Obzor issledovaniy s amlodipinom pri arterial'noy gipertonii

Abstract

Широкое применение антагонистов кальция (АК) в клинической практике обусловлено их высокой антигипертензивной активностью, отсутствием негативного влияния на метаболизм липидов, глюкозы, мочевой кислоты и достаточно хорошей переносимостью при правильном подборе доз. По химической природе выделяют фенилалкиламиновые (верапамил), бензотиазепиновые (дилтиазем) и дигидропиридиновые (нифедипин, амлодипин и др.) АК; последние применяются чаще остальных. В настоящее время амлодипин по праву назначается чаще остальных препаратов этого ряда, что обусловлено его фармакокинетическими и фармакодинамическими преимуществами, а также лучшей среди дигидропиридиновых производных переносимостью

Full Text

Широкое применение антагонистов кальция (АК) в клинической практике обусловлено их высокой антигипертензивной активностью, отсутствием негативного влияния на метаболизм липидов, глюкозы, мочевой кислоты и достаточно хорошей переносимостью при правильном подборе доз. По химической природе выделяют фенилалкиламиновые (верапамил), бензотиазепиновые (дилтиазем) и дигидропиридиновые (нифедипин, амлодипин и др.) АК; последние применяются чаще остальных (табл. 1). В настоящее время амлодипин по праву назначается чаще остальных препаратов этого ряда, что обусловлено его фармакокинетическими и фармакодинамическими преимуществами, а также лучшей среди дигидропиридиновых производных переносимостью (табл. 2). Фармакокинетические и фармакодинамические преимущества амлодипина При приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта вне зависимости от приема пищи. Амлодипин обладает высокой биодоступностью (60–80%), а также значительно большим, чем у остальных дигидропиридиновых АК, объемом распределения (в среднем 20–21 л/кг). Связь с белками плазмы составляет 95–98%, что способствует его замедленному выведению из организма. Другая причина необыкновенно длительного действия амлодипина – его замедленное высвобождение из связи с рецепторами, что обусловлено химической структурой амлодипина (рис. 1). Метаболизируется препарат в печени до неактивных метаболитов. Это позволяет применять его без коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек. Следует помнить, что максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 6–12 ч после его приема, а следовательно, препарат необходимо принимать регулярно, но не пытаться купировать им острый подъем артериального давления (АД). Благодаря большому периоду полувыведения, который составляет 35–50 ч, препарат удобен для приема 1 раз в сутки и, что не менее важно, при прекращении приема не дает «синдрома отмены». Благодаря своим уникальным свойствам амлодипин относится к наиболее изученным АК. Амлодипин исследовался у пациентов и с ишемической болезнью сердца (ИБС), и артериальной гипертонией (АГ), и хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Однако наибольшее количество исследований с амлодипином выполнено при АГ, в том числе у пациентов с сочетанием АГ и атеросклероза, АГ и ИБС, АГ и заболеваний почек, у лиц старшей возрастной группы. В большом количестве исследований продемонстрировано достоверное гипотензивное действие амлодипина как в отношении достижения целевого АД, так и в отношении органопротективных свойств препарата. Далее приводится краткий обзор этих исследований. АССТ (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) [1] В этом исследовании изучали антигипертензивное действие амлодипина в зависимости от пола и возраста пациентов. Целью исследования было выявление возрастных, половых или расовых различий ответа АД на амлодипин у пациентов с мягкой и умеренной АГ. По дизайну это было открытое исследование, в которое были включены 1084 пациента в возрасте от 21 до 80 лет. Из них 79% принадлежали к белой расе и 21% были афро-американцами. Амлодипин назначался в дозе 5–10 мг/сут. После 4 нед лечения целевое значение АД (диастолическое АД – ДАД – сидя не более 90 мм рт. ст. или снижение АД на 10 мм рт. ст.) было достигнуто у 86% пациентов. Гипотензивное действие оказалось более выраженным у женщин (91,4%), чем у мужчин (83,0%; р≤0,001), и у пациентов старше 65 лет (91,5%), чем у больных моложе 65 лет (84,1%; р≤0,01). Значимых расовых различий не выявлено (86,0% у белых и 85,9% у черных). Половые различия