Sleduet li naznachat' trimetazidin modifitsirovannogo vysvobozhdeniya bol'nym ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa, podvergaemymrevaskulyarizatsii miokarda?

Full Text

В последние годы реваскуляризация миокарда как метод хирургического лечения ишемической болезни сердца (ИБС) получила широкое распространение, объединив такие виды оперативного лечения, как коронарное шунтирование (КШ) и разные виды чрескожных коронарных вмешательств на коронарных артериях, в том числе транслюминальную баллонную коронарную ангиопластику (ТБКА) со стентированием. Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике и лечению стабильной стенокардии 2008 г. [1] выбор конкретного метода реваскуляризации основывается на таких факторах, как риск развития осложнений и смерти после вмешательства, вероятность успеха, включая техническую возможность выполнения ТБКА или КШ, риск рестеноза или окклюзии шунта, полнота реваскуляризации, наличие сахарного диабета, опыт лечебного учреждения и желание пациента. В 1977 г. B. Bulkely и G.Hutchins, изучив состояние миокарда у 58 больных, подвергнутых КШ (все пациенты погибли в сроки, не позднее чем через 1 мес после оперативного вмешательства), впервые сообщили о 2 «парадоксе повреждения миокарда», имевшего место, несмотря на успешное выполнение реваскуляризации миокарда [2]. Этот парадокс получил название «ишемическое реперфузионное повреждение», в возникновении и прогрессировании которого важную роль играет образование реактивных радикалов кислорода (таких как супероксидный анион •О -, гидроксильный радикал •ОН и перекись водорода – Н2О2) в ответ на реперфузию ишемизированного миокарда, приводящее к перегрузке кардиомицитов кальцием и в итоге вызывающее повреждение и гибель клеток сердца (рис. 1). Установлено, что в формирование ишемического реперфузионного повреждения включаются агрегация и активация лейкоцитов, агрегация тромбоцитов, активация апоптоза, кардиотоксический эффект ангиотензина II и активация системы комплемента [3–5]. Указанные нарушения проявляются феноменом невосстановления кровотока (no-reflow phenomenon), микроваскулярной и эндотелиальной дисфункцией, оглушением миокарда, реперфузионными аритмиями и необратимым реперфузионным повреждением миокарда. Можно ли противостоять потенциальной гибели кардиомиоцитов, возникающей во время восстановления коронарного кровотока? Обратимся к возможностям триметазидина модифицированного высвобождения (Предуктал МВ) – препарата, позиция которого как единственного миокардиального цитопротектора, имеющего достаточную доказательную базу для использования в качестве антиангинального средства, зафиксирована в рекомендациях ВНОК по диагностике и лечению стабильной стенокардии 2008 г. [1]. Как известно, механизм действия триметазидина связан с подавлением метаболизма жирных кислот, сопровождающегося стимуляцией метаболизма глюкозы [6]. Именно восстановление регуляции между двумя основными путями обмена энергетических субстратов в миокарде в условиях ишемии обеспечивает уменьшение внутриклеточного ацидоза и избыточного содержания ионов кальция, а также предупреждение накопления жирных кислот и их недоокисленных продуктов в цитоплазме кардиомиоцитов. Это действие становится особенно полезным и во время реперфуРис. 1. Метаболические изменения, вызванные реперфузией миокарда. Ишемия Реперфузия Ca2+ перегрузка кальцием зии, когда вследствие восстановления притока окисленной крови в прежде ишемизированные участки миокарда стремительно нарастает процесс окисления жирных кислот и парадоксально уменьшается процесс окисления пирувата, образовавшегося из глюкозы или лактата. В эксперименeНАДФН-оксидаза Нейтрофилы Повреждение митохондрий Глутатионпероксидаза GSH GSSH тальных исследованиях показано, что •O H O H O триметазидин в условиях ишемии-реперфузии препятствует резкому увеличению проницаемости митохондрий, снижает активацию нейтрофиКсантиноксидаза Эндотелий 2 2 2 + Супероксиддисмутаза 2 Каталаза O2+H2O лов, а также уменьшает выраженность апоптоза кардиомиоцитов [7–10]. Итак, исходя из понимания меха•O NOONOO•OH низмов развития ишемического реперфузионного повреждения, а также результатов экспериментальных 2 +H2O2 O2+OH +OH исследований, в нашем распоряжении имеются достаточно веские основания назначать Предуктал МВ больным ИБС перед реваскуляризацией миокарда. Насколько эта концепция получила свое подтверждение в рандомизированных клинических испытаниях (РКИ)? Ведь именно результаты клинических исследований лежат в основе формирования практических рекомендаций по ведению больных с сердечно-сосудистой патологией. Перед тем как рассматривать результаты отдельных РКИ, следует отметить, что все эти исследования выполнялись с применением оригинального препарата (Предуктал, «Сервье»). Это замечание представляется принципиально важным, поскольку попытки получить доказательства терапевтической эквивалентности оригинальной и генерической форм препарата пока не увенчались успехом [11]. Исследования, в которых Предуктал назначался перед выполнением ТБКА Первым РКИ стало двойное слепое контролируемое плацебо исследование G.Kober и соавт., в котором 20 больным ИБС с поражением передней нисходящей артерии растворы триметазидина (6 мг) или плацебо вводили внутрикоронарно при выполнении ТБКА [12]. Авторы установили, что раствор триметазидина по сравнению с плацебо обеспечивает достоверно более быстрое возвращение сегмента ST к изолинии и максимальные изменения зубца Т при повторном раздувании баллона, при этом отсутствовало влияние препарата на параметры гемодинамики. Еще в одном РКИ – исследовании LIST (Limitation of Infarct Size with Trimetazidine) – также использовался раствор триметазидина [13]. В это проспективное двойное слепое контролируемое плацебо исследование были включены 94 больных с острым инфарктом миокарда, которым перед проведением первичной ТБКА инфарктсвязанной артерии внутривенно вводили раствор триметазидина (40 мг болюсом за 2 мин, а затем 60 мг/сут в виде постоянной инфузии на протяжении 48 ч). В этом КИ было также отмечено более быстрое возвращение сегмента ST к изолинии у больных, получавших раствор триметазидина, по сравнению с плацебо. Результаты этих двух РКИ, в которых использовался раствор триметазидина, следует рассматривать прежде всего как доказательства целесообразности назначения изучаемого препарата перед ТБКА (к сожалению, в реальной клинической практике раствор триметазидина отсутствует). Однако в настоящее время в нашем распоряжении появились доказательства позитивного действия Предуктала, назначаемого внутрь перед ТБКА. В открытом контролируемом РКИ L.Polonski и соавт., включившем 44 пациента с однососудистым поражением (>70% сужения передней нисходящей артерии в средней ее части) Предуктал назначался по крайней мере за 4 дня до выполнения ТБКА [14]. Авторы установили, что применение триметазидина обеспечивает достоверно меньшую элевацию сегмента ST при проведении ТБКА (рис. 2). При этом средние значения элевации сегмента ST во время всех раздуваний баллона были меньше в группе Предуктала (1,66±1,50 мм против 3,29±1,59 мм в группе сравнения, p=0,001). Кроме того, у пациентов, получавших Предуктал, отмечено достоверное увеличение времени от раздувания баллона до появления стенокардии (50±26,2 с против 32±15,0 с в группе сравнения, p=0,03) и, соответственно, уменьшение времени от сдувания баллона до исчезновения боли (19,3±11,4 с против 40,1±16,8 с в группе сравнения, p=0,001; рис. 3). В самое крупное РКИ, посвященное изучению протективных эффектов триметазидина в отношении повреждения миокарда после ТБКА, L.Bonello и соавт. включили 266 больных стабильной стенокардией, однососудистым поражением коронарной артерии [15]. Половине из включенных в исследование пациентов за 30 мин до чрескожного коронарного вмешательства назначался Предуктал в нагрузочной дозе 2 таблетки однократно. В