Klinicheskoe znachenie lekarstvennoy formy indapamida modifitsirovannogo vysvobozhdeniya – Arifon retard

Full Text

Тиазидные диуретики относятся к наиболее старым антигипертензивным препаратам: гидрохлоротиазид появился в 1958 г., а новая эра тиазидоподобных диуретиков связана с появлением индапамида (1974 г.). В настоящее время диуретики тиазидного ряда имеют наибольшую доказательную базу их эффективности в лечении артериальной гипертонии (АГ); существенно пересмотрена тактика применения диуретиков: для повышения безопасности при длительном лечении АГ рекомендуется использование низких доз, эквивалентных гидрохлоротиазиду 12,5 мг/сут. Аналогичная тенденция произошла с индапамидом, и в 1997 г. была создана новая ретардная лекарственная форма (ЛФ) препарата, содержащая пониженную дозу, – Арифон ретард 1,5 мг (Лаборатории Сервье). Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, обладает натрийуретическим действием, характерным для всех тиазидных диуретиков, и дополнительными вазодилатирующими свойствами. Натрийуретическое действие индапамида осуществляется в кортикальном отделе нефрона – проксимальном отделе дистального канальца. Антигипертензивный эффект индапамида обусловлен, с одной стороны, натрийуретическим действием, которое устраняет перегрузку сосудистой стенки натрием и уменьшает ее гиперреактивность к различным вазопрессорным агентам (катехоламинам, ангиотензину II и др.), с другой – прямым вазодилатирующим действием, благодаря блокированию медленных кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, повышению синтеза простациклина в сосудистой стенке и ПГЕ2 в почках и подавлению синтеза эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора [1]. Уточнение механизмов гипотензивного действия индапамида, зависимых от плазменной концентрации, способствовало появлению ретардной формы. Арифон ретард 1,5 мг представляет собой ЛФ с модифицированным высвобождением лекарственного вещества. Технология создания ретардной ЛФ основана на гидрофильном матриксе (из производного целлюлозы), в котором с помощью влажной грануляции равномерно распределено сниженное количество лекарственного вещества (1,5 мг), что обеспечивает эффект замедленного высвобождения (рис. 1). Свойства матрикса в данной ЛФ обеспечивает контролируемое высвобождение 70% индапамида на протяжении около 16 ч (рис. 2). Фармакокинетика Арифона ретард 1,5 мг отличается от обычной ЛФ индапамида значительным замедлением времени достижения Cmax (Тmax), многократным уменьшением уровня Cmax, увеличением времени «плато» концентрации (t75%) более 15 ч и отсутствием существенного колебания концентрации в течение 24 ч – флюктуация менее 40% (табл. 1, рис. 3) [2]. Таким образом, ЛФ Арифона ретард 1,5 мг обеспечивает контролируемое замедленное высвобождение индапамида, и благодаря особой технологии ретардирования малого количества лекарственного вещества достигается длительное гипотензивное действие. Показатель Т/р (trough-peak ratio) для Арифона ретард 1,5 мг составляет 89% для систолического (САД) и 85% для диастолического (ДАД) артериального давления (АД) [3], что свидетельствует о стабильности гипотензивного эффекта в течение 24-часового интервала дозирования. Кроме того, проведенные исследования с применением 32-часового периода суточного мониторирования АД (СМАД) [4] показали, что индекс Т/р через 32 ч после приема последней дозы Арифона ретард 1,5 мг составляет 52% для САД и 54% для ДАД. Данный показатель имеет важное практическое значение для больных АГ в случае не соблюдения 24-часового интервала дозирования или пропуска доз. Эффективность и безопасность Арифона ретард 1,5 мг изучали в нескольких крупных клинических исследованиях, показавших весь терапевтический спектр, в том числе влияние на органы-мишени АГ (сердце, почки) у пожилых пациентов с АГ. В 2 клинических исследованиях была доказана сопоставимая гипотензивная эффективность новой ЛФ Арифона ретард 1,5 мг с Арифоном 2,5 мг как по степени снижения ДАД, так и по числу больных респондеров (табл. 2) [3]. Гипотензивный эффект Арифона ретард 1,5 мг сравнивали с эффективностью гидрохлоротиазида в дозе 25 мг и амлодипина в дозе 5 мг в Европейском многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) у 524 больных АГ: число больных-респондеров через 3 мес лечения составило 75,3, 66,9 и 67,3% соответственно, а в подгруппе пожилых пациентов с изолированной систолической АГ – 84,2, 80, 71,4% соответственно [5]. Органопротективные эффекты Арифона ретард 1,5 мг изучены и доказаны в двух крупных РКИ. В исследовании LIVE у 411 больных АГ с гипертрофией левого желудочка – ГЛЖ (по данным ЭхоКГ индекс массы миокарда более 100 г/м2 для женщин и более 110 г/м2 для мужчин) двойным слепым методом сравнивали эффективность Арифона ретард 1,5 мг и эналаприла 20 мг в регрессе ГЛЖ через 1 год лечения [6]. Гипотензивная эффективность двух препаратов была сопоставимой: степень снижения САД/ДАД составила 25,2/12,8 мм рт. ст. в группе Арифона ретард 1,5 мг и 24,5/12,4 мм рт. ст. в группе эналаприла, а число больных-респондеров – 60 и 61% соответственно. Несмотря на одинаковую гипотензивную эффективность, в группе больных, принимавших Арифон ретард 1,5 мг, отмечено достоверное уменьшение ГЛЖ: масса