в гипотензивном действии амлодипина не объяснялись полностью различиями в возрасте, массе тела, дозе (в мг/кг), расе, исходном уровне АД или комплаентности. Также не выявлено различий в гипотензивном действии амлодипина у женщин, получавших и не получавших заместительную гормональную терапию. Переносимость амлодипина была хорошей; наиболее частым побочным эффектом были умеренные отеки. Таким образом, амлодипин эффективно и безопасно снижал АД независимо от расы, пола или возраста пациентов. CASTLE (Candesartan and Amlodipine for Safety, Tolerability and Efficacy) [2] Целью этого мультицентрового рандомизированного двойного слепого с параллельными группами исследования являлось сравнение эффективности и переносимости амлодипина и кандесартана у пациентов с мягкой АГ. 251 пациент с мягкой АГ (среднее ДАД в положении сидя – 90–99 мм рт. ст.) был рандомизирован в группы кандесартана цилексетил в дозе 16 мг/сут (n=123) и амлодипина в дозе 5 мг/сут (n=128). Продолжительность наблюдения составила 8 нед. Во время визита «4 недели» дозы лекарств удваивались. Досрочно лечение завершили 3,3% пациентов в группе кандесартана и 9,4% пациентов в группе амлодипина. Оба препарата обладали сопоставимой гипотензивной эффективностью. К концу исследования систолическое АД (САД) в положении сидя снизилось на 15,2 мм рт. ст. в группе кандесартана и на 15,4 мм рт. ст. в группе амлодипина (р=0,88), а ДАД – на 10,2 и 11,3 мм рт. ст. соответственно (р=0,25). Целевого уровня ДАД<90 мм рт. ст. достигли 79% пациентов из группы кандесартана и 87% – из группы амлодипина. Только 1,6% пациентов из группы амлодипина и 0% пациентов из группы кандесартана были вынуждены прекратить прием исследуемого препарата из-за отеков. Один и более побочный эффект отмечен у 66,7% пациентов из группы кандесартана и 60,2% из группы амлодипина. Утомляемость зарегистрирована у 1,6% пациентов в группе амлодипина и 8,9% в группе кандесартана, головная боль – у 7,0 и 6,5%, головокружение – у 3,9 и 6,5%, диарея – у 2,3 и 6,5%, синусит – у 0,8 и 5,7% соответственно. Из-за побочных эффектов препарата лечение прекратили 4,7% пациентов из группы амлодипина и 2,4% из группы кандесартана. Таким образом, амлодипин и кандесартан оказались одинаково эффективны в контроле АД при мягкой АГ, несмотря на то что кандесартан применялся в достаточно высокой дозе, а амлодипин – в средней. Отеки чаще развивались при приеме амлодипина, однако их выраженность не была настолько существенной, чтобы прекратить прием препарата. Следует отметить недостаток дизайна исследования, заключающийся в отсутствие контрольной группы для сравнительной оценки частоты и выраженности побочного действия амлодипина и плацебо на развитие отеков у таких пациентов. FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial) [3, 4] Целью исследования являлось сравнение влияния фозиноприла и амлодипина на липиды сыворотки и контроль диабета у пациентов с АГ и сахарным диабетом (СД) типа 2. В это рандомизированное открытое исследование с параллельными группами продолжительностью 3,5 года (в среднем 2,5 года) были включены 380 пациентов с АГ, страдавших одновременно СД типа 2. В группе фозиноприла были 189 пациентов (средний возраст 62,9±0,5 года), а в группе амлодипина – 191 (средний возраст 63,3±0,4 года). Пациенты получали фозиноприл (20 мг) утром или амлодипин (10 мг) вечером. Если при этом не достигался контроль АД, другой препарат добавлялся к первому в полной дозе. К концу лечения уровни общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности, гликированного гемоглобина, глюкозы крови натощак и инсулина плазмы в группах фозиноприла и амлодипина значимо не различались. У пациентов, начинавших лечение фозиноприлом, риск достижения комбинированной конечной точки – острый инфаркт миокарда + инсульт + госпитализация со стенокардией – был значимо ниже, чем у пациентов из группы амлодипина (14 из 189 против 27 из 191, относительный риск 0,49; р=0,03). Следует отметить, что около 40% пациентов в обеих группах к концу 6-месячного наблюдения получали не первоначально назначенную терапию (как из-за недостаточной эффективности монотерапии, так и из-за досрочного прекращения лечения). Таким образом, исследование продемонстрировало отсутствие значимого влияния амлодипина на показатели углеводного обмена и липидный профиль пациентов с АГ, т.