Znachenie atsetilsalitsilovoy kisloty dlya terapevticheskoy praktiki

Abstract

Тромбообразование играет важную роль в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС), ишемического инсульта, диабетической ангиопатии и целого ряда других заболеваний. При этих состояниях происходит нарушение реологических свойств крови, в основе которых лежит изменение агрегации тромбоцитов и эритроцитов. В настоящее время считается, что активация тромбоцитов является ключевым моментом, определяющим выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды). В этой связи антиагрегационная терапия – патогенетически обоснованная и важная составляющая при лечении многих широко распространенных заболеваний (разные формы ИБС, атеросклероз, нарушение мозгового кровообращения, сахарный диабет – СД) и профилактике повторных осложнений.

Full Text

Т ромбообразование играет важную роль в патогенезе Факторы риска атеротромбоза. ишемической болезни сердца (ИБС), ишемического инсульта, диабетической ангиопатии и целого ряда других заболеваний (см. рисунок). При этих состояниях происходит нарушение реологических свойств крови, в основе которых лежит изменение агрегации тромбоцитов и Генетика Ожирение Диабет Гомоцистеинемия Гиперкоагуляция Образ жизни (курение, питание, малоподвижность) Атеросклероз Гиперлипидемия Гипертония Инфекция Возраст Пол эритроцитов. В настоящее время считается, что активация тромбоцитов является ключевым моментом, определяющим выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды). В этой связи антиагрегационная терапия – патоТромботические проявления атеросклероза (острый коронарный синдром – инфаркт миокарда и сердечная недостаточность, инсульт, сосудистая смерть). American Heart Association. Heart and Stoke Facts: 1997 Statistical supplement; Wolf. Stroke 1990; 21 (suppl. 2): II–4–II–6; Laurila и соавт. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 2910–2913; Grau et al. Stroke 1997; 28: 1724–1729; Grahan et al. JAMA 1997; 277: 1775–1781; Brigden. Postgrad Med 1997; 101 (5): 249–262. Таблица 1. Первый эпизод тромбоза повышает риск повторных эпизодов генетически обоснованная и важная составляющая при лечении многих широко распространенных заболеваний (разные формы ИБС, атеросклероз, нарушение мозгового кровообращения, сахарный диабет – СД) и профилактике повторных осложнений (табл. 1). Однако несмотря на то что в настоящее время имеются четкие рекомендации по использованию антитромбоцитарных препаратов, частота их назначения остается ниже желаемой. Так, в двух последних крупных исследованиях по интенсивной терапии СД типа 2 ADVANCE и ACCORD частота назначения ацетилсалициловой кислоты (АСК) составляла 56 и 76% соответственно. Очень показательны данные по ADVANCE. Так, на момент рандомизации АСК и другие дезагреганты получали 44 и 4% пациентов соответственно, а к концу исследования – 56 и 6%. Из этого можно сделать несколько выводов. Во-первых, несмотря на то что после исследования STENO-2, доказавшего необходимость назначения АСК 100% пациентам с СД, эта рекомендация не выполняется. Вовторых, наиболее часто назначаемым дезагрегантом остается АСК, которая в схеме лечения присутствует в 11 раз чаще, чем другие дезагреганты. В-третьих, при интенсификации лечения пациентов с СД врачи в 6 раз чаще для этого используют АСК, а не другие дезагреганты. Механизм действия АСК хорошо изучен. Она ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов и эндотеИМ Инсульт Коронарные артерии В 5–7 раз В 3–4 раза (инфаркт миокарда) (включая смерть) (включая ПНМК) Церебральные артерии В 2–3 раза В 9 раз (ишемический инсульт) (включая стенокардию и внезапную смерть) Периферические В 4 раза В 2–3 раза артерии (перемежающаяся (включая фатальный (включая ПНМК) хромота) ИМ и др., смерть от ИБС Таблица 2. Сосудистый риск и рекомендации по назначению АСК у мужчин и женщин разного возраста Женщины Мужчины Возраст, годы 10-летний рекомендации 10-летний рекомендации сосудистый по АСК сосудистый по АСК риск, % риск, % 40–49 Cредний риск 1 Нет 4 Нет 2-кратный средний риск 3 Нет 7 Нет 5-кратный средний риск 7 Нет 18 Нет 50–59 Cредний риск 3 Нет 8 Нет 2-кратный средний риск 6 Нет 15 Нет 5-кратный средний риск 15 Нет 34 Да 60–69 Cредний риск 8 Нет 14 нет 2-кратный средний риск 15 Нет 26 Да 5-кратный средний риск 34 Да 53 Да 70–79 Cредний риск 16 Нет 20 Да 2-кратный средний риск 30 Да 35 Да 5-кратный средний риск 60 Да 66 Да Algra A и et al. Lancet 2009; 373: 1821–2. лия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор). АСК, ингибируя ЦОГ-1, ингибирует агрегацию тромбоцитов и образование тромба в сосудах через блокаду синтеза Таблица 3. Клинические исследования, в которых была вариабельность ответа на АСК гена, а также активировать фибринолиз за счет высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» мг/сут % Доказательная база применения АСК в настоящее время является одHurlen и соавт.