Profilaktika rannikh i pozdnikh serdechno-sosudistykh oslozhneniy u bol'nykh ostrym koronarnym sindromom: rol' statinov
- Authors: Konstantinov V.O1, Kukharchik G.A1, Kuznetsov A.V1, Pavlova Y.R1, Kalishevich N.B1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 12, No 1 (2010)
- Pages: 62-66
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/93097
- ID: 93097
Cite item
Full Text
Abstract
Проблема острого коронарного синдрома (ОКС), включающего нестабильную стенокардию и острый инфаркт миокарда (ОИМ) и диагностируемого по быстрому нарастанию клинических симптомов ишемии миокарда в сочетании с соответствующими данными электрокардиографии и маркеров повреждения, весьма актуальна в связи с большой распространенностью и высоким риском развития повторных коронарных событий. Только в США в связи с ОКС ежегодно госпитализируются 1,5 млн человек [1]. С такой же частотой ОКС выявляется и в других странах Запада, а в развивающихся странах она непрерывно увеличивается [2]. Несмотря на несомненные успехи, достигнутые в лечении ОКС, включая новые медикаментозные и интервенционные методы, риск развития повторных коронарных событий остается чрезвычайно высоким. Так, вероятность того, что в течение 6 мес после ОКС без подъема сегмента ST наступит смерть, разовьется повторный ОИМ или нестабильная стенокардия, составляет 20% [3–6]. В недавних клинических исследованиях показано, что даже такой современный метод лечения ОКС, как реваскуляризация миокарда, уменьшает риск повторных коронарных событий лишь на 20%, а в ряде случаев профилактический эффект интервенционного воздействия отсутствует [6, 7]. В этом нет ничего удивительного, поскольку процедуры реваскуляризации устраняют симптомы болезни, связанные с обструкцией лишь конкретного участка коронарного русла. Развитие будущих ОИМ связано с наличием нестабильных, часто невидимых при коронарографии, атеросклеротических бляшек, расположенных, как правило, в других артериальных бассейнах. В этой связи особую важность приобретает профилактическая стратегия лечения ОКС, включающая наравне с другими видами лечения «агрессивную» гиполипидемическую терапию.
Full Text
Проблема острого коронарного синдрома (ОКС), включающего нестабильную стенокардию и острый инфаркт миокарда (ОИМ) и диагностируемого по быстрому нарастанию клинических симптомов ишемии миокарда в сочетании с соответствующими данными электрокардиографии и маркеров повреждения, весьма актуальна в связи с большой распространенностью и высоким риском развития повторных коронарных событий. Только в США в связи с ОКС ежегодно госпитализируются 1,5 млн человек [1]. С такой же частотой ОКС выявляется и в других странах Запада, а в развивающихся странах она непрерывно увеличивается [2]. Несмотря на несомненные успехи, достигнутые в лечении ОКС, включая новые медикаментозные и интервенционные методы, риск развития повторных коронарных событий остается чрезвычайно высоким. Так, вероятность того, что в течение 6 мес после ОКС без подъема сегмента ST наступит смерть, разовьется повторный ОИМ или нестабильная стенокардия, составляет 20% [3–6]. В недавних клинических исследованиях показано, что даже такой современный метод лечения ОКС, как реваскуляризация миокарда, уменьшает риск повторных коронарных событий лишь на 20%, а в ряде случаев профилактический эффект интервенционного воздействия отсутствует [6, 7]. В этом нет ничего удивительного, поскольку процедуры реваскуляризации устраняют симптомы болезни, связанные с обструкцией лишь конкретного участка коронарного русла. Развитие будущих ОИМ связано с наличием нестабильных, часто невидимых при коронарографии, атеросклеротических бляшек, расположенных, как правило, в других артериальных бассейнах. В этой связи особую важность приобретает профилактическая стратегия лечения ОКС, включающая наравне с другими видами лечения «агрессивную» гиполипидемическую терапию. Известно, что сам по себе ОКС влияет на уровни липидных показателей крови. Так, концентрация холестерина липопротеинов низкой (ХС ЛПНП) и высокой плотности (ХС ЛПВП) снижается уже через 24 ч от момента возникновения первых симптомов заболевания, достигая минимума к концу 1-й недели и возвращаясь к исходным значениям