е. его метаболическую безопасность при АГ. LOA (LOsartan versus Amlodipine) [5] Целью этого исследования являлось сравнение двух режимов приема лозартана (с гидрохлоротиазидом – ГХТ – и без него) и амлодипина при лечении мягкой и умеренной АГ в отношении их гипотензивного действия, переносимости и влияния на качество жизни (КЖ). По дизайну это было рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами продолжительностью 12 нед у 898 пациентов (52% мужчин, средний возраст 56,3±11,4 года; 48% женщин, средний возраст 59,5±9,9 года) с мягкой и умеренной АГ. Включенные в исследование пациенты получали или 50 мг лозартана 1 раз в день с увеличением дозы до 100 мг/сут, если ДАД было 90 мм рт. ст. или более через 6 нед, или 50 мг лозартана 1 раз в день в сочетании с ГХТ в дозе 12,5 мг 1 раз в день, если ДАД было 90 мм рт. ст. и более через 6 нед, или амлодипин в дозе 5 мг 1 раз в день с увеличением дозы до 10 мг 1 раз в день, если ДАД было 90 мм рт. ст. и более через 6 нед. На фоне лечения во всех трех группах достигнуто значимое снижение АД по сравнению с исходными значениями (р<0,001). Лозартан (в комбинации с ГХТ при необходимости) и амлодипин (с увеличением его дозы при необходимости) были сопоставимы по эффективности в отношении снижения АД, и оба снижали АД более значимо, чем лозартан при монотерапии (с увеличением при необходимости его дозы; р=0,01 для обоих режимов). Частота побочных эффектов и количество выбывших из исследования по этой причине пациентов были выше в группе амлодипина, чем лозартана или комбинации лозартана с ГХТ. Также отмечено улучшение некоторых показателей КЖ на фоне приема лозартана. Таким образом, исследование подтвердило антигипертензивную эффективность амлодипина при лечении мягкой и умеренной АГ. AASK (African American Study of Kidney disease and hypertension) [6, 7] Целью исследования было сравнение влияния амлодипина (как дигидропиридинового АК), метопролола (как b-адреноблокатора) и рамиприла (как ингибитора ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ) на прогрессирование изменений в почках, вызываемых АГ, у афро-американцев. Это исследование было рандомизированным двойным слепым мультицентровым. В него были включены 1094 пациента-афро-американца в возрасте от 18 до 70 лет с АГ (ДАД ≥95 мм рт. ст.) и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) от 20 до 65 мл/мин на 1,73 м2 при отсутствии других причин почечной недостаточности, кроме АГ. Не включались в исследование пациенты с СД, отношением белок/креатинин мочи более 2,5, злокачественной или быстро прогрессирующей АГ, вторичной АГ, выраженными системными заболеваниями, ХСН, противопоказаниями или определенными показаниями к одному из лекарственных препаратов. Средняя продолжительность наблюдения составила 3 года. Пациенты были рандомизированы на амлодипин 5–10 мг/сут (n=217), рамиприл 2,5–10 мг/сут (n=436) и метопролол в дозе 50–200 мг/сут (n=441). Если целевое давление не было достигнуто с помощью исследуемого препарата, открытым способом добавлялось еще одно гипотензивное средство в следующем порядке: фуросемид, доксазозин, клонидин, гидралазин и миноксидил. Общая скорость снижения СКФ была на 2,02±0,74 мл/мин на 1,73 м2/год (на 36%) ниже в группе рамиприла, чем в группе амлодипина (р=0,006). При этом выявлена важная закономерность: у пациентов с исходной СКФ≥40 мл/мин на 1,73 м2 среднее снижение СКФ происходило на 0,97±0,47 мл/мин на 1,73 м2/год быстрее при приеме рамиприла, чем амлодипина. В то же время у пациентов с исходным значением СКФ <40 мл/мин на 1,73 м2 СКФ снижалась на 1,61±0,62 мл/мин на 1,73 м2/год быстрее при назначении амлодипина, чем рамиприла. Протеинурия увеличилась на 58% в группе амлодипина и снизилась на 20% в группе рамиприла (р<0,001). Таким образом, у афро-американских пациентов с мягкой и умеренной хронической почечной недостаточностью (ХПН), связанной с АГ, на фоне приема рамиприла снижение СКФ происходило более медленно, чем на фоне приема амлодипина. При сравнении амлодипина и метопролола в этом же исследовании в группе метопролола риск развития терминальной стадии ХПН или смерти (р=0,003) или только конечной стадии ХПН (р<0,001) оказался значительно ниже, чем в группе амлодипина. В то время как через 6 мес в группе амлодипина протеинурия увеличилась на 58%, в группе