Stenty s lekarstvennym pokrytiem: voprosy bezopasnosti v otdalennom periode

Abstract

В основе подавляющего большинства случаев ишемической болезни сердца (ИБС)лежит стенозирующее атеросклеротическое поражение коронарных артерий. У значительной части больных проведение только медикаментозной терапии не приводит к оптимальному результату, что заставляет прибегать к инвазивным методам лечения, которые механически восстанавливают нормальный коронарный кровоток. Во всем мире количество выполняемых чрескожных вмешательств (ЧКВ) увеличивается с каждым годом, главным образом с применением стентов с лекарственным покрытием (СЛП). Постепенное вытеснение непокрытых металлических стентов (НМС) и замена их на СЛП привели к значительному снижению частоты развития внутристентового рестеноза и соответственно потребности в проведении повторного ЧКВ. Однако после публикации в 2006г. результатов исследования BASKET - LATE и метаанализа E.Camenzind появились сомнения в безопасности СЛП в отдаленном периоде.

Full Text

В основе подавляющего большинства случаев ишемической болезни сердца (ИБС) лежит стенозирующее атеросклеротическое поражение коронарных артерий. У значительной части больных проведение только медикаментозной терапии не приводит к оптимальному результату, что заставляет прибегать к инвазивным методам лечения, которые механически восстанавливают нормальный коронарный кровоток. Во всем мире количество выполняемых чрескожных вмешательств (ЧКВ) увеличивается с каждым годом, главным образом с применением стентов с лекарственным покрытием (СЛП). Постепенное вытеснение непокрытых металлических стентов (НМС) и замена их на СЛП привели к значительному снижению частоты развития внутристентового рестеноза и соответственно потребности в проведении повторного ЧКВ. Однако после публикации в 2006 г. результатов исследования BASKET-LATE и метаанализа E.Camenzind [1] появились сомнения в безопасности СЛП в отдаленном периоде. Безопасность СЛП под вопросом В исследовании BASKET пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) и стабильной стенокардией были рандомизированы на 3 равные группы: имплантация НМС, стентов, покрытых сиролимусом (СПС) и паклитакселом (СПП). Через 12 мес наблюдения оказалось, что суммарная частота смерти от сердечно-сосудистых причин и развития инфаркта миокарда (ИМ) была в 3 раза выше в группе больных с имплантированными СЛП, чем в группе с НМС (4,9% против 1,3%; р=0,01). На Всемирном конгрессе кардиологов в том же 2006 г. были представлены результаты метаанализа 8 рандомизированных исследований, в котором СЛП сравнивались с НМС по твердым конечным точкам: смерть, Q-ИМ. Частота смерти и развития Q-ИМ оказалась достоверно выше в группе больных с СПС (6,3% против 3,9%; р=0,03) [2]. Поздние тромбозы стентов (ТС) Предполагаемое ухудшение прогноза при использовании СЛП в большинство случаев связывают с увеличением частоты развития поздних тромбозов стентов (ТС) [3]. При ТС внезапное закрытие стентированной артерии часто приводит к ИМ или даже смерти. Исход зависит от величины снабжаемой стентированной артерией области миокарда, его жизнеспособности, степени развития коллатералей и скорости развития реперфузии. Смертность после развития ТС высокая. В крупном наблюдательном исследовании Dutch Stent Thrombosis Study, в которое были включены пациенты с доказанным при ангиографии ТС, через Таблица 1. Предполагаемые факторы риска развития поздних ТС Факторы риска Особенности поражения Процедуральные факторы Другие факторы Сахарный диабет Поражение коронарной Недораскрытие стента Прекращение приема ОКС артерии типа С антиагрегантов Почечная недостаточность Бифуркационное поражение Неустраненная диссекция Резистентость Снижение фракции выброса Многососудистое поражение Применение техники crush к тиенопиридинам Пожилой возраст Внутристентовый рестеноз Окклюзия боковых ветвей Гиперчувствительность ИМ в анамнезе Окклюзии Потребность в использовании к полимеру Кальцификация стенки сосуда ингибиторов IIb/IIIa рецепторов Нарушение эндотелизации Имплантация длинного стента Вмешательства на шунтах 3 года общая смертность составила 15,4%. В течение 27 