Rezul'taty issledovaniya «SIM-84»: priverzhennost' dlitel'noy terapii simvastatinom c primeneniem metoda vysokoeffektivnoy zhidkostnoy khromatografii

Full Text

Симвастатин является одним из самых применяемых в мире ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с хорошей доказательной базой. Несмотря на то что, по данным популяционных исследований, рекомендации к постоянному приему статинов получают 70–80% пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца (ИБС), низкая приверженность терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы остается основной проблемой при лечении статинами [1, 2]. Приверженность (или комплаентность) определяют как степень соответствия поведения человека (в отношении приема лекарственных средств, соблюдения диеты и/или других изменений образа жизни) рекомендациям врача [3]. Многочисленные факторы, влияющие на приверженность пациента терапии, принято классифицировать как модифицируемые (связанные с врачом, характером терапии, психологическими особенностями и образом жизни пациента, организацией здравоохранения) и немодифицируемые (демографические показатели – пол, возраст, уровень образования и т.д.) [4]. Лечение препаратами ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с ИБС и гиперлипидемией (ГЛП) должно быть длительным, кроме того, в зависимости от фармакокинетических особенностей статинов их прием должен осуществляться в вечернее время. Отклонение от рекомендованного времени приема статинов приводит к снижению контроля уровней липидов и как следствие повышению вероятности неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Напротив, высокая приверженность больных врачебным рекомендациям повышает клиническую эффективность гиполипидемической терапии [5]. Одним из путей повышения приверженности терапии является разработка новых лекарственных форм препарата (модифицируемый фактор, связанный с характером лечения), в том числе увеличение количества таблеток или капсул в одной лекарственной упаковке, что, вероятно, может способствовать повышению комплаентности пациентов при длительной терапии. Обоснованием для проведения исследования «СИМ-84» была необходимость документировать с помощью более точных методов, в частности высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), предполагаемое повышение приверженности терапии симвастатином при применении его новой лекарственной формы выпуска – Симгал 20 мг по 84 таблетки в упаковке. Целью исследования являлось изучение большей приверженности терапии симвастатином 20 мг в новой лекарственной форме по 84 таблетки в упаковке (Симгал, «Тева») по сравнению с обычной формой по 28 таблеток в упаковке у пациентов с первичной ГЛП IIa типа. Задачи исследования: 1. Оценить приверженность терапии симвастатином в форме выпуска 20 мг по 84 таблетки в упаковке по сравнению с симвастатином в форме выпуска 20 мг по 28 таблеток в упаковке у пациентов с первичной ГЛП IIa типа методом подсчета препарата. 2. Оценить приверженность терапии симвастатином в форме выпуска 20 мг по 84 таблетки в упаковке по сравнению с симвастатином в форме выпуска 20 мг по 28 таблеток в упаковке у пациентов с первичной ГЛП IIa типа методом определения концентрации активного метаболита симвастатина (b-гидроксикислоты симвастатина) в плазме крови с применением ВЭЖХ. 3. Изучить сравнительную гиполипидемическую эффективность (D% холестерина липопротеидов низкой плотности – ХС ЛПНП) и безопасность при длительной терапии симвастатином 20 мг в новой лекарственной форме по 84 таблетки в упаковке и в старой форме по 28 таблеток в упаковке. Материалы и методы Клиническая характеристика пациентов По результатам скрининга (n=84) в исследование были включены 50 больных (мужчины и женщины) ИБС и первичной полигенной ГЛП IIа-б типов. Мужчины составляли 44% от общего числа пациентов, средний возраст больных – 66 лет, длительность ГЛП – в среднем 10,5 года. Пациенты постоянно принимали ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в среднем в течение 7,7 года, в том числе симвастатин 20 мг/сут более чем 3 мес до рандомизации. Медиана исходного уровня ХС ЛПНП для пациентов обеих групп составляла 2,93 ммоль/л. Менее половины пациентов относились к категории очень высокого риска (32% перенесли инфаркт миокарда, у 18% в анамнезе были операции аортокоронарного шунтирования – АКШ и транслюминальной ангиопластики, у 4 пациентов установлен диагноз компенсированный сахарный диабет типа 2). Диагноз АГ был установлен у 90% рандомизированных больных. Все 50 пациентов принимали ежедневно более 3 лекарственных препарата. Исходные биохимические показатели пациентов представлены в таблице. Дизайн исследования Исследование было проспективным открытым рандомизированным сравнительным с использованием параллельных групп. Критерии включения: 1. Мужчины и женщины в возрасте 40–70 лет с документированными ИБС и первичной ГЛП. 2. Постоянная терапия симвастатином 20 мг/сут в течение 12 нед до начала исследования. 