качестве первичной конечной точки был выбран максимальный уровень тропонина I (маркер необратимого поражения миокарда). Уровень тропонина I определялся до и через 6, 12, 18 и 24 ч после ТБКА. Установлено, что по сравнению с контрольной группой однократный прием Предуктала перед выполнением ТБКА обеспечивает достоверное снижение уровня тропонина I во все сроки после чрескожного коронарного вмешательства (среднее и стандартное отклонение показателя): через 6 ч – 4,2 (0,8) против 1,7 (0,2), p<0,001; через 12 ч – 5,5 (1,5) против 2,3 (0,4), p<0,001; через 18 ч – 9 (2,3) против 3 (0,5), p<0,001 и через 24 ч – 3,2 (1,2) против 1 (0,5), p<0,001 (рис. 4.). Исследования, в которых триметазидин назначался перед выполнением КШ Первым РКИ, выполненным в этом направлении, можно считать двойное слепое контролируемое плацебо исследование J.Fabiani и соавт. [16]. В этом исследовании пациенты, которым планировалось КШ, получали Предуктал (60 мг/сут) на протяжении 3 нед до оперативного вмешательства. Кроме того, препарат добаРис. 2. Элевация сегмента ST при проведении ТБКА (по L.Polonski и соавт., 2002). мм 5 влялся в кардиоплегический раствор (триметазидин 10-6 М). Измерение концентрации малонового диальде4,1 4 3 2 1 0 p<0,02 2,45 3,3 p=0,001 1,66 гида в крови, полученной из коронарного синуса, показало, что через 20 мин после реперфузии повышение концентрации этого маркера оксидативного стресса было значительно меньше у больных из группы Предуктала (с 1,60±0,11 до 1,79±0,2 ммоль/л), чем плацебо (с 1,17±0,11 до 2,84±0,58 ммоль/л). Через 4 ч после операции миозин определялся у Максимальная элевация сегмента ST Средняя элевация сегмента ST всех больных ИБС в группе плацебо и только у 50% – в группе Предуктала контроль – Предуктал Рис. 3. Стенокардия при проведении ТБКА (по L.Polonski и соавт., 2002). с 60 50,3 50 p<0,03 (p=0,036). Эти данные согласуются с результатами другого двойного слепого контролируемого плацебо исследования [17], в котором назначение триметазидина обеспечивало не только достоверное (по сравнению с плацебо) снижение уровня лактата, 40 32,9 30 20 10 40,1 p=0,001 19,3 но и меньшую потребность в назначении антагонистов кальция в период прекращения пережатия аорты. Отчетливые кардиопротективные эффекты триметазидина у больных, подвергаемых КШ, также продемонстрированы и в двойном слепом контролируемом плацебо РКИ B.Tunerir 0 Время от раздувания баллона до боли Время от сдувания баллона до исчезновения боли и соавт. [18], в котором назначение препарата пациентам с III–IV функконтроль – Предуктал Рис. 4. Протективные эффекты Предуктала у больных ИБС, подвергнутых ТБКА (по L.Bonello и соавт., 2007). Уровень тропонина I 12 * 8 * * циональными классами (ФК) стенокардии по классификации НьюЙоркской ассоциации сердца за 3 нед до КШ также обеспечило достоверное снижение уровня тропонина Т по сравнению с плацебо (рис. 5). Основной вывод, который можно сделать по результатам РКИ, в которых Предуктал назначался больным ИБС перед ТБКА и КШ, заключается в том, что применение препарата значительно уменьшает повреждение миокарда, вызванное этими вмеша4 -67% 0 0 6 12 18 24 – Предуктал – контроль Время, ч * p<0,001 тельствами. Однако сохраняется ли необходимость в продолжении приема триметазидина после выполнения процедур по реваскуляризации миокарда? Несомненно, да, особенно если у пациента с ИБС после проведения реваскуляризации миокарда сохраняются приступы стенокардии или имеет место систолическая дисфункция Рис. 5. Содержание тропонина Т у больных ИБС, подвергнутых КШ (по B.Tunerir и соавт., 1999). Тропонин Т, нг/мл 6 * 5 * 4 -71% * 3 2 1 0 До 5 мин >12 ч >24 ч >48 ч Время после КШ левого желудочка (ЛЖ). В специальном анализе исследования TRIMPOL II [19], пожалуй, самого крупного РКИ, посвященного изучению эффективности триметазидина у больных стабильной стенокардией, показано, что добавление препарата к терапии 94 пациентов, перенесших ТБКА или КШ и