Neobkhodimo li kontrolirovat' ritmu bol'nykh ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa,imeyushchikh sakharnyy diabet?

Abstract

Сердечно - сосудистые заболевания (ССЗ) являются основными причинами инвалидности и смертности населения экономически развитых стран. Сохраняющаяся тенденция роста высоких показателей смертности от ССЗ в России и стойкое снижение смертности от этих причин в странах Западной Европы становится наиболее актуальной проблемой для здравоохранения Российской Федерации. В эпидемиологических исследованиях показана роль частоты сердечных сокращений (ЧСС) как независимого фактора риска сердечно-сосудистой смертности (ССС) и смерти от всех причин. Для пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), особенно после перенесенного острого инфаркта миокарда (ОИМ), контроль ЧСС является определяющим в отношении как краткосрочного, так и долгосрочного прогноза жизни.

Full Text

С ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основными причинами инвалидности и смертности населения экономически развитых стран. Сохраняющаяся тенденция роста высоких показателей смертности от ССЗ в России и стойкое снижение смертности от этих причин в странах Западной Европы становится наиболее актуальной проблемой для здравоохранения Российской Федерации [1]. В эпидемиологических исследованиях показана роль частоты сердечных сокращений (ЧСС) как независимого фактора риска сердечно-сосудистой смертности (ССС) и смерти от всех причин [2, 3]. Для пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), особенно после перенесенного острого инфаркта миокарда (ОИМ), контроль ЧСС является определяющим в отношении как краткосрочного, так и долгосрочного прогноза жизни [4, 5]. В метаанализе N.Freemantle показано, что применение β-блокаторов у больных сахарным диабетом (СД) и ИБС снижает риск смертельных исходов от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 23% [6]. В исследовании BEATIFUL установлено, что у пациентов с ИБС, имеющих ЧСС выше 70 уд/мин, достоверно снижается риск развития фатального и нефатального ОИМ; частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и потребность в реваскуляризации уменьшается при снижении ЧСС на 13 уд/мин и более [7, 8]. Установлено, что наиболее чувствительными к оптимальному контролю ЧСС оказались пациенты с ИБС и СД. В течение последних лет обсуждается необходимость жесткого контроля ЧСС у больных СД и ИБС с помощью β-блокаторов, так как получены результаты о значительном улучшении прогноза жизни больных СД и ИБС. Исходя из вышеизложенного, нами была поставлена цель – изучить эффективность контроля ЧСС у больных ИБС в сочетании с СД в реальной клинической практике и определить пути достижения более эффективного контроля ритма. Материалы и методы Проанализированы данные больных СД диспансерной группы Нижнего Новгорода за 2002–2008 гг. Взяты все зафиксированные на момент осмотра случаи СД среди взрослого населения поликлиники (713 больных СД типов 1 и 2). Из данных амбулаторных карт анализировались показатели наличия ССЗ у больных СД типов 1 и 2, и выделялась группа больных СД и ИБС. Диагноз ИБС устанавливался на основании наличия клинической картины приступов стенокардии напряжения, перенесенного в анамнезе ОИМ, данных холтеровского мониторирования (ХМ), велоэргометрии или коронарографии. Из созданной выборки больных ИБС и СД методом «закрытых конвертов» были сформированы две группы по 40 человек в каждой: в 1-й назначалась комбинация ивабрадина (препарат Кораксан) и β-блокаторов, во 2-й продолжалась титрация ранее назначенных β-блокаторов. Группы пациентов были сходными по полу, возрасту, исходной ЧСС, уровню АД, длительности СД и ИБС [9]. Охват стандартной терапией в обеих группах не имел достоверных различий по частоте применения βблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков, антагонистов кальция, аспирина. Рассматривая липидснижающую терапию, было установлено, что только 28% пациентов в 