3. Уровни ХС ЛПНП≥2,0–3,5 ммоль/л, ТГ≤4,5 ммоль/л, ХС<7,0 ммоль/л на фоне постоянной терапии симвастатином 20 мг/сут. 4. Активность ферментов печени АСТ и АЛТ не более 20% от верхнего предела нормы. 5. Устное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: 1. Активные заболевания печени и почек в анамнезе. 2. Семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия. 3. Вторичная гиперхолестеринемия ввиду клинически выраженного гипотиреоза, ожирения, нарушения функции почек. 4. Острый инфаркт миокарда, операция АКШ/транслюминальной баллонной ангиопластики коронарных артерий, нестабильная стенокардия за 3 мес до включения в исследование. 5. Другие, кроме перечисленных, заболевания или состояния пациента, которые могут, по мнению исследователя, помешать его участию или затруднить интерпретацию результатов исследования. Пациенты, участвующие в скрининге или включенные в клиническое исследование, приходили в отдел проблем сердечно-сосудистых заболеваний ФГУ Российского кардиологического научно-производственного комплекса Росмедтехнологий натощак (12 ч голодания) с 9:00 до 10:00, утренний прием сердечно-сосудистых препаратов был разрешен. После проведения клинико-лабораторных методов исследований пациенты, отвечающие критериям включения-исключения в исследование и давшие устное информированное согласие на участие в программе, были рандомизированы с использованием специализированной компьютерной программы «Rancodе» на две группы: в группу А (терапия симвастатином 20 мг/сут, упаковка по 28 таблеток) с промежуточными визитами через 4, 8 нед (для выдачи препарата по 28 таблеток в упаковке) и заключительным визитом через 12 нед терапии и в группу Б (терапия симвастатином 20 мг/сут, упаковка по 84 таблетки) с заключительным визитом через 12 нед терапии (соотношение в группах 1:1; рис. 1). В соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (2009 г.), если у пациента во время заключительного визита уровень ХС ЛПНП составлял более 2,0 ммоль/л, ему были даны рекомендации по повышению дозы симвастатина до 40 мг/сут с последующим контролем через 8 нед терапии. Биохимические методы исследования Биохимическая часть работы выполнена в лаборатории клинической биохимии. Кровь для лабораторных анализов брали из локтевой вены в интервале между 9:00 и 11:00 натощак. Содержание общего ХС (ОХС) и ТГ в сыворотке крови определяли ферментативным колориметрическим методом с использованием наборов реактивов фирмы «ВioSystems» (Испания) на биохимическом автоанализаторе «Express Plus» («Chiron Diagnostics», Великобритания). Содержание ХС ЛПВП в супернатанте определяли после преципитации других классов липопротеидов смесью фосфорно-вольфрамовой кислоты и хлористого магния с использованием набора реактивов фирмы «Hospitex Diagnostics» на биохимическом автоанализаторе «Express Plus». Результаты были представлены в ммоль/л. Содержание ХС ЛПНП вычисляли по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП=ОХС-(ТГ/2,2+ХС ЛПВП), где ТГ/2,2=ХС липопротеидов очень низкой плотности. Активность АСТ, АЛТ, КФК, щелочной фосфатазы, уровень общего билирубина, общего белка, креатинина, мочевины определяли на автоанализаторе «Express Plus» с использованием наборов реактивов и контрольных сывороток фирмы «ВioSystems» (Испания). Содержание глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом с использованием набора «Glucose GOD-PAP» («ВioSystems», Испания) на биохимическом автоанализаторе «Express Plus». Метаболит симвастатина (b-гидроксикислоты симвастатина) в плазме крови определяли методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием на базе НПЦ «Пребиотек». Хроматографический анализ проводили на жидкостном хроматографе «Agilent 1100» («Agilent», США), оснащенном