метопролола она уменьшилась на 14% (р<0,001). ИАПФ эффективнее b-адреноблокатора и АК замедлял снижение СКФ у пациентов с гипертоническим нефроангиосклерозом. Вместе с тем не было выявлено достоверных различий между группами рамиприла, метопролола и амлодипина по смерти от всех причин, сердечно-сосудистой смертности или первому сердечно-сосудистому событию. Таким образом, у афро-американцев с АГ и ХПН амлодипин не уступал b-адреноблокатору и ИАПФ по влиянию на такие твердые конечные точки, как смерть от всех причин или сердечно-сосудистая смерть. Очень важным результатом исследования является то, что при СКФ≥40 мл/мин амлодипин замедлял прогрессирование почечной недостаточности более эффективно, чем ИАПФ рамиприл. ACCOMPLISH (the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension)) [8] Проведено прямое сравнение влияния двух режимов комбинированной терапии ИАПФ беназеприлом с амлодипином либо с тиазидным диуретиком ГХТ в качестве стартового лечения на частоту сердечно-сосудистых событий у больных АГ и с высоким риском осложнений. Исследование проводилось с фиксированными комбинациями препаратов (в одной капсуле). В него были включены 11 506 больных (60% мужчины, средний возраст 68 лет, из них 71% – в США и 29% – в Скандинавских странах) с неконтролируемой АГ (САД >140 мм рт. ст.) на фоне лечения (97%) или без него (3%) и с высоким риском осложнений, поскольку инфаркт миокарда в анамнезе имели 23%, нестабильную стенокардию – 11%, реваскуляризацию миокарда – 36%, инсульт – 13%, заболевание почек – 6%, снижение СКФ было у 18%, а СД – у 60% включенных в исследование пациентов. Проводилась рандомизация в две группы на указанные выше комбинации. Использовали следующие целевые дозы препаратов: беназеприла – 40 мг/сут, амлодипина – 10 мг/сут, а ГХТ – 25 мг/сут. После отмены предшествующей терапии больные без периода отмывки уже со следующих суток получали исследуемые комбинации (беназеприл + ГХТ или беназеприл + амлодипин). Применять другие ИАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина, тиазидные диуретики, АК не разрешалось. При недостижении целевых значений АД (менее 140/90 мм рт. ст.) разрешалось добавлять b-адреноблокаторы, a-адреноблокаторы, клонидин, спиронолактон. В этом исследовании сочетанное применение беназеприла и амлодипина оказалось более эффективно, чем сочетанный прием беназеприла с ГХТ, в отношении снижения частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных АГ с высоким риском таких осложнений. Таким образом, важным теоретическим и практическим выводом из настоящего исследования является преимущество использования при лечении АГ комбинации ИАПФ не с диуретиком, а с АК длительного действия амлодипином. PREVENT [9] По дизайну это было проспективное плацебо-контролируемое исследование с продолжительностью наблюдения 3 года. Всего были включены 825 больных с ИБС и ангиографическими признаками умеренного коронарного атеросклероза. Среди принимавших амлодипин по сравнению с плацебо отмечено достоверное уменьшение скорости прогрессирования атеросклеротического поражения сонных артерий по показателю толщины слоя интима-медиа (ультразвуковой метод) и достоверное снижение частоты случаев нестабильной стенокардии и потребности в различных процедурах реваскуляризации миокарда. Следовательно, амлодипин оказывает положительное влияние не только на атеросклеротический процесс в сонных артериях, но и на течение ИБС у таких пациентов. CAMELOT (Comparison of AMlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) [10] У 274 больных со стабильной ИБС было выполнено внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий (исходно и через 24 мес наблюдения). В группе плацебо имелось достоверное прогрессирование атеросклероза (p<0,001), в группе эналаприла также отмечалась тенденция к прогрессированию атеросклероза, и только в группе амлодипина прогрессирования заболевания не наблюдалось. Одновременно по сравнению с плацебо амлодипин на 31% (р<0,003) снизил частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, необходимость в госпитализации из-за стенокардии, сердечной недостаточности, смертельного или несмертельного инсульта или заболевание периферических артерий), в основном за счет снижения частоты реваскуляризации. Таким образом, в этом исследовании были получены данные об антиатеросклеротическом