1-й группе (Кораксан) и 20,7% больных во 2-й группе (метопролол) получали статины (р=0,53). Все пациенты обеих групп принимали сахароснижающие таблетизированные препараты. www.consilium-medicum.com CONSILIUM MEDICUM / ТОМ 11 / № 10 Рис. 1. Частота приступов стенокардии и число приемов нитроглицерина за один день у пациента с ИБС и СД при длительной терапии Кораксаном+БАБ или БАБ. БАБ – β-адреноблокаторы Число приступов стенокардии 1,2 1,00±1,2 больным ИБС и СД назначали метопролол тартрат в среднесуточной дозе 50–75 м/сут. Доза ретардированной формы метопролола оказалась еще более низкой и составила 1 0,8 0,6 0,78±0,9 1,05±1,4 0,88±1,2 0,82±1,1 всего лишь 50 мг/сут у 8,2% пациентов. Бисопролол применялся в дозе 3,75–7,5 мг/сут в 28,6% случаев. Зна0,4 0,2 0 0,72±0,98 p=0,24 p=0,026 p=0,009 p=0,003 p=0,005 p=0,029 p=0,013 p=0,011 0,22±0,52 0,22±1,06 0,2±0,89 чительно реже использовали атенолол в дозе 75–85 мг/сут (в 6,1% случаев) и метопролол сукцинат, доза которого не превышала 50 1,4 1,2 1 0,8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Число приемов нитроглицерина 1,05±1,5 0,94±1,5 1,05±1,56 0,88±1,4 0,86±1,28 мг/сут (в 4,3% случаев). Несколько чаще использовался небиволол в дозе 5 мг/сут (в 8,6% случаев), вероятно, за счет его высокого профиля безопасности. Карведилол применялся в дозе 37,5–50 мг/сут только в 0,6 0,4 0,2 0 0,73±1,05 p=0,4 p=0,05 p=0,023 p=0,008 p=0,01 p=0,06 p=0,03 p=0,024 0,22±0,51 0,36± 1,07 0,4±1,7 0 1,6% случаев. Все остальные β-блокаторы (4,0% случаев) применялись менее чем в 1% случаев. Полученные результаты показали, что при0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 метопролол Кораксан менение β-блокаторов в реальной клинической практике определено только двумя формами (короткодействующий метопролол и бисопролол) и дозы любого лекарственДизайн исследования представлен ранее [9]. В течение всего периода исследования предусмотрено 10 визитов в год. Дозировка ивабрадина титровалась с 10 до 15 мг/сут на 2-м или 3-м визите с расчетом, чтобы было получено достоверное снижение ЧСС, причем начальная титрационная дозировка ивабрадина составляла 10 мг/сут. Параллельно во 2-й группе с 1-го по 3-й визит проводилась титрация метопролола тартрата в целях достижения оптимальной ЧСС. На 14-й день терапии больному назначалось суточное ХМ в целях определения средней ЧСС за сутки, максимального пульса при физической нагрузке, различных нарушений ритма, изучения числа и продолжительности болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда, интенсивности депрессии сегмента ST. Повторное исследование ХМ электрокардиограммы (ЭКГ) проводилось во время 8-го визита (через 184 дня терапии) по аналогичному протоколу 1-го визита. Обработка данных осуществлялась в среде «Windows XP» с использованием приложений «MS Office 2002» («MS Access», «MX Excel»). Также использовались статистические программы («Statistica 6.0», «SPSS 13.0»). Для определения достоверности различий непараметрических показателей использовали тест χ2 по методу Мак-Немара. За статистически значимое принималось р<0,05. Результаты и обсуждение Изучив данные амбулаторных карт, оказалось, что у всех больных СД типа 2 ИБС в изучаемой выборке составила 61,9% случаев. Среди больных СД у 10,5% пациентов диагностирован перенесенный ОИМ. При наличии частого сочетания клинических диагнозов ИБС и СД довольно низкая частота перенесенных ОИМ свидетельствует о высокой риске смертности от ССО больных исследуемой группы. В созданной выборке больных ИБС и СД определялась ЧСС. Выраженной брадикардии (менее 50 уд/мин) среди исследуемых пациентов не выявлено. Ритм от 50 до 60 уд/мин был выявлен в 2,8% случаев, от 61 до 70 уд/мин имели 42,0% пациентов. Значительная тахикардия у больных СД и ИБС диагностирована в 55,2% случаев. Таким образом, почти у всех больных ИБС и СД была выявлена тахикардия. Высокая ЧСС у этих больных сама по себе является фактором риска ССС, что уменьшает продолжительность