автоматическим пробоотборником и масс-спектральным детектором «Agilent G1946» с источником ионов типа электроспрей (ионизация методом распыления в электростатическом поле при атмосферном давлении). Ошибка определения – 0,05 нг/мл. Статистические методы обработки результатов В исследовании использовали следующие методы статистического анализа: определение необходимых объемов выборок при планировании исследования, проверку правильности распределения количественных признаков с использованием критерия Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса и критерия Шапиро–Уилка; анализ Крускала–Уоллиса, Манна–Уитни. Различия между зависимыми группами оценивали с помощью непараметрического критерия Вилкоксона. Критическое значение уровня значимости считали равным 0,05. Доля пропущенных значений составила 0,5%. Анализ данных проводили с помощью программы «Statistica 6.0» («StatSoft», США). Комплаентность вычисляли по следующей формуле: комплаентность (%) = [действительное количество дней с приемом рекомендуемой терапии (симвастатин 20 мг)/должное количество дней с приемом рекомендуемой терапии]і100. По степени выполнения больным врачебных назначений комплаентность классифицировали как высокую (более 80%), среднюю (20–80%) и низкую (менее 20%) [6]. Результаты Сравнительная гиполипидемическая эффективность Несмотря на постоянную терапию симвастатином 20 мг/сут у пациентов с ИБС исходно в обеих группах уровни ОХС и ХС ЛПНП не достигали целевых критериев (в группе А – 4,75 и 2,83 ммоль/л, в группе Б – 5,12 и 3,10 ммоль/л соответственно). Уровни ТГ и ХС ЛПВП в группах сравнения были в пределах нормы (1,17–1,44 и 1,21–1,39 ммоль/л соответственно), что соответствует диагнозу пациентов – ГЛП IIа фенотипа. Достоверных различий в исходных уровнях липидов (табл. 2) и клинико-демографической характеристике между группами не выявлено. Также не выявлено статистически значимых различий в значениях липидных показателей между исследуемыми группами на заключительном визите через 12 нед. При сопоставлении эффекта гиполипидемической терапии на уровень ХС ЛПНП (исходное значение и значение через 12 нед) внутри группы А, как и внутри группы Б статистически значимых различий не выявлено (р=0,4–0,65). Однако средний относительный процент изменения уровня ХС ЛПНП (D% ХС ЛПНП) через 12 нед в группе А составил +2,15%, а в группе Б был равен -10,32% (табл. 3). Безопасность терапии Переносимость препарата была хорошей. В ходе исследования у пациентов зарегистрированы следующие нежелательные явления: обострение хронического геморроя, носовое кровотечение, острая респираторная вирусная инфекция, ожог II степени левого предплечья, аллергическая реакция на лейкопластырь, экстракция зуба, обострение остеохондроза с корешковым синдромом поясничной области, головная боль. Средние и абсолютные показатели активности АСТ, АЛТ, КФК в группе терапии симвастатином 20 мг в форме по 28 таблеток в упаковке и по 84 таблетки в упаковке через 12 нед терапии не отличались от исходных значений и не превышали 1,5 верхнего предела нормы. Аналогично за 12 нед терапии в группах не отмечено достоверных изменений в средних значениях КФК, альбумина, глюкозы и креатинина. Нежелательные побочные явления в период активной терапии не классифицировались как серьезные, не послужили поводом для отмены препарата и, по мнению исследователей, не были связаны с приемом симвастатина. Три пациента по семейным обстоятельствам не смогли явиться на заключительный визит (через 12 нед): контрольный визит у них был проведен позже, вне рамок исследования. Комплаентность Через 12 нед терапии комплаентность в группе А составила 87,2%, в группе Б – 98,7%, различие приверженности терапии между группами было статистически значимым (р=0,046; рис. 2). Изменение у пациентов концентрации b-гидроксисимвастатиновой кислоты в активной фазе исследования Как уже отмечалось выше, все пациенты, включенные в исследование, находились на постоянной терапии симвастатином 20 мг/сут более 3 мес до включения в исследование. Очевидно, что при этом исходный средний уровень концентрации b-гидроксисимвастатиновой кислоты – основного метаболита симвастатина, был отличен от нуля и составил в группе А 1,79 нг/мл, в группе Б – 1,83 нг/мл (р=0,871). Через 12 нед лечения в активной фазе исследования достоверных различий в концентрации