B-ADRENOBLOKATORY I KOMBINIROVANNYE NIZKODOZOVYE PREPARATY PRI LEChENII ARTERIAL'NOY GIPERTONII
- Authors: Stryuk R.I1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 12, No 5 (2010)
- Pages: 24-27
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/93142
- ID: 93142
Cite item
Full Text
Abstract
При лечении сердечно-сосудистых и ряда других (мигрень, пролапс митрального клапана, гипертрофическая кардиомиопатия, глаукома и др.) заболеваний широкое применение нашли бета-блокаторы (БАБ), создателям которых в 1988 г. была присуждена Нобелевская премия. В кардиологии препараты этой группы вошли в стандарты лечения артериальной гипертонии (АГ), в том числе АГ у беременных, тахиаритмий, стенокардии, безболевой ишемии миокарда, инфаркта миокарда (ИМ), хронической сердечной недостаточности.
Full Text
При лечении сердечно-сосудистых и ряда других (мигрень, пролапс митрального клапана, гипертрофическая кардиомиопатия, глаукома и др.) заболеваний широкое применение нашли бета-блокаторы (БАБ), создателям которых в 1988 г. была присуждена Нобелевская премия. В кардиологии препараты этой группы вошли в стандарты лечения артериальной гипертонии (АГ), в том числе АГ у беременных, тахиаритмий, стенокардии, безболевой ишемии миокарда, инфаркта миокарда (ИМ), хронической сердечной недостаточности. БАБ неоднородны, как в отношении клинических эффектов, так и фармакологических свойств. Важнейшей характеристикой БАБ является степень их кардио-селективности. Селективные БАБ преимущественно воздействуют на b1-адренорецепторы сердца и в меньшей степени связываются с b2-адренорецепторами сосудов. Так, степень кардиоселективности (влияние на b2/b1-адренорецепторы) у одного из старейших БАБ атенолола равна 1:35, у метопролола – 1:20, у бисопролола – 1:75, в то время как у неселективного пропранолола индекс кардиоселективности равен 1,8:1. Степень влияния БАБ на рецепторы сосудов имеет важное клиническое значение. Известно, что катехоламины могут оказывать как сосудосуживающее (через a-адренорецепторы), так и сосудорасширяющее (через b2-адренорецепторы) воздействие на периферические артерии. В условиях, когда b2-адренорецепторы заблокированы, облегчается вазоконстрикторный эффект катехоламинов, опосредуемый через a-адренорецепторы. Таким образом, чем меньше кардиоселективность БАБ, тем в большей степени заблокированы b2-адренорецепторы и тем более выражен вазоконстрикторный эффект, что проявляется повышением периферического сосудистого сопротивления, с которым связывают неблагоприятные метаболические эффекты БАБ. В частности, вследствие уменьшения интенсивности кровотока в скелетных мышцах происходит снижение утилизации глюкозы и развивается инсулинорезистентность [1]. Синдром инсулинорезистентности проявляется рядом других неблагоприятных метаболических эффектов – снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, гипертриглицеридемией, снижением толерантности к глюкозе, в ряде случаев гиперурикемией. Выраженность неблагоприятного влияния БАБ на метаболические факторы риска тем меньше, чем больше кардиоселективность назначаемого препарата. Вместе с тем результаты метаанализа 22 рандомизированных клинических исследований, объединивших 143 153 больных АГ без признаков сахарного диабета (СД), показали, что БАБ существенно уступают другим антигипертензивным препаратам и плацебо по влиянию на вероятность возникновения новых случаев СД, однако превосходят при этом диуретики [2]. Антигипертензивный эффект бисопролола зависит от дозы и сопоставим, а в ряде случаев даже превосходит некоторые другие антигипертензивные лекарственные средства. Следует также подчеркнуть доказанную во многих исследованиях высокую антигипертензивную эффективность бисопролола в разных клинических ситуациях. Так, A.Benetos и соавт. в двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность Лодоза (2,5 мг бисопролола и 6,25 гидрохлоротиазида – ГХТ) и 5 мг амлодипина у пациентов старше 60 лет с изолированной систолической АГ (систолическое артериальное давление – САД 160–210 мм рт. ст. и диастолическое – ДАД<90 мм рт. ст.). Показано, что через 12 нед лечения респондеры (САД<140 мм рт. ст.) в группе принимавших Лодоз составили 31% против 23% принимавших амлодипин [3]. В двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET 87 больных АГ получали либо 10 мг/сут бисопролола, либо 100 мг/сут метопролола тартрата однократно. Эффекты препаратов в отношении САД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) на фоне физической нагрузки через 3 и 24 ч после приема препаратов сравнивались с соответствующими исходными