Prestarium A v lechenii arterial'noy gipertenzii i patsientov vysokogo riska: pochemu emu otdaetsya predpochtenie?

Full Text

В новом «Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» – ЖНВЛС (Российская газета от 13 января 2010 г.) осталось четыре ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ): каптоприл, эналаприл, лизиноприл и периндоприл. И если включение первых трех – само собой разумеющийся факт с точки зрения их фармакоэкономических показателей, частоты использования в условиях реальной клинической практики, доказательной базы, наличия большого числа генериков, в том числе и отечественного производства, то включение периндоприла при отсутствии рамиприла является принципиально важным шагом, так как у многих врачей сложилось впечатление об их большом сходстве по основным параметрам. Прежде всего необходимо отметить более мощную доказательную базу по периндоприлу аргинину. В настоящее время хорошо известно, что применение периндоприла аргинина (Престариум А, Лаборатории Сервье) эффективно на большинстве этапов сердечно-сосудистого континуума (рис. 1) [7]. Безусловно, применительно к пациентам высокого риска с артериальной гипертензией (АГ) наиболее важными являются результаты исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). Его отличительной чертой были высокий средний возраст и наличие большинства мужчин в данном исследовании, которые расценивались как самостоятельные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений [5]. Кроме того, в исследовании была более высокая, чем в целом среди пациентов с АГ, частота сахарного диабета типа 2 и заболеваний периферических артерий. Важно и то, что большинство рандомизированных пациентов имели избыточную массу тела, нарушения липидного и углеводного обмена. К концу исследования 77,8% больных получали комбинированную антигипертензивную терапию (в группе амлодипин + периндоприл – 68,4%, а в группе атенолол + бендрофлуметиазид – 55,7%). Через 5,4 года среднее значение артериального давления (АД) в группе амлодипин + периндоприл составило 136,1/77,4 мм рт. ст., а в группе атенолол + бендрофлуметиазид – 137,7/79,2 мм рт. ст. (разница в уровне АД между группами – 2,7/1,9 мм рт. ст. в пользу комбинации амлодипин + периндоприл). Выявлено значительное достоверное различие по вторичным конечным точкам в пользу комбинации амлодипин + периндоприл. Так, частота случаев смерти от всех причин была ниже на 11%, нефатального инфаркта миокарда (ИМ; только с клиническими проявлениям) и всех случаев смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) – на 13%, всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам – на 24%, фатальных и нефатальных инсультов – на 23%, нефатальных ИМ, фатальных исходов ИБС, фатальной и нефатальной сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии («общая коронарная точка») – на 13%, всех сердечно-сосудистых событий и процедур реваскуляризации – на 16%. Кроме того, при применении комбинации амлодипин + периндоприл вероятность развития новых случаев сахарного диабета оказалась ниже на 30% по сравнению с комбинацией атенолол + бендрофлуметиазид, что, по-видимому, обусловлено большей «метаболической безопасностью» комбинации антагониста кальция и ИАПФ. Так, в группе бета-адреноблокатор (БАБ) + тиазидный диуретик уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и калия был достоверно ниже, а масса тела, уровень триглицеридов, глюкозы и креатинина – достоверно выше. Последующий анализ показал, что комбинация амлодипин + периндоприл достоверно улучшала эластичность крупных артерий (субисследование CAFEЂ – Conduit Artery Functional Evaluation) и достоверно снижала риск развития сахарного диабета [11]. Еще одним клинически важным итогом исследования ASCOT-LLA стал тот факт, что аторвастатин на фоне комбинации амлодипин + периндоприл достоверно снижал относительный риск первичной конечной точки (нефатальный ИМ, фатальные коронарные события) на 53% (р<0,0001) и лишь на 16% в группе атенолол + бендрофлуметиазид. Таким образом, комбинированная терапия, основанная на периндоприле, является предпочтительной при назначении статинов. Этот факт очень важен, потому что значительное снижение индивидуального риска развития сердечно-сосудистых осложнений не может быть достигнуто исключительно использованием антигипертензивной терапии (и тем более монотерапии). Комбинации с использованием периндоприла представляются наиболее эффективными при ведении пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, что подтверждается результатами исследований ADVANCE (Action in Diabetes and VAscular Disease: preterax and DIAMICRON MR Controlled Evaluation) и HYVET (Hypertension in a Very Elderly Trial), выполненных, соответственно, у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и пациентов с