b-гидроксисимвастатиновой кислоты между группами не выявлено, хотя и наблюдалась тенденция к статистической значимости (р=0,058). При внутригрупповом анализе средний относительный процент изменений (D%) концентрации b-гидроксисимвастатиновой кислоты при приеме симвастатина 20 мг/сут в течение 12 нед в группе А составил -2,5%, в группе Б значение этого показателя было равно +15,3% (высокодостоверное различие р=0,003; рис. 3). Результаты и обсуждение Приверженность пациентов терапии статинами зависит от многих факторов [4, 6, 7]. В исследовании «СИМ-84» мы попытались определить влияние на комплаентность удобной для приема формы препарата Симгал 20 мг по 84 таблетки в упаковке (с увеличенным количеством таблеток в упаковке). Удобство приема является одним из основных, связанных с характером терапии фактором, влияющим на комплаентность. После проведения рандомизации клинико-демографические показатели в группах А и Б не различались, что позволило провести статистический анализ между группами. В этих группах также не наблюдалось значимых различий в немодифицируемых (пол, возраст, длительность заболевания, этническая принадлежность, сопутствующие заболевания) и модифицируемых (образ жизни, социальные и экономические факторы, мотивация к лечению) факторах, влияющих на комплаентность. Согласно результатам работы D.Kiortsis и соавт., большинство больных в нашем исследовании можно было охарактеризовать как пациентов с вероятной высокой комплаентностью (возраст старше 56 лет; р=0,0018), курение не более 5 сигарет в день, р=0,0447; высокий уровень артериального давления, p=0,030; отсутствие нежелательных явлений, р=0,024; соблюдение режима дня, р=0,0001; эффективная консультация врача по вопросам дислипидемии и факторам риска, р=0,013 [8]. Эти обстоятельства необходимо учитывать при интерпретации результатов нашего исследования и сопоставлении с данными комплаентности терапии статинами в общей клинической практике. По результатам проведенного нами скрининга, установлено, что многие пациенты, постоянно принимающие симвастатин по 20 мг/сут в обычной клинической практике, не достигают целевых критериев ХС ЛПНП. По данным многоцентровых эпидемиологических исследований, в Российской Федерации целевых уровней при терапии статинами достигают менее 30% больных высокого риска, титрование начальных доз ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы также пока мало распространено [9–11]. Результаты крупных зарубежных многоцентровых эпидемиологических исследований LTAP, DYSIS показали, что большинство пациентов высокого риска не достигают целевых значений ХС ЛПНП [12, 13]. Следовательно, больные, которые участвовали в нашем исследовании, не являются исключением из сложившейся в современной клинической практике ситуации. Как уже упоминалось выше, различия уровней липидов внутри групп А и Б не были статистически значимыми по сравнению с исходными значениями (фаза активной терапии D% 0–12 нед). Такие результаты могут быть обусловлены хорошей комплаентностью пациентов обеих групп к терапии симвастатином до начала исследования. Тенденция к незначительному снижению уровня ХС ЛПНП -10,32% в группе Б (упаковка по 84 таблетки) к 12 нед терапии может быть обусловлена повышенной комплаентностью при применении более удобной формы препарата. Можно также предположить, что более удобная форма симвастатина 20 мг (по 84 таблетки в упаковке) способствовала достоверному различию в комплаентности между группами через 12 нед терапии (р=0,046). Важно отметить, что комплаентность как в группе А, так и в группе Б была достаточно высокой (87,2 и 98,7% соответственно). Согласно данным метаанализа, включившего более 100 исследований, при приеме лекарственного средства 1 раз в сутки в обычной клинической практике комплаентность через 6 мес терапии в среднем составляет 73% [14]. Сходные показатели получены при проведении еще одного крупного метаанализа 79 исследований, в которых использовали электронные устройства. При приеме препарата 1 раз в сутки эти устройства позволяли повысить комплаентность до 79% [15]. Работы по изучению комплаентности к терапии статинами, в том числе разными симвастатинами, проводятся и в нашей стране. В 2008 г. проведено исследование ПРИКАЗ (Повышение ПРИверженности К терапии стАтинами – важный аспект оптимиЗации гиполипидемической терапии), которое