мес у 18,8% больных развился повторный доказанный ТС [4]. Механизм развития поздних ТС Одной из причин более частого возникновения поздних ТС при имплантации СЛП являются различия в динамике процесса эндотелизации внутри стента. При аутопсии 23 пациентов с СЛП и 25 пациентов с НМС у первых чаще встречалось неполное покрытие ячеек стента эндотелием и более длительно на них сохранялись отложения нитей фибрина. При посмертном исследовании больных с доказанным поздним ТС также чаще отмечалось нарушение эндотелизации и более выраженное отложение фибрина, чем у больных с СЛП без развития ТС и больных с НМС [5]. Похожие данные были получены при внутрикоронарном ультразвуковом исследовании (ВУЗИ): через 6 мес у пациентов после имплантации СЛП чаще, чем у больных с НМС, встречалось неполное покрытие ячеек стента интимой (90–100% и 13,3–66% соответственно; р=0,001) и не манифестирующее клинически локальное выпадение фибрина, которое не определялось при коронароангиографии [6]. Кроме морфологических изменений, были выявлены и функциональные различия в образующемся эндотелии. Через 6 мес после установки стента в прилежащих к СПС сегментах коронарных артерий обнаружено нарушение функционального ответа эндотелия на ацетилхолин и нагрузку: в ответ на нагрузку сегменты, расположенные дистально и проксимально относительно СЛП, отвечали на стимулы вазоконстрикцией, в то время как при имплантации НМС отмечалась нормальная реакция в виде вазодилатации [7]. Вторым механизмом развития поздних ТС может быть локальная реакция гиперчувствительности на СЛП. При секционном исследовании пациентов с поздним ТС выявлено аневризматическое расширение стентированных сегментов с выраженной локальной реакцией гиперчувствительности и скоплением эозинофилов и Т-лимфоцитов. Сиролимус присутствует в крови только в течение 60 дней после имплантации, поэтому указанные изменения, скорее всего, связаны с реакцией на полимер [8]. В другой работе сообщалось о 17 случаях реакции гиперчувствительности, связанной с имплантацией СЛП, которые произошли в период до 210 дней после процедуры. В 4 случаях при аутопсии обнаружены скопления эозинофилов внутри стента, тромбоз, отсутствие эндотелизации. У умершего пациента рядом с имплантированным НМС подобной реакции не отмечалось. Реакция гиперчувствительности проявлялась сыпью, миалгией, артралгией, зудом, одышкой. В анализах крови отмечались эозинофилия и повышение содержания IgЕ [9]. Третьей особенностью СЛП является развитие феномена позднего неполного прилегания стента к стенке сосуда. В анализе данных ВУЗИ отмечено: указанный феномен встречался чаще при имплантации СЛП (8,5% против 0% при применении НМС; р<0,05), что, однако, не сопровождалось увеличением частоты сердечно-сосудистых проявлений через 1 год [10]. При обследовании 13 пациентов, у которых ВУЗИ выполнялось перед проведением экстренного ЧКВ по поводу очень позднего ТС, относительно чаще выявлялось неполное прилегание стента, чем в контрольной группе из 144 СЛП без ТС (77% против 12%; р=0,001). У больных с ТС диаметр сосуда во внутристентовом сегменте был значительно больше, что свидетельствует о возможном вкладе позитивного ремоделирования сосуда. Еще одним фактором, способствующим развитию ТС, возможно, является само действующее вещество. В эксперименте продемонстрировано усиление экспрессии тканевого фактора, а также рецептора для фактора VII под действием паклитаксела и сиролимуса [11]. В ряде работ указываются другие факторы риска развития позднего ТС (табл. 1). Безопасность СЛП: данные метаанализов После появления первых данных о неблагоприятном отдаленном влиянии имплантации СЛП были созданы регистры и проведены метаанализы по сравнению безопасности СЛП и НМС, результаты которых оказались противоречивыми. На конгрессе интервенционных кардиологов в 2006 г. был представлен еще один метаанализ исследований с СЛП, в котором приведены данные 4-летнего наблюдения. В отличие от метаанализа Е.Camenzind в нем использованы полные данные обо всех пациентах, участвовавших во всех исследованиях. Было показано, что при имплантации СПС по сравнению с имплантаТаблица 2. Классификация ТС (Academic Research Consortium) Временные характеристики Вероятностные характеристики Острый ТС 0–24 ч Доказанный ТС: подтвержден при коронароангиографии или аутопсии Подострый ТС 24 ч – 30 дней Вероятный ТС: любая необъяснимая смерть в течение 30 дней после стентирования Поздний ТС 30 дней – 1 год либо развитие ИМ в зоне кровоснабжения стентированной артерии при отсутствие Очень поздний ТС более 1 года ангиографического подтверждения ТС и других явных причин для развития ИМ Возможный ТС: любая внезапная смерть более чем через 30 дней после стентирования, не связанная с какими-либо другими явными причинами цией НМС частота развития ТС увеличивалась на 0,6% между 1-м и 4-м годом после процедуры, т. е. на 0,2% в год, что не привело к повышению смертности и частоты развития ИМ. Авторы предположили, что повышение частоты возникновения поздних ТС компенсируется снижением частоты развития внутристентовых рестенозов и связанной с этим потребностью в проведении повторных вмешательств. Анализ данных 1748 пациентов, включенных в 4 рандомизированных исследования, показал, что через 4 года выживаемость в группе пациентов, которым был имплантирован СПС, составила 93,3%, что достоверно не отличалось от выживаемости пациентов с НМС (94,6%; р=0,28). Разница по частоте развития комбинированной конечной точки – смерть/ИМ, а также ТС – согласно определению ARC (табл. 2) также была недостоверной [13]. В другом крупном метаанализе сравнивали частоту развития ТС с учетом как критериев отдельных протоколов, так и классификации ARC. Риск развития ТС между группами СПС и ГМС достоверно не различался. Однако в промежутке от 1 до 4 лет частота развития доказанного и вероятного ТС была достоверно выше в группе СЛП [14]. В метаанализе, в котором оценивали влияние имплантации СЛП и НМС на общую, сердечную смертность и смерть от других причин, общая смертность через 1 год между группами пациентов достоверно не различалась. Риск смерти, не связанной с сердечно-сосудистыми причинами, через 2 года наблюдения был достоверно выше в группе больных с СПС [15]. В метааанализе, в который вошли данные о 18 023 пациентах, включенных в 38 исследования, через 4 года общая смертность в 3 группах, где были имплантированы разные типы стентов (СПС, СПП, НМС), не различалась [16]. Имплантация СПС ассоциировалась с наименьшим риском развития ИМ по сравнению с НМС (относительный риск 0,81). Безопасность СЛП: данные регистров С учетом противоречивости результатов метаанализов во многих странах стали создаваться регистры пациентов, в рамках которых отслеживались отдаленные исходы после имплантации разных типов стентов. Хотя регистры не являются рандомизированными видами исследований, с помощью разных статистических методов дисбаланс в некоторых исходных клинических признаках групп в значительной степени нивелируется. Данные регистров отражают реальную популяцию пациентов, а не искусственно отобранную, как в рандомизированных исследованиях, характерную для каждой страны с ее особенностями ведения пациентов после процедуры и исходной тяжестью поражения. При анализе частоты развития ТС в течение 3 лет у 8146 пациентов, которым имплантировали СПС (3823 пациента) и СПП (4323 пациента), в двух госпиталях Нидерландов поздний ТС регистрировался с постоянной частотой 0,6% в год в течение всех 3 лет наблюдения. Частота развития раннего ТС между группами больных не различалась, но поздний ТС развивался чаще у больных с СПП (1,8% против 1,4% в группе СПС; р=0,031) [17]. В регистре ESTROFA отслеживалась частота развития ТС у 23 500 пациентов, которым проводили имплантации СЛП в 17 госпиталях Испании с 2002 по 2006 г. За 3 года общая частота ТС составила 2%, в том числе позднего 0,6%. Учитывая ранее полученные данные по НМС, после имплантации СЛП частота поздних тромбозов увеличивается на 0,4% [18]. В канадский регистр были включены данные о 3751 пациенте со СЛП и о таком же количестве Таблица 3. Частота развития неблагоприятных исходов Исход СПС (n=338) НМС (n=275) р % абс. % абс. Общая смертность 5,9 20 6,2 17 0,89 Сердечно-сосудистая смертность 5,0 17 4,7 13 0,86 Общая смертность/нефатальный ИМ/ОНМК 10,7 36 12,4 34 0,42 Нефатальное ОНМК 1,1 4 1,5 4 0,81 Нефатальный ИМ 3,6 12 4,7 13 0,77 Примечание. ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения. Выживаемость без потребности в повторной реваскуляризации. p<0,001 ГМС СПС21,5% 10,9% 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 0 10 20 30 40 50 Время наблюдения, мес зы данных, включавшей сведения более чем о 35 000 пациентов, общая смертность и частота развития ИМ между группами достоверно не различалась до 4 лет наблюдения [22]. D.Williams и соавт. обобщили данные о 6906 пациентах (регистр DEScover), которым проводилось коронарное стентирование в 140 медицинских центрах США [23]. После корректировки всех переменных в точке 12 мес достоверной разницы по частоте развития смерти и ИМ не отмечено. Частота возникновения ТС у больных с НМС составила 0,8%, у больных с СПС – 0,5%, а в группе СПП – 0,8% (различие недостоверно). В динамическом регистре NHLBI, в который вошли данные более чем о 3000 пациентов, за 1 год частота развития ИМ пациентов с НМС. Через 2 года после стентирования конечная точка смерть/ИМ достоверно реже достигалась у больных с СЛП (9,3% против 10,5%; р=0,02), при этом достоверной разницы по частоте развития ИМ не отмечалось (5,2% против 5,7%; р=0,95). Общая смертность через 3 года также была ниже у больных с СЛП (5,5% против 7,8%; р<0,001) [19]. Данные о влиянии имплантации СЛП на прогноз пациентов с ОКС изучали в регистре GRACE [20], объединившем информацию из 94 больниц 14 стран Европы. Пациентам с ОКС с подъемом сегмента ST проводили стентирование с 2004 по 2006 г.: 569 пациентам были имплантированы СЛП, 1729 – НМС. Смертность больных между группами в течение первых 180 дней не различалась (относительный риск 0,98; р=0,97). Во временном промежутке 180–730 дней смертность больных в группе СЛП оказалась достоверно выше, чем в группе НМС (8,5% против 1,6%; р=0,002). Следует отметить, что у 4400 больных с ОКС без подъема сегмента ST достоверной разницы по смертности между группами не выявлено (2,9% против 3,9% в группе НМС; р=0,5). В 2007 г. были опубликованы данные датского регистра, в котором проспективно отслеживалась судьба 3548 пациентов после имплантации СЛП и 8847 пациентов после имплантации НМС. В течение 15 мес наблюдения частота развития доказанного, вероятного и возможного ТС (согласно определению ARC) между группами не различалась. Однако в промежутке между 12-м и 15-м месяцами доказанный ТС встречался достоверно чаще у больных с СЛП (0,09% против 0,01%; р=0,03). Также чаще у больных с СЛП в этот же срок отмечалось развитие ИМ (0,64% против 0,22% в группе больных с НМС; р<0,001). Несмотря на это, смертность достоверно не различалась между этими группами [21]. Результаты одного из самых больших в настоящее время регистров – SCAAR основаны на данных больниц Швеции за 2003–2004 гг.: 6033 пациентам были имплантированы СЛП и 13 738 – НМС. Во временной точке 6 мес прослеживалась тенденция к снижению частоты развития комбинированной конечной точки (смерть/ИМ) в группе с СЛП, но после 6 мес отмечалась обратная тенденция. За 3 года общая смертность больных с СЛП была достоверно выше, чем больных с НМС (относительный риск 1,18; 95% доверительный интервал – ДИ 1,04–1,35), а в промежутке 6 мес – 3 года относительный риск смерти был еще более высоким – 1,32 (95% ДИ 1,11–1,57). При анализе всей баи смерти между больными с СПС и ГМС также достоверно не различалась (7,6% против 8,7%; р=0,34) [24]. В ряде российских регистров неблагоприятного влияния СЛП на отдаленный прогноз также не выявлено [25–27]. В 2008 г. были опубликованы результаты еще трех регистров пациентов, в которых имплантация СЛП привела к улучшению прогноза. В первое из них вошли пациенты, которым проводилось стентирование в частных госпиталях штата Массачусетс (США) с апреля 2003 г. по сентябрь 2005 г. Были проанализированы данные о 11 516 пациентах, которым были имплантированы СЛП, и 6210 пациентах с НМС. За 2 года частота развития ИМ между группами не различалась (10,8% против 11,9%; р=0,11), однако общая смертность была достоверно ниже в группе больных с СЛП (9,4% против 11,9%; р=0,0001) [28]. В регистровом