действии амлодипина и в отношении коронарных артерий. Поскольку была выявлена четкая связь между повышенным АД и частотой сердечно-сосудистых осложнений, с одной стороны, и получены убедительные доказательства того, что снижение повышенного АД уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (как фатальных, так и нефатальных), это послужило основанием для внесения в рекомендации Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов наличия атеросклероза сонных и коронарных артерий у пациентов с АГ как показания к первоочередному назначению дигидропиридиновых АК [11]. Кроме того, в этих же рекомендациях амлодипин рассматривается как препарат выбора у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ, стенокардией, гипертрофией миокарда левого желудочка, заболеваниями периферических сосудов, а также при беременности. Таким образом, наличие у амлодипина, помимо эффективного гипотензивного, антиатеросклеротического действия получило подтверждение в ряде исследований (табл. 3). ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) [12] Исследование состояло из двух частей. Целью антигипертензивной части являлась оценка частоты развития фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с АГ, леченных хлорталидоном, амлодипином, лизиноприлом или доксазозином. По дизайну это было проспективное рандомизированное двойное слепое исследование (его антигипертензивная часть). Продолжительность наблюдения составила в среднем 6 лет. В исследование были включены 40 000 пациентов с АГ с высоким сердечно-сосудистым риском в возрасте 55 лет и старше. Женщин было 45%, афро-американцев – 55%. Режимы лекарственной терапии были следующими: хлорталидон начиная с 12,5 мг, затем 12,5–25 мг, или амлодипин начиная с 2,5 мг, затем 2,5–10 мг, или лизиноприл начиная с 10 мг, затем 10–40 мг, или доксазозин начиная с 1 мг, затем в дозе 2–8 мг/сут. При необходимости добавляли гипотензивные средства в качестве II или III ступени. В антигипертензивной части исследования не выявлено различий между группами лечения в отношении антигипертензивной эффективности, т.е. амлодипин оказался сопоставим по эффективности с ИАПФ. В то же время амлодипин превосходил доксазозин по предупреждению развития новых случаев ХСН, а хлорталидон – по частоте развития СД. Таким образом, в этом исследовании, наряду с выраженной антигипертензивной эффективностью, амлодипин продемонстрировал и лучшее влияние на риск развития осложнений АГ. VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) [13] При сравнении с валсартаном в этом исследовании режим антигипертензивной терапии на основе амлодипина позволил достоверно снизить частоту развития инфаркта миокарда на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска. Кроме того, было показано, что стратегия лечения больных на основе АК амлодипина позволяет быстрее добиваться лучшего контроля уровня АД, а это является одной из важнейших составляющих успешного лечения АГ. В последнем опубликованном метаанализе [14], в который были включены 175 634 пациента с АГ (27 исследований, 19 из них – двойные слепые, 13 – с амлодипином), оценивали влияние АК по сравнению с другими лекарственными препатами на общую смертность, смерть от сердечно-сосудистых причин, серьезные сердечно-сосудистые события, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и инсульт. Исследование показало, что АК снижают риск смерти от всех причин по сравнению с другой активной терапией и предупреждают сердечную недостаточность по сравнению с плацебо. Более того, учитывая результаты последних завершенных исследований, авторы подтвердили, что АК снижают риск мозгового инсульта по сравнению с ИАПФ и не увеличивают риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и больших сердечно-сосудистых событий. Таким образом, обзор проведенных исследований показывает наряду с высокой гипотензивной активностью важное положительное влияние амлодипина на прогноз и снижение риска развития осложнений и ассоциированных клинических состояний (мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, СД), а также хорошую переносимость амлодипина. Эти его преимущества делают амлодипин (при монотерапии или в комбинации с другими препаратами) препаратом выбора у подавляющего большинства больных АГ, в том числе с сопутствующей патологией и метаболическими нарушениями.