АГ старше 80 лет. Важным дополнением к полученным результатам является высокая эффективность периндоприла у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом [2, 20]. Еще одним достоинством антигипертензивной терапии, основанной на периндоприле, является то, что при этом наблюдается наибольшее улучшение когнитивных функций у пациентов с АГ по сравнению с другими режимами антигипертензивной терапии (см. таблицу). В современных условиях разрастающихся эпидемий метаболического синдрома и ожирения все большее значение приобретает способность антигипертензивных препаратов не только снижать АД, но и улучшать показатели метаболизма и уменьшать инсулинорезистентность (рис. 2). В многочисленных комментариях, посвященных анализу результатов исследования PROGRESS и EUROPA, практически все авторы предполагают, что периндоприл способен подавлять механизмы прогрессирования атеросклероза через уменьшение локальной продукции атерогенных (окисленных, модифицированных) липопротеидов, подавление процессов сосудистого воспаления, уменьшение пролиферации гладкой мускулатуры артерий, стабилизации атером, ослабление избыточной адгезивности эндотелия и секреции ингибитора тканевого активатора плазминогена, а также улучшение функции эндотелия за счет увеличения продукции и окиси азота [1, 3, 10, 12, 13, 15–17]. Эти плейотропные эффекты периндоприла нашли свое подтверждение не только в экспериментальных, но и в клинических исследованиях. Так, в рамках проекта EUROPA было выполнено несколько дополнительных субисследований. PERTINENT (PERin-dopril – Thrombosis, InflammatioN, Endo-thelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial) выявило положительное влияние периндоприла на маркеры атеросклероза (фибриноген, С-реактивный белок, Д-димер, фактор Виллебранда, хромогранин и эндотелиальную NO-синтетазу). Терапия периндоприлом способствовала восстановлению нарушенного баланса ангиотензин (АТ) II/брадикинин (снижение AТII и увеличение брадикинина) и снижению уровня фактора некроза опухоли-a (маркера воспаления сосудистой стенки). На фоне приема периндоприла наблюдалось достоверное повышение уровня брадикинина, который положительно коррелировал с увеличением активности eNOS и снижением скорости эндотелиального апоптоза [3]. PERFECT (PERin-dopril Function of the Endothelium in Coronary artery disease Trial) показало благоприятное влияние периндоприла на эндотелиальную регуляцию сосудистого тонуса, по данным ультразвукового исследования. PERSPECTIVE (PERindopril’S Prospective Effect on Coronary aTherosclerosis by angiographical and IntraVascular ultrasound Evaluation) продемонстрировало положительную динамику атеросклеротического процесса в коронарных артериях, по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования при терапии периндоприлом. Необходимо отметить, что периндоприл отличается наиболее выраженным эндотелий-протективным действием и способностью уменьшать апоптоз эндотелиальных клеток по сравнению с другими ИАПФ. Еще одной клинически важной особенностью периндоприла является то, что он служит идеальной основой для комбинации с аторвастатином. Так, в исследовании ASCOT эффективность комбинации периндоприла и амлодипина не только по всем параметрам превзошла эффективность комбинации b-блокатора атенолола с тиазидным диуретиком, но и обеспечила то, что снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений при добавлении к ней аторвастатина было почти в 3 раза больше, чем при комбинации статина с БАБ и диуретиком. Основным исследованием, позволившим включить периндоприл в европейские и национальные рекомендации по лечению ИБС и стабильной стенокардии, стало рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование EUROPA [8]. Его целью было ответить на вопрос: имеет ли смысл назначать ИАПФ периндоприл (Престариум) пациентам со стабильным течением ИБС, не осложненной сердечной недостаточностью? В исследование были включены более 12 тыс. больных с ИБС, которые были разделены на две группы: 1-я группа получала периндоприл (8 мг/сут однократно), 2-я – плацебо. Пациенты, участвовавшие в исследовании, наблюдались в среднем 4,2 года. Их средний возраст составлял около 60 лет, преобладали мужчины (около 85%), ИМ перенесли около 65%, и 2/3 пациентов имели катетерную коронарную ангиопластику или аортокоронарное шунтирование. Примерно у такой же части больных при коронарографии выявлены значимые стенозы коронарной артерии (более 70% диаметра) и почти у каждого четвертого пациента имелись документированные с помощью электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиографии или сцинтиграфии миокарда положительные результаты нагрузочных тестов. Принципиально важным было то, что ИБС не была осложнена сердечной недостаточностью, и на момент включения в исследование у 81% больных клиническая картина стенокардии отсутствовала (только 2% больных имели стенокардию III–IV функционального класса по критериям Канадского общества кардиологов). Повышение АД выше 160/95 мм рт. ст., но ниже 180/110 мм рт. ст. имели всего около 25% пациентов, а сахарный диабет и перенесенные инсульты или транзиторные атаки ишемии – 12 и 3% соответственно. Таким образом, в исследование EUROPA были включены больные с явными проявлениями ИБС, протекавшей стабильно и не осложненной тяжелой кардиальной или сопутствующей патологией, т.