жизни и повышает риск общей смертности [5]. Анализируя частоту назначений и доз β-блокаторов у больных СД и ИБС, распределенных по ЧСС на группы в соответствии с ритмом, отметим, что прием β-блокаторов составил в группе брадикардии только 35% случаев. В группе больных, имеющих ритм от 61 до 70 уд/мин, частота приемов достигла 42,9% случаев, а в группе пациентов с тахикардией охват терапии достиг 41,1% случаев. Из полученных результатов видно, что независимо от наличия или отсутствия тахикардии частота приемов β-блокаторов не меняется. Этот факт показывает, что для врачей клинической практики диагностированная тахикардия никак не меняет их тактического поведения в отношении эффективного контроля ритма у пациентов с ИБС и СД. Наиболее часто (в 38,6% случаев) ного средства не соответствуют рекомендованным для пациентов с ИБС. Вероятно, у врачей в амбулаторных условиях диагноз СД заставляет с высокой осторожностью относиться к β-блокаторам за счет известных практикам их побочных явлений. Полученные результаты предопределили проведение второй части исследования. В рандомизированных группах было решено титровать β-блокаторы до оптимальных доз (2-я группа) или в комбинации β-блокаторов и ивабрадина достичь оптимальной ЧСС (1-я группа). Основным β-блокатором для первой линии терапии был выбран метопролол тартрат, так как каждый второй пациент с ИБС и СД получал данное лекарственное средство в реальной клинической практике. Исходно частота приступов стенокардии (ЧПС) за сутки и частота приемов нитроглицерина (ЧПН) не имели достоверных различий. ЧСС была сравнима в обеих группах (р=0,26). На старте исследования в обеих группах у пациентов отмечается тахикардия (77,4±9,4 уд/мин в 1-й группе и 75,2±4,5 уд/мин во 2-й группе), хотя пациенты уже принимали хрононегативные лекарственные средства, и на фоне терапии сохранялись приступы стенокардии (0,78±0,9 и 0,72±0,98 приступа в день соответственно). Во время 2-го визита (через 14 дней) анализ трех исследуемых показателей выявил, что ЧСС в обеих группах достоверно не изменилась и составила 73,6±8,4 и 74,5±4,6 уд/мин соответственно. Отсутствие динамики ЧСС не привело к изменениям ЧПС и ЧПН. Полученные данные подтвердили, что при титрации как β-блокаторов, так и ивабрадина в течение первых 2 нед может не происходить достоверной динамики ЧСС, и это в свое время не повлекло за собою улучшения клинического состояния (рис. 1). Во время 3-го визита (через 42 дня) отмечено, что ЧСС достоверно снижается до 67,6±6,8 уд/мин в 1-й группе и почти не меняется во 2-й группе (75,0±6,8 уд/мин; р=0,0009). Хотя через 1,5 мес выявлено достоверное различие в ЧСС в исследуемых группах, этот факт не повлиял на достоверное снижение в показателях ЧПС и ЧПН. Все же через 42 дня терапии ЧПС и ЧПН была меньше в группе больных, леченных ивабрадином. В течение 42 дней средняя доза метопролола тартрата составила 121,6±28,1 мг/сут у пациентов во 2-й группе. В 1-й группе доза этого препарата осталась, как и во время 0-го визита (78,6±18,9 мг/сут). Параллельно в 1-й группе доза ивабрадина была оттитрована до 12,9±1,9 мг/сут. Через 70 дней терапии (4-й визит) у больных отмечалось достоверное снижение ЧСС в обеих группах и изучаемый показатель составил 66,7±5,6 и 72,8±6,6 уд/мин соответственно (р<0,002). Урежение ритма привело к достоверному снижению ЧПС и ЧПН в группе больных, принимавших ивабрадин. Во 2-й группе прием β-блокаторов с полученным урежением ЧСС не привел к улучшению клинических симптомов стенокардии, а у некоторых больных отмечено учащение ЧПС и ЧПН. Титрация β-блокаторов у больных СД типа 2 не изменила клиническую картину ИБС, напротив, комбинация ивабрадина и β-блокаторов создала условия для улучшения клинических показателей, что было подтверждено достоверным снижением ЧПС и ЧПН в 1-й группе. Такая же тенденция сохранялась в течение всего последующего периода наблюдения. За 1 год терапии ивабрадином ЧСС у больных ИБС и СД снизилась на 11 уд/мин. При