продолжающих испытывать приступы стенокардии, приводит к достоверному увеличению времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, общего времени нагрузки, времени до появления стенокардии и объема выполненной работы. Рассмотрим в качестве еще одного – Предуктал – контроль **p<0,001 примера положительного ответа на поставленный вопрос результаты контролируемого плацебо РКИ A.Labrou и соавт., в котором изучалась эффективность применения триметазидина в профилактике повреждения миокарда после ТБКА, а также влияние препарата на систолическую функцию ЛЖ через 1 и 3 мес после процедуры [20]. По сравнению с плацебо Предуктал вызывал достоверно более выраженное снижение уровня тропонина I и МВ фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК). Так, через 48 ч после процедуры повышенный уровень тропонина I отмечался у 15% больных, принимавших Предуктал, и у 32% – в группе плацебо. Через 24 ч после ТБКА 22% больных в группе Предуктала имели повышенный уровень МВ-КФК (>5 нг/мл), в то время как в группе плацебо повышенный уровень МВ-КФК имел место у 40% пациентов. Последующий прием препарата достоверно улучшил региональную сократимость миокарда ЛЖ, обеспечил достоверно меньшее число случаев снижения фракции выброса (ФВ) ЛЖ менее 50%. Более того, по сравнению с плацебо через 1 и 3 мес терапии триметазидином также достоверно увеличилась и ФВ ЛЖ. Примечательно, что приведенные выше данные РКИ A.Labrou и соавт. [20] согласуются с результатами клиникофармакоэкономического исследования [21], выполненного у 306 пациентов с ИБС, подвергнутых КШ со средним ФК стенокардии, равным 2,9±0,2 и средним ФК хронической сердечной недостаточности по NYHA 2,2±0,1. Больные, включенные в исследование, были рандомизированы в две группы, сопоставимые по клинико-демографическим и инструментальным характеристикам (включая данные коронарной ангиографии), базисной терапии основного заболевания, а также структуре выполненных оперативных вмешательств. Первая группа больных ИБС (n=153) получала Предуктал МВ в дозе 70 мг/сут в течение 2 нед до операции, затем терапия препаратом была продолжена в послеоперационном периоде и далее на протяжении 3 лет. Вторая группа пациентов ИБС (n=153), которые не принимали Предуктал МВ в течение всего периода наблюдения, явилась группой сравнения. Установлено, что в раннем послеоперационном периоде признаки электрической нестабильности миокарда (ригидный синусовый ритм, атриовентрикулярная диссоциация, миграция водителя ритма, частые желудочковые и предсердные экстрасистолы, внутрижелудочковые, атриовентрикулярные и синоатриальные блокады) реже наблюдались в группе пациентов ИБС, принимавших Предуктал МВ (в 1,3% случаев против 4,6% в группе сравнения; p<0,05). Кроме того, в группе Предуктала МВ реже фиксировались пароксизмы фибрилляции предсердий, чем в группе сравнения (13,7 и 17,6% случаев соответственно, p<0,05). При этом гемодинамически значимые нарушения ритма сердца фиксировались у 19 (12,4%) больных основной группы и у 28 (18,3%) пациентов из группы сравнения. Интраоперационный инфаркт миокарда в 2 раза чаще встречался в группе сравнения, чем у больных ИБС, принимавших триметазидин (2,6% случаев против 1,3% в 1-й группе; p<0,05). Достоверные отличия между сравниваемыми группами пациентов по уровню КФК и МВ-КФК были зафиксированы через 6 ч после оперативного вмешательства. Так, в группе больных, получавших Предуктал МВ, уровни КФК и МВ-КФК составили 260,7±10,3 и 23,9±1,26 Ед/л соответственно, в то время как в группе сравнения их значения были выше (в среднем 295,1±20,1 и 35,2±1,2 ЕД/л; p<0,05). За период наблюдения, равный 3 годам, Предуктал МВ обеспечил более высокую толерантность к физической нагрузке и более выраженный прирост ФВ ЛЖ (рис. 6, 7). Возобновление стенокардии имело место у 12,4% пациентов, относящихся к группе сравнения, и у 7,2% больных ИБС, находящихся на терапии Предукталом МВ. При проведении сравнительного анализа затратной эффективности в исследуемых группах (в качестве положительных результатов рассматривалось отсутствие летальных исходов, острых коронарных синдромов, повторных оперативных вмешательств, возобновление стенокардии), установлено, что в периоперационном периоде у пациентов, получавших Предуктал МВ, отмечалось увеличение положительных результатов на 2,7% при снижении общих затрат на 24 459,6 р. В периоперационном периоде для поРис. 