миокарда уменьшилась на 14,2 г против 3 г в группе эналаприла, а индекс массы миокарда уменьшился на 8,4 г/м2 (5,9%) и 1,9 г/м2 (1,4%) соответственно. При этом толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка уменьшилась на 1,8 и 2% в группе Арифона ретард 1,5 мг и на 0,1 и 1,6% в группе эналаприла соответственно. Нефропротективный эффект Арифона ретард 1,5 мг изучали в исследовании NESTOR [7]. У 570 больных АГ и сахарным диабетом типа 2 сравнивали влияние Арифона ретард 1,5 мг и эналаприла на микроальбуминурию (МАУ) в течение 1 года лечения. Различий в гипотензивной эффективности между препаратами не было: степень снижения САД/ДАД составила 23,8/13 мм рт. ст. в группе Арифона ретард 1,5 мг и 21/12,1 мм рт. ст. в группе эналаприла. Индекс альбумин/креатинин (ИАК) у больных, включенных в исследование, составил 6,16, а скорость экскреции альбуминов – 58 мкм/мин, при этом нарушения клиренса креатинина не отмечено. Через 1 год лечения наблюдали снижение ИАК до 4,03 (на 35%) в группе Арифона ретард 1,5 мг и до 3,74 (на 39%) в группе эналаприла, а скорость экскреции альбуминов снизилась на 37 и 45% соответственно. Таким образом, нефропротективный эффект Арифона ретард 1,5 мг оказался сопоставимым с таковым эналаприла. Влияние Арифона ретард 1,5 мг на отдаленную эффективность и прогноз пациентов с АГ изучали у 3845 пациентов старческого возраста с АГ в крупном многоцентровом исследовании HYVET [8]. В течение 5 лет оценивали частоту развития инсультов и общую смертность; в качестве контроля использовали плацебо. Гипотензивный эффект Арифона ретард 1,5 мг составил 29,5/12,9 мм рт. ст. снижения САД и ДАД, целевого уровня АД достигли 48% пациентов. Исследование было досрочно остановлено, и было показано снижение общей смертности на 21% (р=0,02), сердечно-сосудистой смертности на 23% (р<0,06), смертности от инсульта на 39% (р=0,05) и снижение риска развития инсульта на 30% (р=0,06) на фоне терапии Арифоном ретард у пациентов старше 80 лет. В ряде российских клинических исследований изучали эффективность и безопасность Арифона ретард 1,5 мг у разных категорий пациентов с АГ (табл. 3), в которых убедительно показана высокая гипотензивная эффективность препарата. Практический интерес представляет не только эффективность, но и метаболические эффекты Арифона ретард 1,5 мг при длительном приеме. Неблагоприятное влияние тиазидных диуретиков на электролитный, липидный, углеводный и пуриновый обмены является наиболее частой причиной развития осложнений, в том числе и жизнеугрожающих. Известно, что гипокалиемия, вызываемая тиазидными диуретиками, является причиной желудочковых аритмий и внезапной смерти; увеличение атерогенных фракций липидов, преимущественно триглицеридов, является фактором риска развития ишемической болезни сердца; нарушение толерантности к углеводам увеличивает риск развития сахарного диабета типа 2; а сочетание этих неблагоприятных метаболических нарушений с АГ усугубляет прогноз больных. Частоту развития гипокалиемии изучали в сравнительных исследованиях разных ЛФ Арифона (табл. 4). В краткосрочном исследовании через 4–6 нед лечения Арифоном ретард 1,5 мг снижение уровня калия составило 0,2–0,3 ммоль/л, а частота клинически значимой гипокалиемии (К+ менее 3 ммоль/л) – 1,5% [3]. Через 3 мес лечения Арифоном ретард 1,5 мг уровень калия снизился достоверно меньше, реже наблюдали клинически значимую гипокалиемию у больных АГ (табл. 5); дальнейшее лечение в течение 9 мес не сопровождалось клинически значимым снижением уровня калия (до 3,88 ммоль/л), а частота гипокалиемии не превышала 2,3% [9]. Метаболические эффекты Арифона ретард 1,5 мг изучались как в краткосрочных (3 мес), так и в длительных клинических исследованиях (1 год) (табл. 6) [10, 11]. Из представленных данных видно, что Арифон ретард 1,5 мг не вызывает статистически и клинически значимых изменений уровня холестерина, триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты. В современных условиях ограниченности финансирования здравоохранения при выборе антигипертензивной терапии учитываются не только клинические, но и экономические аспекты. Изучение затратной эффективности применения антигипертензивных препаратов позволяет выявлять их экономические преимущества. Так, при ретроспективном фармакоэкономическом анализе нескольких крупных РКИ (LIVE, TOHMS, PRESERVE, NESTOR) Арифон ретард 1,5 мг показал лучшие коэффициенты затратной эффективности как в оценке степени снижения АД, так и в оценке регресса ГЛЖ и МАУ в сравнении с наиболее часто назначаемыми гипотензивными препаратами из разных классов (табл. 7) [12]. В России зарегистрированы и другие ретардные ЛФ индапамида, однако не представлены их фармакокинетические характеристики и исследований, посвященных изучению их биоэквивалентности с Арифоном ретард 1,5 мг, не проводилось. Таким образом, Арифон ретард 1,5 мг является представителем нового поколения тиазидных диуретиков с модифицированным высвобождением лекарственного вещества, имеющим клинические преимущества, доказанную эффективность и благоприятный профиль безопасности у разных категорий пациентов с АГ, включая пожилых и больных с поражением органов-мишеней.

About the authors

M. V Leonova

References

Supplementary files