в среднем через 1 мес после ОКС [8]. Есть ли связь между уровнями липидных показателей крови и краткосрочным прогнозом у больных ОКС? Этот вопрос остается малоизученным. С одной стороны, классические липидные исследования свидетельствуют о том, что чем ниже достигнутый уровень ХС ЛПНП, тем лучше прогноз. С другой стороны, известно, что чем тяжелее и обширнее ОИМ, а следовательно, хуже прогноз, тем ниже концентрация ХС ЛПНП, регистрируемая в момент острого эпизода. Отчасти ответ на поставленный вопрос дается в работе Olsson и соавт. [9]. Концентрация липидных показателей крови (через 1–4 сут после ОКС) была сопоставлена с клиническими исходами через 4 мес от момента появления первых симптомов у 3086 пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемом исследовании аторвастатина. Показано, что терапия аторвастатином приводит как к снижению уровня ХС ЛПНП, так и к уменьшению риска всех осложнений после ОКС. В то же время при многофакторном анализе связи между концентрацией ХС ЛПНП и частотой сердечно-сосудистых событий (в том числе при привлечении к анализу уровней тропонина-I как суррогатного маркера размеров ОИМ) выявлено не было. В противоположность этому, высокие концентрации ХС ЛПВП и аполипопротеина А-I ассоциировались с благоприятным краткосрочным прогнозом у больных ОКС. Сила этой связи была такой же, какую находили при длительных, наблюдательных исследованиях [10]. В этой связи встает вопрос: могут ли фармакологические вмешательства с целью повышения ХС ЛПВП снизить краткосрочный риск у больных ОКС? Кроме того, известно, что статины обладают рядом плейотропных эффектов, таких как противовоспалительный, антитромботический, улучшающий функцию поврежденного эндотелия и благоприятно влияющий на ремоделирование атеросклеротической бляшки, которые также могут сыграть роль в улучшении краткосрочного прогноза у больных ОКС. Основу для изучения благотворной роли статинов у больных ОКС заложили наблюдательные исследования, показавшие, что раннее назначение ингибиторов гидроксиметилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) у этого контингента приводит к значительному улучшению прогноза. Так, назначение статина в стационаре у 20 тыс. больных, перенесших первый ОИМ, ассоциировалось со значительным снижением смертности за 12 мес наблюдения, по сравнению с группой, в которой статин не назначали [11]. Роль статинов у больных ОКС изучали в 6 крупных клинических исследованиях. Следует сразу отметить, что исследования The Pravastatin Acute Coronary Treatment (PACT), The Prevention of Ischemic Events by Early Treatment with Cerivastatin (PRINCESS) были остановлены преждевременно в связи с причинами административного и регуляторного характера. Что касается исследования The Fluvastatin on Risk Diminishment after Acute Myocardial Infarction (FLORIDA), то, к сожалению, в нем изучали лишь суррогатные конечные точки (ишемия миокарда при холтеровском мониторировании электрокардиограммы в амбулаторных условиях). В результате все 3 перечисленные выше исследования не имеют достаточной статистической силы для оценки различий между группами, получавшими статины и плацебо. Что касается 3 оставшихся исследований, то именно на них базируются современные представления о роли статинов при ОКС. Это исследования The Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) [12], «A to Z» [13] и Pravastatin or Atorvastatin and Infection Therapy (PROVE IT) [14]. В исследовании MIRACL высокоинтенсивную тактику лечения (80 мг/сут аторвастатина) сравнивали с эффектом плацебо в течение 4 мес. В исследовании PROVE IT, длившемся 2 года, сопоставляли два вида терапии у больных ОКС – интенсивную с помощью аторвастатина в дозе 80 мг/сут и умеренную (правастатин 40 мг/сут). Исследование «A to Z» имело две фазы. Сначала умеренная терапия симвастатином (40 мг/сут) была сопоставлена с эффектом плацебо (эта фаза длилась 4 мес), затем лечение в группах заменили на высокоинтенсивное (80 мг/сут) или низкоинтенсивное (20 мг/сут). Общий период наблюдения составил 2 года. В исследовании MIRACL частота всех смертельных исходов, повторных ОИМ, случаев остановки сердца и возобновления стенокардии на фоне терапии аторвастатином оказалась достоверно