сравнении со 2-й группой динамика ЧСС составила всего лишь 2,5 уд/мин. Этот факт может указывать на несколько причин отсутствия хрононегативного действия β-блокаторов у больных СД типа 2 и ИБС. Первая причина – больные СД менее чувствительны к терапии β-блокаторами в отношении контроля ЧСС, вторая – титрация β-блокаторов для больных СД типа 2 не безопасна в отношении контроля гликемического профиля, что может стать самостоятельной причиной в дальнейшем формировании симптома тахикардии [10–12]. Результаты нашего исследования показали, что уровень постпрандиальной глюкозы у больных, получавших большие дозы β-блокаторов, во 2-й группе был достоверно выше, чем у пациентов, получавших комбинированную терапию. В исследовании был показан четкий, замедляющий ритм эффект ивабрадина через 3 мес наблюдения. Полученное снижение ЧСС на фоне терапии ивабрадином через 42 дня в течение последующего года не имело синдрома ускользания, и даже при отсутствии дальнейшей титрации препарата обнаружено последующее снижение ЧПС и ЧПН. Применение ивабрадина в комбинации с β-блокаторами оказалось эффективнее, чем монотерапия β-блокаторами в в отношении улучшения клинических показателей интенсивности стенокардии. Для понимания причин клинического улучшения проведено суточное ХМ на 14-й день исследования и через 184 дня лечения. Через 14 дней после начала титрации ивабрадина в 1-й группе и при увеличении дозы метопролола во 2-й группе установился средний ритм в дневное время: в 1-й группе – 83,1±11,4, а во 2-й – 88,5±12,0 уд/мин. При этом достоверных различий изучаемого показателя не получено (р=0,19; рис. 2). Через 6 мес лечения отмечено недостоверное снижение среднего ритма днем во 2-й группе, которое составило 85,4±10,0 уд/мин (р=0,26). При терапии ивабрадином получено достоверное урежение средней ЧСС днем до 66,9±32,4 уд/мин (р<0,01). Снижение ЧСС в дневное время в течение полугодичной терапии β-блокаторами было достоверно слабее, чем у пациенРис. 2. Динамика средней ЧСС днем, ночью и при физической нагрузке у больных ИБС и СД в течение суток при длительной терапии Кораксаном+БАБ или БАБ (по данным холтеровского мониторирования). БАБ – β-адреноблокаторы 3,06±2,0. При ХМ ЭКГ во время 1-го визита число эпизодов ишемии за сутки в группе пациентов, принимавших ивабрадин, было на 1,6 больше, чем во 2-й группе (р=0,06). 160 120 ЧСС при физической нагрузке 147,6±14,7 141,3±20,0 p=0,23 142,0±23,9 p=0,0006 115,9±19,3 Через 6 мес лечения на фоне титрации β-блокаторов отмечено незначительное снижение числа эпизодов ишемии до 2,7±3,0 случая ЧСС днем 80 83,1±11,4 71,5±13,0 88,5±12,0 85,4±10,0 p=0,19 p=0,007 69,8±12,2 (р=0,64), а у больных, получавших комбинацию ивабрадина и β-блокаторов, данный показатель достоЧСС ночью 40 68,4±9,3 p=0,0008 66,9±32,4 58,6±6,6 верно снизился до 0,7±0,77 случая за сутки (р<0,0001). При сравнении 14-й день 184-й день метопролол Кораксан Рис. 3. Динамика болевых и безболевых эпизодов у больных ИБС и СД в течение суток при длительной терапии Кораксаном+БАБ или БАБ (по данным холтеровского мониторирования). БАБ – β-адреноблокаторы двух стратегий через 6 мес динамика снижения эпизодов ишемии оказалась более эффективной у больных 2-й группы (р=0,01). Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что для пациентов с ИБС и СД применение короткодействующих β-блокаторов (метопролол тартрат в дозе 100–150 мг/сут) менее эффективно 5 4,6±2,7 4 3,1±2,0 3 2 1 p=0,006 2,7±3,0 (p=0,64) p=0,01 0,7±0,8 (p<0,0001) в плане контроля ЧСС, чем использование в терапии пролонгированных β-блокаторов. Такие же данные получены в исследовании COMET [13]. С другой стороны, урежение ритма, вероятно, не может привести к более быстрому улучшению клинических показателей ИБС у больных СД за счет агрессивного 0 14-й день 184-й день метопролол Кораксан влияния метаболических нарушений при диабетической автономной нейропатии миокарда [14]. Таким образом, подводя итог длительного клинического наблюдения за