показателями. Через 24 ч после приема эффект бисопролола значимо превосходил эффект метопролола, хотя через 3 ч существенных различий в действиях препаратов не отмечено. Остаточный эффект бисопролола через 24 ч по отношению к 3-часовому его уровню (86–93%) был выше, чем у метопролола (53–66%). Исследователи сделали вывод, что однократный прием 10 мг бисопролола гарантирует статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным снижением в течение суток и сохранением суточного ритма АД. Это сопровождалось надежным снижением ЧСС на фоне физической нагрузки в течение всего 24-часового периода после приема препарата [4]. В исследовании BIMS (Bisoprolol International Multicentre Study) сравнивали антигипертензивную активность бисопролола и атенолола у курящих пациентов с АГ. Бисопролол оказался более эффективным (80% случаев), чем атенолол (52%). В рандомизорованном двойном слепом 8-недельном исследовании антигипертензивный эффект бисопролола сравнивали с эффектом дигидропиридиновых антагонистов кальция у больных АГ пожилого возраста, которые получали либо бисопролол в дозе 10–20 мг/сут, либо нифедипин пролонгированного действия по 20–40 мг 2 раза в сутки. Установлено, что по антигипертензивному действию бисопролол существенно превосходит нифедипин, что подчеркивает возможность назначения БАБ лицам пожилого возраста [5]. Другие исследователи сравнивали выраженность антигипертензивного действия бисопролола у молодых (моложе 60 лет) и пожилых (старше 60 лет) пациентов с АГ. Значимых различий не обнаружено, хотя доля больных с положительным эффектом была несколько выше среди пожилых (83,8% против 76,1%). Кроме того, показано, что больше пожилых пациентов реагировали на низкие дозы препарата (60% против 53,7%). Частота побочных эффектов в группах молодых и пожилых существенно не различалась [6]. В 2008 г. были опубликованы результаты крупного метаанализа (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist\'s Collaboration), в котором проанализированы результаты 31 исследования, общее количество пациентов составило более 190 000. Одной из целей этого метаанализа стало сравнение действия разных групп антигипертензивных препаратов у пациентов с АГ разного возраста. В этом метаанализе не получено различий по влиянию БАБ и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонистов кальция на вероятность осложнений АГ как у пожилых больных (старше 65 лет), так и у больных более молодого возраста [7]. БАБ являются обязательными лекарственными средствами у больных с ишемической болезнью сердца. Механизм антиишемического действия БАБ связан со снижением потребности миокарда в кислороде и улучшением его перфузии в фазу диастолы. Препараты этой группы, воздействуя на b1-рецепторы сердца, вызывают урежение ЧСС и снижение силы сокращений миокарда (отрицательный хронотропный и инотропный эффекты), что приводит к существенному уменьшению потребности миокарда в кислороде. Поскольку поступление крови в коронарные артерии происходит в фазу диастолы, урежение ЧСС и удлинение диастолы способствуют улучшению перфузии миокарда. Наряду с этим, БАБ уменьшают автоматизм предсердий и желудочков, замедляют атриовентрикулярную проводимость, благодаря чему оказывают антиаритмическое действие. В литературе последних лет широко обсуждаются плейотропные эффекты БАБ, обусловленные, в частности, через снижение активности симпатико-адреналовой системы положительным влиянием на перекисное окисление липидов, функцию эндотелия и эволюцию атеросклероза [8]. Не меньшее, а может быть и большее значение при лечении сердечно-сосудистых заболеваний имеют диуретики. Эти лекарственные средства отличает низкая или умеренная стоимость. В качестве препаратов выбора диуретики рекомендуются у пожилых людей, больных изолированной систолической АГ, сердечной недостаточностью. Обсуждается целесообразность их использования в малых дозах при СД. Исследования, в которых сравнивались несколько групп антигипертензивных препаратов по их влиянию на конечные точки, показали достаточно высокую эффективность диуретиков. Так, в исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), в котором участвовали 4736 больных АГ 60 лет, было показано, что назначение хлорталидона снижало на 36% риск развития мозгового инсульта, на 27% риск нефатального ИМ, а большие сердечно-сосудистые осложнения (ИМ+коронарная смерть) уменьшались на 32% [9]. Наряду с положительными свойствами диуретиков, прежде всего, по их влиянию на ряд суррогатных и конечных точек, во многих исследованиях отмечены нежелательные метаболические эффекты этих препаратов. Так, результаты