е. влияние периндоприла на конечные точки не могло быть связано с его ранее доказанной эффективностью при АГ, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и инсульте. Не менее чем за 1 мес до начала исследования пациенты прекращали прием ИАПФ. Базовой терапией у них были антиагреганты (90%), гиполипидемические средства (около 50%), БАБ (около 75%), антагонисты кальциевых каналов (около 30%) и нитраты (около 45%). Следовательно, подавляющее большинство пациентов в рамках данного исследования получали адекватную и современную фармакотерапию. На этом фоне добавление периндоприла к ранее проводимой терапии сопровождалось значительным снижением (на 20%; р=0,0003) относительного риска возникновения исходов ИБС (первичная конечная точка). Причем эти различия проявились уже к концу 1-го года лечения и в дальнейшем только нарастали. Терапия периндоприлом была эффективной практически во всех подгруппах пациентов (у мужчин и женщин, у пациентов разного возраста, у перенесших ИМ, страдавших сахарным диабетом или АГ) и не зависела от характера другой проводимой терапии. В исследовании EUROPA при лечении периндоприлом в дозе 8 мг/сут выявлено снижение АД в среднем на 5/2 мм рт. ст., притом что АД исходно составляло в среднем 137/82 мм рт. ст. и использовалась достаточно большая суточная доза Престариума. Однако и в этих условиях наблюдалось достоверное (более чем на 20%) снижение риска всех форм ИМ. Поэтому очевидно, что вывод авторов исследования EUROPA о том, что «снижение рисков, отмеченное при лечении периндоприлом, не связано с его антигипертензивным действием» по крайней мере отчасти выглядит абсолютно обоснованным. Помимо положительного влияния на анонсированную комбинированную первичную конечную точку, терапия периндоприлом сопровождалась снижением общей смертности, частоты смертельных и несмертельных инфарктов, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, остановок сердца. Таким образом, была убедительно доказана эффективность терапии периндоприлом больных со стабильной и неосложненной ИБС, и эти результаты нельзя автоматически экстраполировать на другие препараты из группы ИАПФ, так как квинаприл (исследование QUIET), трандолаприл (исследование PEACE) и эналаприл (исследование CAMELOT) не продемонстрировали достоверного положительного влияния на риск развития осложнений и прогноз у больных со стабильной стенокардией. Логичным развитием идей исследования EUROPA стало российское исследование ПРЕМЬЕРА (ПРЕстариум у больных с артериальной гипертонией и ишеМической болезнЬю сердца – безопасное достижение цЕлевого уРовня Артериального давления) [19, 21]. Его эпидемиологическая часть выявила сочетание ИБС и АГ у 66% пациентов, причем у 72% из них имелась стабильная стенокардия, но только у 42% был достигнут целевой уровень АД. В исследовании участвовали 1997 больных АГ в возрасте от 45 до 75 лет с систолическим АД 140–179 мм рт. ст. и/или диастолическим АД 90–109 мм рт. ст. на фоне лечения (ИАПФ, диуретики, антагонисты кальция, нитраты) или без лечения; в сочетании с ИБС или при наличии факторов риска. Среди включенных 1436 больных АГ и ИБС до начала исследования ИАПФ принимали 36% больных, диуретики – 31%; антагонисты кальция – 26%, препараты центрального действия – 5%, антиагреганты – 43%, статины – 24%, b-блокаторы – 73%, нитраты – 56% больных. На фоне лечения периндоприлом в дозе 8 мг выявлено быстрое и выраженное снижение как систолического, так и диастолического АД. Целевое АД (140/90 мм рт. ст.) через 6 мес лечения было достигнуто у 86% пациентов при средней дозе периндоприла 7,71 мг/сут. Необходимо отметить, что до включения в исследование 36% больных принимали ИАПФ, в основном эналаприл (72%). После перевода на периндоприл 8 мг было достигнуто снижение АД до 126/79 мм рт. ст. Лучший контроль АД на фоне терапии периндоприлом сопровождался достоверным уменьшением количества приступов стенокардии в неделю, частоты ишемических изменений на ЭКГ в покое и снижением необходимости в приеме нитратов. Более того, за относительно короткое время лечения периндоприлом почти в 5 раз снизилась необходимость в госпитализации в стационар по сравнению с аналогичным временным интервалом до его назначения. ИБС у лиц пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом характеризуется высокой вероятностью наличия диастолической дисфункции миокарда. Периндоприл оказался фактически единственным ИАПФ, целенаправленно изучавшимся при этом сценарии развития сердечной недостаточности. В международном исследовании PREAMI (Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction) [8] изучали влияния периндоприла на риск развития первичной комбинированной конечной точки: смерть, госпитализация в связи с развитием сердечной недостаточности и сердечное ремоделирование (увеличение на 8% и более конечно-диастолического размера левого желудочка у больных с острым ИМ не моложе 65 лет и фракцией выброса (ФВ) более 40%. У 1252 пациентов (средний возраст 73 года, средняя ФВ 59%), рандомизированных на терапию периндоприлом (4–8 мг/сут) и плацебо, через 12 мес лечения выявлено снижение риска развития суммарной конечной точки на 38% и замедление процесса сердечного ремоделирования на 46% (р<0,001). При этом базовая терапия была столь же активной, как и в исследовании EUROPA (антиагреганты – 98%, b-блокаторы – 71%, статины – 51%). Исследование PEP-CHF (Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure) ставило своей целью сравнить влияние периндоприла и плацебо на заболеваемость и смертность у пожилых людей с диастолической дисфункцией. В него были включены 852 пациента, средний возраст которых составил 75 лет. Терапия периндоприлом (4 мг/сут, средняя продолжительность 26 мес) привела к снижению общей смертности, сердечно-сосудистой смертности, госпитализации в связи с ХСН, необходимости в назначении диуретиков, длительности госпитализации, снижению функционального класса и улучшению показателей 6-минутного теста с ходьбой [4]. В исследовании PERSUADE (PERin-dopril SUbstudy in coronary Artery Disease and diabEtes), посвященном изучению особенностей поражения артерий при сочетании ИБС и сахарного диабета (субисследование EUROPA), у 1502 пациентов (около 15% пациентов от числа включенных в исследование) с сочетанием ИБС и сахарного диабета выявлено снижение риска развития по первичной комбинированной точке при терапии Престариумом на 19% (в основном исследовании аналогичный показатель снизился на 20%) [6]. В российском исследовании ПАГОДА (Периндоприл в лечении Артериальной Гипертонии, Осложненной ДиАстолической сердечной недостаточностью) при назначении периндоприла аргинина (Престариум А) в средней суточной дозе 9,5 мг на протяжении 24 нед 486 пациентам с АГ I–II степени и ХСН (I–III ФК) и среднем возрасте 59,3 года выявлено достоверное улучшение переносимости физических нагрузок. Все изложенное выше позволяет сделать практически однозначный вывод о том, что именно дополнительные свойства периндоприла аргинина предопределяют его высокую клиническую эффективность при вторичной профилактике ИБС. В крупнейшем исследовании EUROPA лечение больных с ИБС без клинических признаков сердечной недостаточности периндоприлом в дозе 8 мг/сут значительно понизило риск смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ и остановки сердца, а также риск развития сердечной недостаточности. Успех от лечения периндоприлом получен у больных на фоне применения антиагрегантов, БАБ и гиполипидемических средств. Это указывает на целесообразность такой схемы лечения у всех больных со стенокардией для улучшения прогноза. Аналогичная ситуация сложилась и в отношении применения периндоприла у пациентов с АГ и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. К этому необходимо также добавить, что периндоприл обладает наиболее продолжительным антигипертензивным действием, которое обеспечивает гарантированный 24-часовой контроль за уровнем АД и профилактику сердечно-сосудистых событий в наиболее уязвимый период суток (ранние утренние часы в связи с возможным подъемом АД) [13]. Важно и то, что новая соль (престариум аргинин – Престариум А) по своей клинической эффективности абсолютно эквивалентна старой [17]. Если проанализировать доказательную базу применения рамиприла, то она выглядит несколько скромнее: исследования HOPE и ONTARGET (пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудиcтых осложнений), REIN (нефропротекция) и AIRE (сердечная недостаточность). Еще одним важным аспектом является то, что комбинация индапамида и периндоприла (в ЖНВЛС присутствуют оба препарата) позволяет использовать в условиях реальной клинической практики положительные результаты таких исследований, как PROGRESS (повторный инсульт), ADVANCE (сахарный диабет) и HYVET (АГ у лиц старше 80 лет). Таким образом, включение периндоприла аргинина (Престариум А, Лаборатории Сервье) в перечень ЖНВЛС позволяет на современном уровне проводить эффективное лечение самого широкого спектра кардиологических пациентов.

About the authors

S. V Nedogoda

References

Supplementary files