ставило своей целью оценить влияние количества таблеток в упаковке на приверженность терапии и возможность достижения целевого уровня липидов [16]. Результаты исследования ПРИКАЗ, опубликованные в 2009 г., согласуются с данными нашей работы. В этом исследовании сравнивали комплаентность терапии симвастатином 20 мг 84 таблетки в упаковке (Симгал 20 мг по 84 таблетки в упаковке) и в обычной лекарственной форме – по 28 таблеток путем подсчета таблеток. Через 12 нед лечения в исследовании ПРИКАЗ наибольшие показатели приверженности терапии были получены у пациентов (99,5%), получавших препарат Симгал по 84 таблетки в упаковке. При этом выявлена тенденция к снижению приверженности терапии у пациентов, принимавших Зокор, Вазилип, Симвакард в упаковках по 28 таблеток (85,6, 86,7 и 83,6% соответственно). Различия по комплаентности между Симгалом и Зокором, Вазилипом и Симвакардом через 12 нед лечения были статистически достоверными (p<0,05). При оценке показателей комплаентности необходимо учитывать, что метод подсчета таблеток имеет некоторые ограничения. Подсчет остающегося у пациентов препарата в процентах к должному остатку – простой и часто применяемый в клинической практике. При этом нельзя исключить, что пациент может подсчитать оставшееся количество препарата самостоятельно и удалить «избыток» таблеток перед очередным визитом к врачу. В ходе исследования «СИМ-84» были определены тенденции к увеличению изменения (D%) концентрации b-гидроксисимвастатиновой кислоты в группе Б (симвастатин 20 мг по 84 таблетки в упаковке) по сравнению с группой А (р=0,058). Эти данные позволяют предположить, что пациенты в группе Б (с увеличенным количеством таблеток в упаковке) более точно следовали рекомендациям ежедневного приема симвастатина в 20:00 ч. Метод определения концентрации b-гидроксисимвастатиновой кислоты в плазме крови (ВЭЖХ) также имеет некоторые ограничения. Полученные показатели концентрации метаболитов симвастатина в плазме крови достоверны только для определенного промежутка времени после приема симвастатина и не позволяют оценить регулярность приема препарата в течение всего срока лечения. В настоящее время кратность и точное время приема лекарственных средств позволяют оценить микроэлектронные устройства – MEMS (Medication Event Monitoring System; Aprex, Union City, США) и eDEM (Electronic Drug Exposure Monitor, AARDEX, Switzerland and Union City, США). Такие электронные устройства в крышке контейнера с лекарственными средствами регистрируют дату и время при каждом открытии контейнера. По результатам нескольких исследований применение микроэлектронных устройств позволяет дать наиболее объективную оценку приверженности пациента рекомендуемой терапии [17, 18]. Авторы исследования отдают себе отчет в том, что 12 нед активной фазы терапии в нашей работе – минимально допустимый срок для оценки комплаентности к приему статинов. Для получения более объективных данных по комплаентности мы применяли комплексную оценку приверженности терапии, включая и количественный метод определения метаболита симвастатина в плазме крови. Полученные уже на этом этапе тенденции и достоверные данные о повышении комплаентности терапии симвастатином 20 мг при использовании упаковок с увеличенным количеством таблеток по сравнению с обычной формой препарата позволяют сделать вывод о лучшей приверженности пациентов с ИБС и ГЛП IIа типа этой новой форме препарата. Дополнительные данные о комплаентности при приеме симвастатина 20 мг по 84 таблетки в упаковке можно ожидать при увеличении срока наблюдения за пациентами и использовании электронных устройств регистрации приема препарата. По данным исследования DYSIS (2009 г.), симвастатин является основным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, применяемым в мире для лечения различных категорий пациентов (47%). Вместе с тем улучшение приверженности лечению остается основной клинической проблемой терапии статинами. Внедрение в клиническую практику новых лекарственных форм (Симгал 20 мг по 84 таблетки в упаковке), на наш взгляд, позволит повысить приверженность лечению и улучшить достижение целевых уровней ХС ЛПНП для профилактики и лечения атеросклероза в нашей стране.

About the authors

M. Yu Zubareva

E. Yu Solov'eva

T. A Rozhkova

N. B Gornyakova

S. A Boytsov

A. V Susekov

References

Supplementary files