пациентами на амбулаторно-потов, принимавших ивабрадин (р=0,007). Ночью средняя частота ритма на 14-й день по группам составила 71,5±13,0 и 68,4±9,3 уд/мин соответственно (р=0,44). При сравнении этого показателя со средней ЧСС днем получены достоверные различия в обеих группах (р<0,01). В процессе 6-месячного лечения β-блокаторами ритм ночью никак не изменился и составил 69,8±12,2 уд/мин, что в среднем было на 1 уд/мин выше, чем в начале терапии (р=0,75). Это связано с тем, что в исследовании использовался короткодействующий β-блокатор. На фоне терапии метопрололом тартратом формируется синдром внутрисуточной отмены эффективности контроля ЧСС за счет прекращения его фармакологического действия в ранние утренние часы. Совершенно другая закономерность была выявлена у пациентов, принимавших ивабрадин и β-блокатор: наблюдалось достоверное и значительное снижение среднего показателя ЧСС ночью до 58,6±6,6 уд/мин (р=0,0008). Сравнивая обе группы после 6-месячной терапии, отметим, что более эффективным был контроль среднего ритма сокращений днем и ночью у пациентов, получавших комбинацию с ивабрадином. Наиболее интересным был раздел наблюдения реакции ритма на физическую нагрузку и определения максимальной ЧСС при ней. Максимальный пульс при физической нагрузке на 14-й день был сходен в обеих группах: 147,6±14,7 и 141,3±20,0 уд/мин соответственно. Через 6 мес лечения в группе пациентов, получающих β-блокаторы, показатель максимальной ЧСС на физическую нагрузку почти не изменился: снижение данного показателя произошло всего на 5 уд/мин (142,0±23,9 уд/мин; р=0,48). У пациентов, принимавших ивабрадин, выявлен жесткий контроль ритма при физической нагрузке, что подтверждается снижением его в среднем на 26 уд/мин (115,9±19,3 уд/мин; р=0,0006). ЧСС при физической нагрузке, несомненно, будет ассоциироваться со снижением числа приступов болевой и безболевой ишемии. По данным ХМ ЭКГ, проанализировано количество болевых и безболевых эпизодов ишемии, которые подтверждались болевым синдромом стенокардии или горизонтальной депрессией сегмента ST более 2,0 мм (рис. 3). Число таковых эпизодов на 14-й день терапии среди пациентов в 1-й группе было равно 4,6±2,7, а во 2-й группе – ликлиническом этапе, нами отмечен положительный антиангинальный и антиишемический эффект при высокой безопасности длительной терапии ивабрадином. Уменьшение приступов стенокардии в группе пациентов, принимающих ивабрадин, будет хорошим базисом для профилактики ССО у больных ИБС и СД. Высокий профиль безопасности ивабрадина значительно улучшил качество жизни больных, что повлекло повышение комплаентности терапии. Последнее является одной из приоритетных задач при лечении больных с хроническими заболеваниями на амбулаторно-поликлиническом этапе. Выводы Частота применения β-блокаторов в реальной клинической практике у больных ИБС и СД очень низкая (40%) независимо от наличия тахикардии. Дозы β-блокаторов ниже в 2 раза по сравнению с рекомендуемыми Всероссийским научным обществом кардиологов. Применение титрации препарата Кораксан у больных ИБС и СД в поликлинических условиях приводит к достоверному урежению ритма через 42 дня терапии по сравнению с титрацией только β-блокаторов. дислипидемии и ишемическая болезнь сердца 119 К 70-му дню терапии Кораксаном выявлено достоверное снижение числа приступов стенокардии, снижение потребности в нитратах короткого действия, что не было выявлено при титрации β-блокаторов. По данным холтеровского мониторирования, у больных ИБС и СД более эффективно снижается показатель средней частоты ритма в ночное время, чем в дневное при терапии Кораксаном, по сравнению с применением метопролола тартрата, который имеет синдром внутрисуточной отмены. Основной эффект Кораксана у больных ИБС и СД проявляется в достоверно более эффективном контроле ЧСС при физической нагрузке, с чем можно связать выраженное антиишемическое влияние препарата в виде снижения числа болевых и безболевых эпизодов ишемии.