ниже (14,6%), чем в группе плацебо (17,2%; p=0,048). Интересно, что стойкий положительный эффект от терапии аторвастатином найден в подгруппах пациентов с метаболическим синдромом [15] и у лиц пожилого возраста [16]. Наиболее значимый эффект терапии аторвастатином в дозе 80 мг отмечен в профилактике новых случаев нестабильной стенокардии (снижение на 26%) и мозговых инсультов (снижение на 50%). Следует подчеркнуть, что абсолютное снижение риска инсульта за 4 мес лечения аторвастатином в исследовании MIRACL (0,8%) превосходило по значимости снижение риска, полученное при применении аторвастатина (80 мг/сут) в 5-летнем плацебо-контролируемом исследовании Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL). В целом результаты исследования MIRACL с очевидностью продемонстрировали, что ранняя и интенсивная терапия аторвастатином больных ОКС весьма эффективна. На основании результатов исследования MIRACL было рассчитано, чтобы предупредить один случай смерти, нового ОИМ или нестабильной стенокардии, следует 4 мес лечить аторвастатином 38 пациентов. Что касается предупреждения одного случая инсульта, то с этой целью лечение аторвастатином должны 4 мес получать 125 пациентов. В исследовании PROVE IT частота смертельных исходов, повторных ОИМ, новых случаев нестабильной стенокардии, а также потребность в реваскуляризации за 2 года наблюдения были достоверно ниже у пациентов, получавших 80 мг/сут аторвастатина, по сравнению с группой, в которой применялся правастатин (40 мг/сут): 22,4 и 26,3% соответственно (p=0,005). Различия в частоте осложнений между группами успевали достигнуть достоверного уровня уже через 6 мес терапии. Таким образом, если результаты исследования MIRACL доказали преимущества интенсивной терапии аторвастатином больных ОКС (по сравнению с плацебо), то в исследовании PROVE IT продемонстрирован более значимый эффект именно интенсивной гиполипидемической терапии по сравнению с применением умеренных доз статинов. Дополнением к этому можно считать результаты исследования «A to Z», в котором не было найдено существенной разницы в частоте осложнений в раннем периоде после ОКС на фоне умеренной терапии симвастатином (40 мг/сут) и при применении плацебо. Тем не менее в «активной» фазе исследования «A to Z» высокоинтенсивный подход к лечению ОКС (80 мг симвастатина) показал боЂльшую эффективность, чем низкоинтенсивный (20 мг симвастатина) [13]. В группе пациентов, получавших 80 мг симвастатина, отмечена более низкая частота сердечно-сосудистых осложнений в течение от 4 мес до 2 лет наблюдения после ОКС по сравнению с группой, в которой применялся симвастатин (20 мг). Таким образом, результаты исследования «A to Z» также подтверждают правильность концепции высокоинтенсивной гиполипидемической терапии у больных ОКС. Является ли уменьшение концентрации ХС ЛПНП на фоне высокоинтенсивной терапии статинами ключевым механизмом снижения повторных коронарных событий у больных ОКС? К сожалению, данные трех главных исследований, посвященных этому вопросу, не дали однозначного ответа. Так, в исследовании «A to Z» средняя концентрация ХС ЛПНП в группе, получавших 40 мг симвастатина, составила 62 мг/дл (1,6 ммоль/л), а в группе плацебо – 124 мг/дл (3,2 ммоль/л). В исследовании MIRACL соответствующие показатели составили 72 мг/дл (1,85 ммоль/л; прием 80 мг аторвастатина) и 135 мг/дл (3,5 ммоль/л; прием плацебо). Различия в уровнях ХС ЛПНП между группами активного лечения и плацебо в 2 приведенных выше исследованиях были практически идентичными. Тем не менее применение аторвастатина уменьшило частоту повторных коронарных событий, а в случае симвастатина такого эффекта не наблюдалось. Более того, в исследовании MIRACL связи между концентрацией ХС ЛПНП и частотой новых сердечно-сосудистых осложнений после ОКС не выявлено [9]. По-видимому, прогноз в раннем периоде ОКС улучшается на фоне терапии статинами не столько вследствие снижения ХС ЛПНП, сколько в результате действия других механизмов. Особый интерес придается противовоспалительному эффекту статинов. Так, например, лечение аторвастатином в течение 4 мес после ОКС сопровождалось снижением концентрации С-реактивного белка (СРБ) на 35% [18]. Такие же данные получены