исследовании Кливлендской клиники (8036 пациентов, средний срок наблюдения 4,5 года) также отмечено 38% достоверное снижение общей смертности при использовании СЛП по сравнению с НМС [29]. При анализе результатов 2-летнего наблюдения пациентов из базы данных Университета Дьюка (США) разницы по общей смертности и частоте развития ИМ между больными с СЛП и НМС не отмечено, однако нефатальный ИМ достоверно реже встречался при использовании СПС [30]. В 2007 г. был опубликован мегаметаанализ всех исследований с СЛП, в которые были включены не менее 100 пациентов при наличии данных, по крайней мере 1 года клинического наблюдения. Всего в анализ вошли результаты 22 рандомизированных исследований с более чем 10 000 пациентов и 30 регистров, в которые были включены соответственно 174 000 пациентов. В метаанализе рандомизированных исследований у больных с СЛП отмечалась отчетливая, хотя и статистически недостоверная, тенденция к уменьшению смертности, ИМ. В отличие от этого в метаанализе регистровых исследований в группе СЛП продемонстрировано достоверное снижение смертности на 20% и ИМ – на 11%. Безопасность СЛП: собственные данные Мы провели собственное исследование, в которое на ретроспективной основе последовательно были включены данные о больных ИБС, которым в отделе рентгеноэндоваскулярных методов исследования ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития с марта 2002 г. по сентябрь 2004 г. проводились по показаниям ЧКВ с имплантацией НМС или СПС (стент Cypher® компании Cordis, Johnson & Johnson, США) [31]. В исследование не включались больные, если у них присутствовал один из следующих критериев: 1) развитие во время стентирования или первичной госпитализации смерти и других сердечно-сосудистых осложнений, 2) наличие выявленного при первичной госпитализации во время коронароангиографии стеноза ствола левой коронарной артерии ≥50%, 3) проведение первичной ангиопластики со стентированием по поводу острого ИМ с подъемом сегмента ST. Всего согласно критериям включения/невключения в исследование вошли 613 пациентов (338 пациентам был имплантирован СПС и 275 НМС). Среднее время наблюдения составило 41 мес. При анализе учитывались клинические и ангиографические характеристики, а также лечение, которое получали пациенты после выписки из клиники. Имплантация СПС не привела к увеличению общей и сердечно-сосудистой смертности, частоты развития ИМ, других сердечно-сосудистых осложнений (табл. 3). Частота развития позднего ТС в группе больных с СПС в исследовании была низкой (0,9%) и достоверно не отличалась от таковой в группе больных с НМС (0,4%). Через 3,5 года после стентирования сохранялось преимущество СПС в плане снижения потребности в повторной реваскуляризации миокарда (см. рисунок). При проведении многофакторного анализа оказалось, что применение прямого стентирования (т. е. без предшествующей баллонной предилатации) повышает риск развития суммы доказанного и вероятного позднего тромбоза СПС в 3,3 раза. При отмене тиенопиридинов в течение первых 2 мес после процедуры риск развития позднего ТС увеличился в 5 раз. Мы сделали вывод: применение стентов, покрытых сиролимусом, приводит к значительному снижению частоты повторной реваскуляризации у больных с различными формами ИБС, что обусловлено меньшей частотой внутристентового рестеноза на протяжении 3 лет наблюдения. У больных после имплантации различных типов стентов (покрытых сиролимусом, непокрытых лекарственным веществом) был одинаковый риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Заключение Несмотря на относительную противоречивость данных о влиянии СЛП на отдаленный прогноз пациентов, они прочно вошли в арсенал средств лечения больных ИБС. Все больше появляется данных, что их использование безопасно у разных категорий больных. Это нашло отражение в постепенном восстановлении частоты их применения, снизившейся после появления первых негативных публикаций. Однако надо признать, что только рандомизированные исследования, специально спланированные для оценки отдаленного прогноза пациентов, могут наиболее точно ответить на этот имеющий, безусловно, важнейшее значение вопрос.