исследования STAR продемонстрировали ухудшение метаболического профиля (нарушение толерантности к глюкозе и повышение уровня гликированного гемоглобина) у 240 больных АГ и метаболическим синдромом, получавших на протяжении 1 года комбинацию лозартан + ГХТ (100 мг/25 мг) в отличие от комбинации трандолаприл + верапамил SR (4 мг/240 мг) [10]. В исследовании TRAVEND (Effect of two antihypertensive combination on metabolic control in type 2 diabetic hypertensive patients with albuminuria: a randomized double-blind study) – сравнение комбинации ИАПФ + антагонист кальция (трандолаприл + верапамил SR) с комбинацией ИАПФ + диуретик (эналаприл + ГХТ – 12,5 мг/сут), было показано, что тиазидсодержащая комбинация повышает уровень глюкозы крови и гликированного гемоглобина у больных СД типа 2 [11]. Многочисленные исследования по оценке клинической эффективности и безопасности разных доз диуретика показали, что метаболически нейтральной является доза ГХТ, не превышающая 12,5 мг/сут. К сожалению, в Российской Федерации, как и во всем мире, эффективность контроля АД у больных АГ остается невысокой, что приводит к развитию осложнений и повышает частоту поражения органов-мишеней. Часто причинами тяжелого течения АГ являются несоблюдение режима терапии, лечение одним препаратом, наличие у лекарственных препаратов ряда побочных эффектов, низкая приверженность больных лечению. Низкая целесообразность проведения монотерапии у больных АГ показана в ряде крупномасштабных исследований: монотерапия оказалась эффективной лишь у 30% наблюдаемых больных, в остальных случаях целевые уровни АД достигались лишь при проведении комбинированной терапии препаратами разных групп. Поэтому, согласно современным Российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ [12], комбинированная терапия должна быть назначена уже на старте лечения всем больным с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (см. рисунок). Наличие современных комбинированных лекарственных средств, в том числе в виде фиксированных форм, позволяет не только предупредить поражение органов-мишеней, но и улучшить их функцию, добиться в определенной степени обратного развития появившихся изменений. Назначение фиксированной комбинации антигипертензивных препаратов в одной таблетке имеет ряд преимуществ, прежде всего в отношении приверженности пациента лечению, повышая ее вдвое. Рациональная комбинация лекарственных средств потенцирует антигипертензивный эффект препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку; увеличивая долю ответивших на назначение лекарственной формы за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов и уменьшает частоту побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблеток препаратов невелики, так и за счет их взаимной нейтрализации и, что не менее важно, уменьшает стоимость лечения. Рациональная комбинация лекарственных средств позволяет также воздействовать на многие звенья патогенеза АГ, в том числе на активность симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, водно-солевой баланс и другие механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса. Высокая клиническая эффективность диуретиков способствовала появлению многих комбинированных лекарственных средств, включающих наряду с диуретиком практически все классы антигипертензивных препаратов. В соответствии с Российскими рекомендациями по лечению АГ рациональными признаны следующие комбинации антигипертензивных препаратов: БАБ и тиазидный диуретик, ИАПФ и тиазидный диуретик, антагонист рецепторов к ангиотензину II (АРА) и тиазидный диуретик, антагонист кальция и ИАПФ (или АРА), дигидропиридиновый антагонист кальция и БАБ, a-адреноблокатор и БАБ, антагонист кальция и тиазидный диуретик. Одной из таких комбинаций, в последнее время широко представленных на фармацевтическом рынке, является препарат Лодоз («Никомед»), в состав которого входят бисопролол (2,5/5/10 мг) и ГХТ (6,25 мг). Комбинация бисопролола с ГХТ имеет достаточную доказательную базу. В многофакторном исследовании участвовали 512 пациентов, в течение 12 нед получавшие плацебо, монотерапию бисопрололом в дозах 2,5, 5, 10 и 40 мг/сут, монотерапию ГХТ в дозах 6,25 или 25 мг/сут, а также комбинированную терапию бисопролол + ГХТ в разных сочетаниях доз (12 комбинаций) [13]. Эффект определяли как снижение ДАД в положении сидя через 24 ч после приема препарата менее чем до 90 мм рт. ст. Антигипертензивный эффект при приеме комбинации 2,5 мг/сут бисопролола и 6,25 мг/сут ГХТ зарегистрирован у 61% пациентов, при приеме 5 мг/сут бисопролола в комбинации с 6,25 мг/сут ГХТ – у 73%, увеличение дозы бисопролола до 10 мг/сут увеличивало число лиц, ответивших на терапию, до 80%. Результаты другого исследования, в котором участвовали 547 больных АГ, подтвердили антигипертензивный эффект комбинации бисопролола с ГХТ. Важным результатом этого исследования явилось то, что добавление ГХТ в дозе 6,25 мг/сут к бисопрололу усиливало эффект одного бисопролола на 13–20% в зависимости от дозы последнего. Аддитивный характер эффекта комбинации препаратов наблюдался при всех дозах бисопролола и сохранялся в течение всего 24-часового междозового интервала. Эффект низкодозовой комбинации 5 мг бисопролола + 6,25 мг ГХТ был стабильным и не зависел от возраста, пола, расы больных и их отношения к курению. Два исследования были посвящены сравнению комбинации бисопролол + ГХТ с другими антигипертензивными препаратами – эналаприлом и амлодипином. Оба исследования были рандомизированными, с двойным слепым контролем, с параллельным участием групп больных и повышением доз препаратов для сравнения эффектов Лодоза (бисопролол – 2,5, 5 или 10 мг 1 раз в сутки), эналаприла (5 или 10 мг 1 раз в сутки и 10 мг 2 раза в сутки; а также 20 мг 2 раза в сутки) и амлодипина (2,5, 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки). Исследование, которое провели W.Frishman и соавт. (1995 г.) продолжалось суммарно 18 нед, и в нем приняли участие 218 пациентов. После 18 нед лечения Лодозом, амлодипином, эналаприлом и плацебо среднее снижение САД составило -14,5/-12,7, -11,8/-9,9, -9,8/-9,0 и -1,1/-1,9 мм рт. ст. соответственно. Снижение ДАД у больных, получавших комбинацию бисопролола с ГХТ, было достоверно большим, чем при приеме эналаприла и амлодипина. Частота антигипертензивного эффекта – снижение ДАД до значений не более 90 мм рт. ст. или на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным при приеме комбинированного препарата (Лодоз) или отдельно амлодипина и эналаприла – составила 84, 70 и 52% соответственно. Следует подчеркнуть, что применение Лодоза не вызывало неблагоприятных метаболических эффектов. Таким образом, БАБ остаются препаратами первого ряда при лечении АГ, и их эффективность усиливается в случае рационального комбинирования с диуретиком ГХТ, что значительно расширяет возможности влияния на снижение сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ.×
References
- Ивлева А.Я., Сивкова Е.Б. Современные представления о клинической ценности b - адреноблокаторов. М., 2004.
- Elliott W, Meyer P. Incident diabetes in clinical trial of antihypertensive drugs:a network meta - analysis. Lancet 2007; 369: 201–7.
- Benetos A, Consoli S, Safavian A et al. Efficacy,safety and effects on quality of life of bisoprolol/hydrochlorothiazide versus amlodipine in elderly patients with systolic hypertension. Am Heart J 2000; 140 (4): E11.
- Haasis R, Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double - blind study (BISOMET). Eur Heart J 1987; 8: 103–13.
- Buhtel F.R, Berglund G, Anderson O.K et al. Smoking status and cardioselective beta - blocade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS). J Hypertens 1986; 4: 144–6.
- Van der Ven L.M. Age - dependent differences in the efficacy and tolerability of different classes of antihypertensive drugs. Clin Drug Invest 1997; 1: 16–22.
- Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta - analysis of randomised trials. BMJ 2008; 336: 1121–3.
- Ситникова М.Ю., Иванов С.Г., Хмельницкая К.А. Плейотропные эффекты b - адреноблокаторов в терапии сердечно - сосудистых заболеваний: влияние на перекисное окисление липидов, свойства эндотелия и эволюцию атеросклероза. Кардиология. 2009; 6: 61–6.
- SHEP Cooperative Reseach Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older person withisolated systolis hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255–64.
- Bakris G, Molitch M, Hewkin A et al. Sowers. STAR investigators. Differences in glucose tolerance between fixed (dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 2592–7.
- Fernandez R, Puig J.G, Rodriguez-Perez J. et al., on behalf of the TRAVEND Study Group. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 diabetic hypertensive patients with albuminuria: a randomised, double - blind study. J Human Hypertens 2001; 15: 849–56.
- Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации. Кардиоваск. тер. и проф. 2008; Прил. 2.
- Frishman W.H, Burris J.F, Mroczek W.J. et al. First - line therapy jhtion with lowedose Bisoprolol fumarate and lowe - dose Hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension. J Clin Pharmacol 1995; 35: 182–8.