в исследовании PROVE IT. Концентрация СРБ снижалась значительно больше при использовании 80 мг аторвастатина, чем правастатина в дозе 40 мг [14]. Другой, потенциально благоприятный эффект статинов при ОКС – связывание и удаление окисленных ЛПНП [19]. При длительном наблюдении за течением заболевания после ОКС (2 года и более) показано, что как снижение концентрации ХС ЛПНП, так и угнетение воспаления ассоциируется с благоприятным прогнозом при терапии статинами. Важным выводом исследования PROVE IT явилось то, что достижение уровня ХС ЛПНП <70 мг/дл (1,8 ммоль/л) и СРБ <2 мг/л явилось независимым предиктором благоприятного прогноза у больных ОКС [20]. Более того, оказалось, что чем больше снижались уровни ХС ЛПНП и СРБ, тем лучше был прогноз. Так, самый лучший прогноз оказался в группе, где концентрация ХС ЛПНП (на фоне терапии аторвастатином) снизилась до 40 мг/дл (1,0 ммоль/л) по сравнению с группами, где этот показатель был выше (40–60, 60–80, 80–100 мг/дл). Аналогичная связь найдена между прогнозом и уровнем СРБ: прогноз оказался более благоприятным при уровне СРБ 1 мг/л, чем при его концентрации 2 мг/л [20]. Известная роль воспаления в патогенезе атеросклероза, наличие взаимосвязи между степенью риска после ОКС и маркерами воспаления, влияние статинов на снижение СРБ ставят вопрос о том, не следует ли рассматривать этот или другие маркеры воспаления в качестве главной цели, на которую должна быть направлена профилактическая стратегия. Современное состояние проблемы пока не позволяет дать положительный ответ на этот вопрос. Это связано с тем, что воспаление в сосудистой стенке приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (интерлейкинов) в количествах, характеризуемых нанограммами на литр. Эти цитокины в свою очередь приводят к синтезу и высвобождению СРБ в печени, количество которого характеризуется уже миллиграммами на литр. И если современные представления объясняют связь между атеросклерозом и повышенным уровнем СРБ, то снижение СРБ с помощью статинов не обязательно приводит к торможению воспаления в сосудистой стенке. Дело в том, что статины прямо угнетают экспрессию СРБ в печени [21, 22]. Иными словами, статины в большей степени угнетают выработку СРБ печенью, чем оказывают влияние на угнетение воспаления в сосудистой стенке. С другой стороны, сам по себе СРБ прямо влияет на атеротромбоз и в этой связи угнетение его синтеза статинами оказывает благоприятное влияние на атерогенез. Доказательством этого служат выполненные in vitro экспериментальные иммуногистологические исследования, которые показали наличие СРБ в атеросклеротических бляшках, а также обнаружили множество токсических эффектов этого белка, в том числе на эндотелиальные и гладкомышечные клетки [23]. Суммируя сказанное можно заключить, что СРБ является важным маркером коронарного риска у больных ОКС, но с учетом современных знаний не может служить главной целью профилактических воздействий. Целью работы российских авторов Ялымова А.А., В.С Задионченко и др. [24] было изучение эффектов ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатина (препарат Аторис) у больных с ОКС. У 116 пациентов с ОКС дозу аторвастатина титровали до «наибольшей переносимой» (средняя доза составила 19,6 мг/сут.). Проспективное наблюдение за включенными в исследование длилось 6 мес. На фоне терапии Аторисом найдено улучшение сократительной функции сердца (фракция выброса выросла на 16,5%), показателей микроциркуляции и функции эндотелия. Важно, что аторвастатин существенно уменьшил риск возникновения аритмий. Все это благоприятно отразилось на раннем и позднем прогнозе у больных с ОКС. В исследовании было отмечено, что пациенты, получавшие аторвастатин, достигли целевых значений общего холестерина, холестерина ЛПНП и достоверной положительной динамики реологических свойств крови и коагуляционного гемостаза. В группе аторвастатина уровни фактора Виллебранда и С-реактивного белка были ниже, чем в контрольной группе на 28.8% (р< 0, 01) и 60,2% (р <0,001) соответственно. Таким образом, авторы исследования пришли к выводу, что аторвастатин, уменьшая эндотелиальную дисфунцию, улучшая перфузию миокарда и параметры центральной и периферической