]. В информационном письме-обращении в регионы рабочей группы экспертов Российского медицинского общества артериальной гипертонии во главе с проф. И.Е.Чазовой указано, что потенциально предпочтительными клиническими ситуациями для назначения алискирена являются: • АГ и абдоминальное ожирение; • АГ и СД типа 2; • АГ и МС; • АГ II–III степени в составе комбинированной терапии; • АГ и ХСН; • АГ и МАУ/протеинурия; • резистентная АГ. В отделе системных гипертензий стартовало научное исследование, посвященное изучению эффективности ПИР алискирена у больных с МС и в отдельной группе женщин с постменопаузальным МС. В задачи этого исследования входят оценка влияния алискирена на уровень АД, показатели углеводного, липидного обмена, чувствительности к инсулину, МАУ, жесткости сосудистой стенки. Результаты исследования будут представлены после его завершения, а в настоящее время мы уже можем представить отдельные клинические примеры результатов терапии алискиреном. Клинический пример 1 Больной Н., 52 лет, поступил в отдел системных гипертензий РКНПК с жалобами на головную боль, преимущественно в затылочной области, прибавку массы тела, одышку при незначительной физической нагрузке. Из анамнеза известно, что с 30-летнего возраста пациент отмечает увеличение массы тела, с 2005 г. – повышение АД максимально до 170/100 мм рт. ст. В 2006 г. пациент проходил обследование по месту жительства; было выявлено нарушение толерантности к глюкозе, в связи с чем была рекомендована терапия акарбозой. Из антигипертензивных препаратов был рекомендован прием комбинированного препарата – тарка (трандолаприл 2 мг и верапамила гидрохлорид 180 мг), однако на фоне его приема сохраняются повышенные значения АД (до 140–150/95–100 мм рт. ст.). Наследственность по ожирению и СД не отягощена. Мать страдает АГ. При внешнем осмотре обращает на себя внимание выраженное ожирение по абдоминальному типу. Масса тела – 148 кг, рост – 176 см. ОТ составил 146 см, ИМТ – 47,8 мг/м2. В легких выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца ясные, шумы не выслушиваются, ритм сердечных сокращений правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) – 80 уд/мин, АД симметрично на обеих руках – 160/115 мм рт. ст. Живот увеличен в размерах за счет выраженного ожирения, печень пропальпировать не удается. Отеков нет. В лабораторных анализах обращает на себя внимание повышение в крови уровня общего холестерина до 7,2 ммоль/л, ЛПНП – до 4,9 ммоль/л. Уровень глюкозы в крови натощак – 6,1 ммоль/л. Постпрандиальный уровень глюкозы, полученный в ходе проведения теста толерантности к глюкозе, не превышал 7,5 ммоль/л, т.е. толерантность к глюкозе расценивалась как нормальная. В анализах мочи – повышение уровня альбумина до 30 мг/л. При обследовании по схеме, принятой в отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова с применением ультразвукового исследования (УЗИ) почек и почечных артерий, сцинтиграфии почек, эхокардиографии (ЭхоКГ), компьютерной томографии головного мозга, надпочечников, данных за вторичную форму АГ не получено. Исключены: болезнь Иценко–Кушинга, гипотиреоз, патология надпочечников, реноваскулярная и ренопаренхиматозная формы АГ и другие вторичные АГ. По данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ) основной ритм – синусовый, ЧСС – 51–75–133 уд/мин. Пауз нет. Зарегистрировано 5 одиночных наджелудочковых экстрасистол. Ишемических изменений ST–T не выявлено. Данные суточного мониторирования АД (на фоне приема препарата тарка). Днем (активный период): максимальное АД – 167/99 мм рт. ст., минимальное – 128/66 мм рт. ст., среднее, 145/80 мм рт. ст., ночью (пассивный период): максимальное АД – 164/87 мм рт. ст., минимальное – 128/68 мм рт. ст., среднее – 144/75 мм рт. ст. Таким образом, целевой уровень АД не достигнут. В результате ЭхоКГ структурной патологии сердца не выявлено, нарушена диастолическая функция миокарда левого желудочка. По данным УЗИ щитовидной железы, печени и желчного пузыря, выявлены единичный узел в правой доле щитовидной железы размером 5і3 мм и жировая инфильтрация печени. Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий выявило утолщение стенки в средней и дистальной трети левой общей сонной артерии, толщина интима–медиа составила 1,2 мм. При исследовании глазного дна выявлена ангиопатия сетчатки по гипертоническому типу. Таким образом, учитывая недостаточную эффективность проводимой терапии таркой, рекомендовано заменить препарат на новый прямой ингибитор ренина – алискирен, в стартовой дозе 150 мг в комбинации с тиазидоподобным диуретиком. Терапия алискиреном в дозе 150 мг/сут в комбинации с тиазидоподобным диуретиком привела к снижению АД до целевых значений в течение 1 нед, на фоне лечения АД стабилизировалось в пределах 120–130/80–85 мм рт. ст. При этом лечение алискиреном сопровождалось хорошей переносимостью препарата, не отмечено никаких побочных эффектов. В последующем в течение 1 мес АД оставалось в пределах нормальных значений. Через 3 мес терапии планируется проведение суточного мониторирования АД, исследование биохимических показателей крови и проведение анализа мочи на МАУ с целью изучения влияния алискирена на углеводный, липидный обмен и МАУ. Клинический пример 2 Больная Б., 47 лет, поступила в отдел системных гипертензий РКНПК с жалобами на головную боль, снижение работоспособности. Из анамнеза известно, что ухудшение самочувствия отмечает в течение 6 мес (головные боли, снижение работоспособности, нарушение сна). За 3 дня до поступления отмечался приступ выраженной головной боли, врачами скорой помощи зарегистрировано АД 190/120 мм рт. ст. Постоянно принимала Ко-Апровель (ирбесартан 150 мг и гипотиазид 12,5 мг). Наследственность по ожирению и СД не отягощена. Менопауза наступила 1,5 года назад. При физикальном исследовании: ожирение по абдоминальному типу. Масса тела – 95 кг, рост – 176 см; ОТ – 108 см. ИМТ – 30,7 кг/м2. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, шумы не выслушиваются, ритм сердечных сокращений правильный, ЧСС – 74 уд/мин, АД симметрично на обеих руках – 155/95 мм рт. ст. Живот увеличен в размерах за счет висцерального ожирения, печень не увеличена. Отеков нет. В анализах крови выявлено повышение уровня общего холестерина до 6,4 ммоль/л, ЛПНП – до 4,2 ммоль/л. Пероральный ТТГ: глюкоза крови натощак – 3,8 ммоль/л, глюкоза крови через 2 ч после приема 75 г глюкозы – 3,7 ммоль/л, что свидетельствует об отсутствии нарушения толерантности к углеводам. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ основной ритм – синусовый, ЧСС 48–68–125 уд/мин. Пауз нет. Ишемических изменений ST–T не выявлено. Данные суточного мониторирования АД. Днем (активный период) – максимальное АД – 155/99 мм рт. ст., минимальное – 110/60 мм рт. ст., среднее – 140/80 мм рт. ст.; ночью (пассивный период): максимальное АД – 148/88 мм рт. ст., минимальное 100/58 мм рт. ст., среднее – 128/75 мм рт. ст. Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий выявило утолщение стенки в средней трети левой внутренней сонной артерии, толщина интима–медиа составила 1,3 мм. При обследовании по схеме, принятой в отделе системных гипертензий РКНПК, исключены варианты вторичных форм АГ. Пациентке рекомендована терапия прямым ингибитором ренина – алискиреном, в дозе 150 мг/сут в комбинации с тиазидоподобным диуретиком . На фоне терапии алискиреном в дозе 150 мг/сут в комбинации с тиазидоподобным диуретиком АД стабилизировалось на уровне 120/80 мм рт. ст. уже на 3-и сутки. При этом каких-либо побочных эффектов не отмечено, терапия алискиреном сопровождалась хорошей переносимостью. В последующем в течение 1 мес АД оставалось в пределах нормальных значений. Через 3 мес терапии планируются проведение суточного мониторирования АД для возможной коррекции терапии и исследование биохимических показателей крови с целью изучения влияния алискирена на углеводный и липидный обмен. Высокая клиническая эффективность препарата алискирен у больных высокого сердечно-сосудистого риска, стойкое снижение АД на протяжении 24 ч и в случае пропуска дозы (через 48 ч), сохранение эффекта на протяжении длительного применения (в течение 1 года), нефрои кардиопротективное действие, отсутствие синдрома отмены, взаимное усиление эффектов в комбинации с другими гипотензивными лекарственными препаратами позволяют алискирену занять достойное место в современной фармакотерапии АГ.

About the authors

V. B Mychka

M. Yu Kirillova

Yu. V Zhernakova

Ya. R Bogachev

I. E Chazova

References

Supplementary files