[1] ОИМ 143 75–160 1,4–9,8 ной из наиболее обширных и мощGum и соавт.[2] ИБС 326 325 5,2 ных. Исследования VA, RISC, ISIS-2 доFateh-Moghadam СД 172 100 34 казали способность АСК снижать и соавт.[3] риск развития острого инфаркта миBuchanan CABG 289 325 55 окарда (ИМ) и острой коронарной и соавт.[4] смерти на 41–70%. Доказано, что Wang и соавт.[5] ИБС 422 81–325 23 АСК в дозах 75–325 мг/сут значиGrundmann Инсульт 53 100 34 тельно снижает частоту случаев рази соавт.[6] вития ИМ и внезапной смерти у Grotemeyer Инсульт 180 1500 33 больных с острым коронарным сини соавт.[7] дромом (ОКС). Американская ассоциации сердца и Американская ассоИсследование Патология n Доза АСК, Устойчивость, Примечание. ОИМ – острый ИМ. AMI, acute myocardial infarction; ASA, acetylsalicylic acid; CABG, coronary artery bypass graft; CAD, coronary artery disease. Hurlen M et al. Scand Cardiovasc J 1998; 32: 233–7. Gum PA et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 961–5. Fateh-Moghadam S et al. Acta Diabetol 2005; 42: 99–103. Buchanan MR et al. Can J Cardiol 2000; 16: 1385–90. Wang JC et al. Am J Cardiol 2003; 92; 1492–4. Grundmann K et al. J Neurol 2003; 250: 63–6. Grotemeyer KH et al. Thromb Res 1993; 71: 397–403. Таблица 4. Вариабельнсоть при применении клопидогреля волокон фибрина. циация по инсультам в обновленных «Рекомендациях по профилактике инсультов у пациентов, перенесших преходящее нарушение мозгового кровообращения или инсульт» 2008 г. декларируют, что монотерапия аспирином (50–325 мг/сут) или АСК в сочетании с дипиридамолом замедленного высвобождения или монотерапия клопидогрелем являются допустимыми вариантами в качестве стартовой антитромбоцитарной терапии (класс I, уровень доказанноИсследование Патология n Доза Устойчивость, нагрузочная/ % поддерживающая, мг/сут Lau и соавт.[1] ИБС 32 300/75 22 non-responders 32 low responders Gurbel и соавт.[2] ИБС 96 300/75 31 на 5-е сутки 15 на 30-е сутки Gurbel и соавт.[3] ИБС 63 300/75 37 в 1-е сутки 24 на 5-е сутки Muller и соавт.[4] ИБС 105 600/75 5–11 non-responders 9–26 semi-responders Dziewierz и соавт.[5] ИБС 31 300/NA 22,6 Mobley и соавт.[6] ИБС 50 300/75 30 Jaremo и соавт.[7] Стабилизация 18 300/75 28 состояния Примечание. CAD, coronary artery disease; NA, not applicable. Lau WC et al. Circulation 2004; 109: 166–71. Gurbel PA et al. Circulation 2003; 107: 2908–13. Gurbel PA et al. Am J Cardiol 2003; 91: 1123–5. Muller I et al. Thromb Haemost 2003; 89: 783–7. Dziewierz A et al. Kardiol Pol2005; 62: 108–17. Mobley JE et al. Am J Cardiol 2004; 93: 456–8. Jaremo P et al. J Intern Med 2002; 252: 233–8. Таблица 5. АСК в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний Исход АСК, события (n)/ Плацебо/ ОР пациенты (n) события, (n)/ пациенты (n) Кровотечения у женщин 183/25 648 118/25 694 1,68 Кровотечения у мужчин 186/22 922 102/21 227 1,72 Berger JS et al. JAMA 2006; 295: 306–13. сти А). Применение АСК вызывало снижение риска ИМ у пациентов с СД (Physicians' Health Study) и серьезных сердечно-сосудистых осложнений (метаанализ Antithrombotic Trialists' Collaboration), микрососудистых осложнений (DAMAD Study Group). Последний метаанализ наглядно показал значимость АСК в первичной профилактике сердечнососудистых осложнений (табл. 2). Однако в последнее время все более широко стали обсуждаться две проблемы, касающиеся применения АСК. Во-первых, это резистентность к терапии АСК (аспиринорезистентность – АР). Общепринятого определения этого состояния нет. Под ним чаще всего понимают неспособность АСК у ряда пациентов в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Не исключено, что термин «вариабильность ответа на аспирин» более точно отражает суть проблемы. Частота развития этого состояния варьирует от 10 до 45% (табл. 3), что само по себе противоречит положительным клиническим результатам применения АСК и сильно зависит от используемых методов диагностики АР. При этом необходимо подчеркнуть, что наиболее частая причина АР – низкая комплаентность приему АСК. Так, было показано, что 29% пациентов после ИМ имели АР, но 57% из них регулярно тромбоксана А2 в тромбоцитах из арахидоновой кислоты. Наряду с этим механизмом АСК обладает еще и другими уникальными свойствами, выгодно отличающими ее от других дезагрегантов: способностью оказывать ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и блокировать лизин в молекулах фибриноАСК не принимали. Более того, только 60% пациентов, которым была назначена АСК, принимали ее [3]. Среди возможных причин развития АР указывают на фармакодинамические взаимодействия АСК с нестероидными противовоспалительными препаратами, наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (эндотелий, моноцитарная/макрофагальная ЦОГ-2), экспрессию ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах, гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, повышенный синтез тромбоксана А2, гиперлипидемии, курение и генетические особенности, обусловленные полиморфизмом гена ЦОГ. АР часто расценивают как один из важнейших недостатков АСК, но при этом игнорируется наличие вариабельности ответа на клопидогрель (табл. 4). В настоящее время очевидно, что проблема вариабельности ответа присуща не только АСК, но и клопидогрелю, и, поэтому она требует более детального и всестороннего изучения, а сам термин «аспиринорезистентность» не должен вводить врача в заблуждение о том, что подобный сценарий развития событий исключен на других «новых» дезагрегантах. Второй важной клинической проблемой применения АСК является повышение риска кровотечений (табл. 5), особенно у пожилых пациентов, развития диспепсических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. В последнее время на фоне приема АСК участились скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры тонкого и толстого кишечника, обострения хронических энтероколитов. И хотя их частота дистальнее двенадцатиперстной кишки намного меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, они создают определенные клинические сложности. Наиболее часто в условиях реальной клинической практики решением обозначенных проблем становится перевод пациента с АСК на другие дезагреганты, однако при этом часто в жертву приносится превосходство АСК по доказанности эффекта [3]. Наряду с этим долгое время альтернативным подходом было использование кишечно-растворимых форм АСК. Однако все равно достаточно часто происходит образование эрозий и язв желудка даже при применении АСК, покрытой кишечно-растворимой оболочкой. При этом их рубцевание у подавляющего большинства пациентов происходит только после отмены этих форм АСК. Таким образом, использование кишечно-растворимых форм АСК не решает проблемы язвенных и диспепсических нарушений при ее приеме [3–7]. Наиболее современным и перспективным подходом к решению этой проблемы является более широкое внедрения в клиническую практику новых форм препаратов АСК, способных защитить желудочно-кишечный тракт от ее повреждающего воздействия. В этом плане особый интерес представляет препарат Кардиомагнил (фармацевтическая компания «Nycomed») – соединение АСК (в наиболее эффективных и безопасных дозах – 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния. Кардиомагнил является комбинацией АСК (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент) c очень низкой частотой побочных эффектов (ульцерогенность и диспепсические расстройства), что позволяет рекомендовать его для широкой профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Известно, что невсасывающиеся антациды реализуют свой протективный эффект через адсорбцию соляной кислоты в желудке, подавление протеолитическую активности желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обволакивающий эффект, связывание лизолецитина и желчных кислот, оказывающих повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным фактором при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. АСК быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: ее терапевтические концентрации в плазме крови достигаются через 15–20 мин после приема. При этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания АСК [2]. Следовательно, Кардиомагнил благодаря его уникальным свойствам можно рассматривать как один из наиболее безопасных и эффективных препаратов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у самого широкого круга пациентов, так как он одновременно позволяет решить ряд важных клинических задач [1, 2].