гемодинамики у больных с ОКС, способствует более благоприятному клиническому течению заболевания и прогнозу. Залог успеха любой терапии лежит, как известно, – в достижении баланса между ее эффективностью и безопасностью. Следует представлять, что серьезные побочные эффекты, включая рабдомиолиз, могут встретиться при назначении любого статина в любой дозе. Тем не менее аторвастатин в дозе 80 мг зарекомендовал себя наиболее безопасным препаратом по результатам нескольких больших клинических исследований. Так, в исследованиях MIRACL, PROVE IT, Treating to New Targets (TNT) [24], Incremental Decrease in End Points through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) [25], SPARCL зарегистрировано всего 6 случаев рабдомиолиза на 59 тыс. человеколет наблюдения, что не превышает этот показатель в группе плацебо. В то же время в исследовании «A to Z» при назначении симвастатина в дозе 80 мг зарегистрировано 9 случаев 10-кратного повышения креатинфосфокиназы в сочетании с клиническими признаками поражения мышц [13]. В любом случае при назначении больших доз статинов больным ОКС следует учитывать факторы, способствующие повышению риска рабдомиолиза, – пожилой возраст, наличие почечной и печеночной недостаточности, гипотиреоза, кахексии, комбинация с цитостатиками, фибратами, антибиотиками и рядом других препаратов, т.е. при назначении статинов больным ОКС подход должен быть строго индивидуальным. Отчасти благодаря исследованиям MIRACL и PROVE IT американская образовательная программа по ХС предложила снижать уровень ХС ЛПНП до 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) и ниже всем пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском, к которым относятся и больные ОКС [26]. Следует отметить, что в исследованиях, в которых была продемонстрирована эффективность ранней и высокоинтенсивной терапии статинами, дозу препарата не титровали, и у всех обследованных она была единой. В то же время в исследовании PROVE IT показано, что чем ниже была концентрация ХС ЛПНП (40 мг/дл), тем меньше регистрировалось осложнений. С этих позиций было бы нелогичным уменьшать дозу статина, если таковая приводит к уменьшению концентрации ХС ЛПНП до 1,8 ммоль/л. Не следует забывать и о том, что многие больные ОКС имеют исходно низкую концентрацию ХС ЛПНП (25% пациентов в исследовании «A to Z» имели исходный уровень ХС ЛПНП <105 мг/дл, т.е. 2,6 ммоль/л). Естественно, что большая часть этих пациентов могла достигнуть значений ХС ЛПНП <70 мг/дл, используя меньшие дозы статинов. На практике следует придерживаться стратегии применения высокоинтенсивной терапии аторвастатином у большинства больных ОКС, чем титрования дозы до целевого уровня ХС ЛПНП. Аторвастатин – единственный на сегодняшний день препарат из группы ингибиторов ГМГКоА-редуктазы, имеющий хорошую доказательную базу для профилактики ранних и поздних сердечно-сосудистых осложнений у больных ОКС. Несмотря на благотворный эффект статинов у больных ОКС, вопросы профилактики повторных коронарных событий у этого контингента остаются по-прежнему актуальными. Если вспомнить исследование PROVE IT, то, несмотря на то что боЂльшая часть включенных в него пациентов прошла процедуры реваскуляризации, а также получала клопидогрель и другое современное лечение, частота смерти, повторных инфарктов, инсультов и новых случаев нестабильной стенокардии за 2 года наблюдения составила 22,4%. Проведенное исследование аторвастатина (препарат Аторис) у больных с ОКС в России показало эффективность этого препарата у данной группы пациентов. Таким образом, давно назрела необходимость создания новой профилактической стратегии у больных ОКС. Здесь могут сыграть роль подходы по повышению уровня ХС ЛПВП с помощью ингибиторов транспорта эфиров ХС, а также средств, влияющих на структуру и функцию аполипопротеина А-I, использование ингибиторов всасывания ХС, активаторов PPARalpha-рецепторов либо антагонистов эндоканнабиоидных рецепторов. Результатов этих новых подходов к терапии будут с нетерпением ждать как исследователи и практические врачи, так и пациенты.×
References
- American Heart Association: 2002 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, TX: American Heart Association, 2002.