6. Толерантность к физической нагрузке у больных ИБС, перенесших КШ (по Ю.М.Лопатину, Е.П.Дроновой, 2009). Время велоэргометрической нагрузки, мин 20 * 16 12 8 4 0 Исходно 1 мес 1 год 2 года 3 года Время после КШ – группа Предуктала МВ – группа сравнения p<0,05 по сравнению *с исходным значением; +с другой группой. Рис. 7. Динамика ФВ ЛЖ в сравниваемых группах больных ИБС (по Ю.М.Лопатину, Е.П.Дроновой, 2009). % 60 after myocardial ischaemia and reperfusion in rabbits. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22: 828–33. Tritto I, Ambrosio G et al. The Anti-Anginal Drug Trimetazidine Reduces Neutrophil-Mediated Cardiac Reperfusion Injury J Cardiovasc Pharmacol 2005; 46: 89–98. Argaud L, Gomes L, Gateau-Roesch O et al. Trimetazidine inhibits mitochondrial permeability transition pore opening and prevents lethal ischemia-reperfusion injury. J Mol Cell Cardiol 2005; 39: 983–99. Ruixing Y, Wenwu L, Al-Ghazali R. Trimetazidine inhibits cardiomyocyte apoptosis in a rabbit model of ischemia-reperfusion. Transl Res 2007; 149: 152–60. Gupta R, Sawhney JPS, Narain VS. Treatment of Stable Angina Pectoris with Trimetazidine Modified Release in Indian Primary-Care Practice. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5 (5): 325–9. Kober G, Pennaforte S, Buck T et al. Myocardial cytoprotection during percutaneous transluminal coronary angioplasty. Eur Heart J 1993; 14 (suppl. G): 6–11. Steg PG, Grollier G, Gallay P et al. for the LIST 58 * 56 * 54 52 50 48 46 * study Group. A randomized double-blind trial of intravenous trimetazidine as adjunctive therapy to primary angioplasty for acute myocardial infarction. Int J Cardiol 2001; 77: 263–73. Polonski L, Dec I, Wojnar R, Wilczek K. Trimetazidine limits the effects of myocardial ischaemia during percutaneous coronary angioplasty. Curr Med Res Opin 2002; 18: 389–96. Bonello M, Sbragia P, Amabile N et al. Protective effect of an acute oral loading dose of Исходно 1 мес 1 год 2 года 3 года – группа Предуктала МВ – группа сравнения * p<0,05 по сравнению с исходным значением. Trimetazidine on myocardial injury following percutaneus coronary intervention. Heart 2007; 93: 703–7. Fabiani JN, Ponzio O, Emerit I et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. J Cardiovasc Surg лучения единицы результата в этой группе необходимо было затратить 2585 р., а в группе сравнения – 2967 р. (т.е. на 382 р. больше). Через 3 года наблюдения в группе больных ИБС, принимавших Предуктал МВ, отмечалось увеличение количества положительных результатов на 26,2% случаев на фоне снижения общих затрат на 1941 р. За весь период наблюдения для получения единицы результата в этой группе необходимо было затратить 3874,5 р., а в группе сравнения – 6786,8 р. (т.е. на 2912,3 р. больше). В заключение необходимо подчеркнуть, что процедуры по реваскуляризации миокарда становятся более доступными для больных ИБС. В этой связи оптимизация медикаментозного ведения данной категории пациентов становится актуальной задачей. Назначение Предуктала МВ накануне КШ позволяет ограничить ишемическое реперфузионное повреждение, что проявляется в меньшей частоте осложнений в послеоперационном периоде, а дальнейший прием препарата не только обеспечивает повышение толерантности к физической нагрузке и улучшение систолической функции ЛЖ у больных ИБС, но и приводит к меньшим материальным затратам при ведении данной категории пациентов.

About the authors

Yu. M Lopatin

References

Supplementary files