- Abdallah M.H, Arnaout S, Karrowni W, Dakik H.A. The management of acute myocardial infarction in developing countries. Int J Cardiol 2006; 111: 189–94.
- The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators: Inhibition of the plat - let glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 338: 1488–97.
- The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators: Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST - segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494–502.
- Fragmin and Fast Revascularisation during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC II) Investigators: Invasive compared with noninvasive treatment in unstable coronary - artery disease: FRISC II prospective randomized multicenter study. Lancet 1999; 354: 708–15.
- Cannon C.P, Weintraub W.S, Demopoulos L.A, et al. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 2001; 344: 1879–87.
- de Winter R.J, Windhausen F, Cornel J.H et al. Early invasive versus selectively invasive management of acute coronary syndromes. N Engl J Med 2005; 353: 1095–104.
- Shephard M.D.S, Hester J, Walmsley R.N, White G.N. Variation in plasma apolipoprotein A-I and B concentrations following myocardial infarction. Ann Clin Biochem 1990; 27: 9–14.
- Ollson A.G, Schwartz G.G, Szarek M et al. High - density lipoprotein, but not low - density lipoprotein cholesterol influence short - term prognosis after acute coronary syndrome: results from the MIRACLE trial. Eur Heart J 2005; 26: 890–6.
- Gordon T, Castelli W.P, Hjortland M.C et al. High - density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med 1977, 62: 707–14.
- Stenestrand U, Wallentin L. For Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA): Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001; 285: 430–6.
- Schwartz G.G, Olsson A.G, Ezekowitz M.D et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 85: 1711–8.
- de Lemos J.A, Blazing M.A, Wiviott S.D et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292: 1307–16.
- Cannon C.P, Braunwald E, Mc Cabe C.H et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495–504.
- Schwartz G.G, Olsson A.G, Szarek M, Sasiela W.J. Characteristics of metabolic syndrome: relation to short - term prognosis and effects of intensive statin therapy after acute coronary syndrome. An analysis of the MIRACL trial. Diabetes Care 2005; 28: 2508–13.
- Olsson A.G, Schwartz G.G, Szarek M et al. Effects of high - dose atorvastatin in patients ≥65 years of age with acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2007; 99: 632–5.
- The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators: High - dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549–59.
- Kinlay S, Schwartz G.G, Olsson A.G et al. High - dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study. Circulation 2003; 108: 1560–6.
- Tsimikas S, Witztum J.L, Miller E.R et al. High - dose atorvastatin reduces plasma levels of oxidized LDL in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL trial. Circulation 2004; 110: 1406–12.
- Ridker P.M, Cannon C.P, Morrow D et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005; 352: 20–8.
- Kleeman R, Verschuren L, de Rooij B.J et al. Evidence of atiinflammatory activity of statins and PPARalpha activators in human C-reactive protein transgenic mice in vivo and in cultured human hepatocytes in vitro. Blood 2004; 103: 4188–94.
- Voleti B, Agrawal A. Statins and nitric oxide reduce C-reactive protein production while inflammatory conditions persist. Mol Immunol 2006; 43: 891–6.
- Verma S, Yeh E.T.H. C-reactive protein and atherotrombosis – Beyond a biomarker: an actual partaker of lesion formation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 285: R1253–R1256.
- La Rosa J.C, Grundy S.M, Waters D.D et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425–35.
- Pedersen T.R, Faergeman O, Kastelein J.J et al. High - dose atorvastatin vs usual - dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 2437–45.
- Grundy S.M, Cleeman J.I, Merz C.N et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol