B-ADENOBLOKATORY V LEChENII ARTERIAL'NOY GIPERTONII: MESTO BISOPROLOLA

Full Text

Последние десятилетия ознаменовались значительным прогрессом фармакотерапии в клинической кардиологии. Были достигнуты немалые успехи в лечении пациентов с артериальной гипертонией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), нарушениями ритма (НР). Этому способствовало введение в практику принципов доказательной медицины, проведение анализа результатов клинических исследований с позиций сравнительной эффективности и безопасности лекарственных средств и новый подход отслеживания долгосрочных эффектов препаратов по их влиянию на прогноз заболевания. На сегодняшний день практическую деятельность врача-кардиолога невозможно представить без класса лекарственных средств b-адреноблокаторов (БАБ). Как было показано в крупных клинических исследованиях, БАБ способны снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с кардиоваскулярными болезнями. Согласно национальным и европейским рекомендациям, БАБ рассматриваются в качестве препаратов первого ряда в лечении пациентов с АГ, ИБС, ХСН. Обосновано преимущество их использования у пациентов с наличием нескольких сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. Однако прогресс в области доказательной медицины приводит к получению новых данных о результатах клинических исследований и метаанализов. Трактовка полученных результатов не всегда однозначна, а их интерпретация варьирует от автора к автору. Это создает сложности для практикующего врача, формирует негативное отношение к принципам доказательной медицины и оборачивается серьезной клинической проблемой. b-Адреноблокаторы в лечении АГ: эволюция взглядов Как известно, основной целью лечения пациентов с АГ является снижение кумулятивного сердечно-сосудистого риска, которое достигается за счет воздействия на обратимые факторы риска (гиподинамия, нормализация массы тела, уровень липидов крови, С-реактивного белка, контроль уровня глюкозы, привычки курения и т.д.) и снижения артериального давления (АД). Еще в 1998 г. после завершения исследования UKPDS было показано, что тактика более жесткого контроля АД имеет очевидные преимущества перед менее жестким контролем АД, приводя к снижению риска сердечно-сосудистых событий более чем на 30% у пациентов с ССЗ [2]. Снижение АД у пациентов с АГ достигается за счет применения антигипертензивных препаратов. На сегодняшний день БАБ рассматриваются в качестве препаратов первого ряда у пациентов с АГ. В последние годы вопрос о целесообразности применения БАБ в качестве препаратов первого ряда при лечении неосложненных форм АГ является предметом научных дискуссий. Поводом для обсуждений послужили результаты ряда метаанализов, которые были проведены и опубликованы в 2004–2005 гг. [3, 4]. Что было в них показано? Во-первых, при приеме БАБ, по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, при сопоставимом влиянии на уровень АД наблюдали большую частоту сердечно-сосудистых событий, а именно инсультов. Во-вторых, БАБ в монотерапии и особенно в комбинации с тиазидными диуретиками повышали риск развития новых случаев сахарного диабета (СД) типа 2. В первом метаанализе 2004 г. суммированы данные 18 клинических исследований. Все были посвящены использованию атенолола у пациентов с АГ. В 5 из них атенолол сравнивали с плацебо. В исследованиях HAPPY, MRC Old, UKPDS, LIFE, ELSA атенолол сравнивали с другими антигипертензивными препаратами. Было показано, что, несмотря на отсутствие различий в степени снижения АД, смертность среди получавших атенолол была выше, чем у получавших другие антигипертензивные препараты, развитие мозгового инсульта также было более частым. Авторы этого метаанализа на основании полученных результатов сделали вывод о нецелесообразности применения атенолола в качестве препарата 1-й линии [3]. В октябре 2005 г. был опубликован второй метаанализ, в рамках которого было проанализировано 13 рандомизированных исследований (105 951 пациент). Эффекты действия БАБ сравнивали с плацебо и другими антигипертензивными препаратами. В качестве БАБ в большинстве исследований был также представлен атенолол, пропранолол, окспренолол и метопролола тартрат (короткодействующий метопролол). Значимый вклад в конечный результат метаанализа внесли данные завершившихся к тому времени исследований LIFE и ASCOT-BPLA. Анализ результатов ASCOT-BPLA показал, что комбинированная терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) периндоприлом + антагонистом кальциевых каналов (АКК) амлодипином имеет очевидные преимущества перед комбинацией БАБ атенолола и тиазидного диуретика, приводя к снижению риска возникновения новых случаев СД на 30% (p<0,0001). Риск развития инсульта при применении различных групп антигипертензивных препаратов (не БАБ) был достоверно меньше у БАБ перед плацебо, но достоверно выше, чем у ИАПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) и АКК (табл. 1) [4]. Таблица 1. Относительный риск развития инсульта для БАБ при различных режимах антигипертензивной терапии Препарат Относительный риск Плацебо 0,80 (0,66–0,96) Диуретики 1,17 (0,65–2,09) ИАПФ/АРА 1,30 (1,11–1,53) АКК 1,24 (1,11–1,40) Тот факт, что изначально в метаанализ были включены исследования с применением не только атенолола, но и других БАБ, позволил авторам сделать вывод о том, что «БАБ нецелесообразно использовать в качестве препаратов первого ряда у пациентов с первичной АГ и использовать их в качестве препаратов сравнения в рандомизированных клинических исследованиях лекарственных средств для лечения АГ в будущем». Казалось бы, сомнения о целесообразности применения БАБ очевидны, и выводы, полученные в проведенных метаанализах, должны отразиться в современных рекомендациях. И последствия не заставили себя ждать…. Первыми отреагировали британские рекомендации по лечению АГ (2006 г.). Ранее БАБ рассматривались в качестве препаратов первого ряда у пациентов моложе 55 лет. В 2006 г. после пересмотра рекомендаций позиции БАБ значительно изменились – пошаговый алгоритм назначения БАБ рекомендовал назначение БАБ в качестве альтернативных препаратов на 4-м этапе при неэффективности комбинированных начальных режимов (ИАПФ, АКК, тиазидные диуретики – ТД). Однако несмотря на изменение алгоритма назначения БАБ, рекомендации сохранили несколько условий, которые разрешали широкое использование БАБ. Было указано, что «если пациент, принимающий БАБ, нуждается в усилении терапии, предпочтение должно отдаваться АКК, а не ТД, для снижения риска развития у пациента СД», а также «если назначенная ранее терапия БАБ привела к контролю АД (АД≤140/90 мм рт. ст.), то нет необходимости заменять БАБ на другой антигипертензивный препарат» [5]. Дилемма заключается еще и в том, что для лечения АГ в последнее время используются b1-селективные БАБ, которые лишены неблагоприятных побочных эффектов, обусловленных влиянием на b2-адренорецепторы, а в большинстве исследований в качестве препарата сравнения использовали гидрофильный БАБ атенолол. При этом практиковалось однократное назначение атенолола в течение суток, что не позволяет достичь достаточной b-адреноблокады и обеспечить равномерный эффект в течение суток. Кроме того, многие пациенты с неосложненной АГ – это молодые пациенты с гиперактивацией симпатической нервной системы, и для устранения этого дисбаланса больным тем более показано назначение именно БАБ как средства патогенетической терапии. Антигипертензивная эффективность и метаболическая безопасность БАБ: классовый эффект? Кардиоселективность, или способность блокировать b1-адренорецепторы, является одним из основных значимых свойств БАБ, с которым связана низкая частота побочных эффектов. К кардиоселективным препаратам относятся атенолол, метопролол, бисопролол, бетаксолол, небиволол. С позиции доказательной медицины предпочтительно использование липофильных БАБ без внутренней симпатомиметической активности, так как они эффективно предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений. Существенное значение для лечения также имеет продолжительность гипотензивного действия, так как пациенты всегда предпочитают принимать те препараты, которые нужно принимать 1 раз в сутки. Отрицательным свойством БАБ является их неблагоприятное воздействие на липидный спектр крови и метаболизм углеводов. К неблагоприятным метаболическим эффектам БАБ относят снижение активности липопротеинлипазы, увеличение массы тела, нарушение первой фазы секреции инсулина, снижение клиренса инсулина, снижение периферического кровотока [6]. Однако БАБ последних поколений с высокой селективностью лишены этих негативных свойств. Влияние БАБ на метаболические показатели не может рассматриваться как классовообусловленный эффект, так как исходные характеристики БАБ в значительной степени отличают препараты друг от друга. Подтверждением этого стали результаты клинических исследований. В исследование ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) включены 12 550 пациентов 45–64 лет с АГ без СД. Пациенты были разделены на группы, получающие ИАПФ, БАБ, АКК и ТД. У пациентов, получавших БАБ, СД развивался на 28% чаще, чем у нелеченных пациентов (относительный риск – ОР – 1,28; 95% доверительный интервал – ДИ – 1,04–1,57) [7]. Частота новых случаев СД была выше при использовании атенолола в сравнении с лозартаном в исследовании LIFE (риск развития СД был на 25% ниже в группе лозартана; p=0,001) и в исследовании ASCOT-BPLA (комбинация ИАПФ периндоприл + АКК амлодипин приводит к снижению риска возникновения новых случаев СД на 30% в сравнении с комбинацией БАБ атенолол + ТД) [8, 9]. Сравнение двух режимов терапии – группа старых препаратов (гидрохлоротиазид – ГХТ±БАБ атенолол) и группа новых препаратов (АРА кандесартан ± АКК фелодипин) – в рандомизированном исследовании ALPINE выявило, что, несмотря на одинаковую антигипертензивную эффективность, терапия с использованием диуретика ± БАБ по сравнению с режимом кандесартан±фелодипин сопровождалась ухудшением метаболического профиля (повышение уровней глюкозы, инсулина, холестерина липопротеидов низкой плотности – ХС ЛПНП, триглицеридов – ТГ, снижение липопротеидов высокой плотности – ЛПВП) [10]. В то же время результаты исследования S.Jacob и соавт. (1998 г.) показали, что пропранолол, метопролол и атенолол приводили к нарастанию инсулинорезистентности и уровня ТГ, в то время как лечение карведилолом и целипрололом выявило снижение этого показателя (табл. 2) [6]. Таблица 2. Метаболические эффекты БАБ БАБ ИнсулиноТГ, ЛПВП, Общий ХС, резистентность, % % % % Пропранолол +33 +25 -10 +9 Метопролол +21 +30 -7 -1 Атенолол +22 +18 -9 Карведилол -13 – – – Целипролол -35 -15 +5 – Доказательством неслучайности полученных S.Jacob и соавт. данных стали результаты исследования GEMINI: Hemoglobin A1C. У пациентов с СД типа 2 лечение карведилолом не приводило к нарастанию уровня гликозилированного гемоглобина, в то время как терапия метопролола тартратом (короткодействующий метопролол) приводила к достоверному нарастанию этого показателя (р<0,0001) [11]. В исследовании TOMHS БАБ терапия ацебутололом сопровождалась снижением уровня общего ХС на 11,7±2,0% (р=0,002 в сравнении с плацебо), ЛПНП на 11,5±2,4% (р=0,002 в сравнении с плацебо) и ТГ на 1,3±5,0% (р=0,03 в сравнении с плацебо) [11]. Динамика лабораторных показателей исходно и через 12 нед лечения бисопрололом ± ГХТ в исследовании Benetos и соавт. (2002 г.) не выявила ухудшения метаболического профиля: не было получено нарастания уровня общего ХС, ЛПНП, ТГ на фоне проводимой терапии [12]. Более детальный анализ возрастных показателей пациентов, принимавших участие в исследованиях БАБ, показал интересные результаты. Средний возраст больных, принимавших участие в исследованиях, показавших благоприятные эффекты БАБ, был значительно меньше (51–56 лет), чем у пациентов второй группы исследований, закончившихся демонстрацией неблагоприятных свойств БАБ (67–70 лет). Это имеет свое объяснение, так как известно, что с возрастом снижается представленность b-адренорецепторов в тканях и эффективность этой группы препаратов, как правило, тоже снижается. Поэтому в Европейских рекомендациях (2007 г.) БАБ сохранили свои позиции, их рассматривали в качестве препаратов первого ряда для лечения всех форм АГ. Не рекомендуется их использование, особенно в комбинации с ТД, лишь у пациентов с метаболическим синдромом и высоким риском развития СД. В Российских рекомендациях по лечению АГ (2008 г.) БАБ продолжают оставаться препаратам первого ряда для лечения неосложненной АГ и указывается, что комбинация БАБ + ТД расценивается как рациональная, в качестве БАБ рекомендовано использовать бисопролол, метопролола сукцинат, небиволол и карведилол. При необходимости сочетания БАБ с ТД рекомендовано назначение гипотиазида в дозе 6,25 мг. Таким образом, БАБ остаются препаратами первого ряда в лечении пациентов с АГ, ИБС, ХСН, рекомендовано их назначение больным с нарушениями ритма. Сравнительное исследование биологической и терапевтической эквивалентности бисопролола «Бипрол» (test) (ЗАО «Макиз-Фарма», Россия) и оригинального бисопролола Мы проводили исследование по оценке биологической и терапевтической эквивалентности двух препаратов бисопролола. В качестве препарата контроля использован оригинальный бисопролол, в качестве препарата сравнения – препарат российского производства Бипрол. В свете имеющихся сомнений о нелесообразности использования БАБ в качестве препаратов первого ряда и существующих различий БАБ по влиянию на метаболические показатели нам было интересно проанализировать собственные данные и оценить не только антигипертензивную эффективность, но и динамику лабораторных показателей на фоне проводимого лечения. Согласно дизайну, при недостаточной антигипертензивной эффективности пациентам к терапии добавляли ТД гипотиазид. Дизайн исследования разрабатывался до получения результатов метаанализов и внесения поправок в рекомендации о нецелесообразности использования комбинации БАБ и ТД. Для построения доказательной базы взаимозаменяемости оригинального лекарственного препарата и генерического препарата было введено понятие эквивалентности лекарственных средств. Выделяют фармацевтическую эквивалентность, которая базируется преимущественно на химической однородности составляющих лекарственных препаратов, биологическую эквивалентность, на основании которой решается вопрос о сопоставимости фармакокинетических профилей лекарственных веществ. Согласно дизайну исследования биоэквивалентности (перекрестное исследование), на первом этапе добровольцы были разделены на 2 группы и получали Бипрол или оригинальный бисопролол в дозе 10 мг в сутки. После чего согласно протоколу у добровольцев проводили многократные заборы крови для определения концентрации препарата в крови. Далее следовал отмывочный период и проводили вторую часть исследования со сменой приема препаратов. Результаты фармакокинетического анализа позволили установить, что бисопролол из исследуемых форм достаточно продолжительное время всасывается в организме. В обоих случаях через 3 ч после введения содержание его в крови достигает максимального значения (36,93±7,98 и 35,77±7,67 нг/мл; tmax=2,72±0,89 и 2,61±0,61 ч), затем концентрация бисопролола в крови монотонно убывает и через 48 ч после приема таблеток Бипрола и оригинального бисопролола практически не определяется. Результаты AUC 0-48 test/AUC 0-48 standard оказались равными 1,002±0,129 (0,97–1,008), Cmax test/Cmax standard – 1,0±0,12 (0,94–1,06), что свидетельствует о биоэквивалентности препаратов бисопролола Бипрол и оригинального бисопролола. Однако несмотря на существующее законодательство, подтверждение биоэквивалентности еще не свидетельствует о терапевтической эквивалентности сравниваемых препаратов (The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, 1998; 3C: 235). Демографические характеристики больных, принимавших участие в исследовании терапевтической эквивалентности, представлены в табл. 3. Средний возраст пациентов составил 57,6±12,7 (1,6) года. В исследование были включены 30 (48%) мужчин и 32 (52%) женщины. После 2-недельного периода «отмывания» на визите 2 пациенты методом рандомизации были разделены на две группы в соотношении 1:1 и получали лечение Бипролом или оригинальным бисопрололом. Рандомизацию проводили с использованием «метода закрытых конвертов», содержащих запись «группа Бипрол» и «группа – оригинальный бисопролол». Согласно дизайну исследования было запланировано проведение двух этапов исследования: этап скрининга (отбора больных в исследование) и этап активного лечения (7 визитов). Начальная доза бисопролола в обеих группах составила 5 мг в сутки. При недостаточной антигипертензивной эффективности и отсутствии побочных эффектов через 2 нед от начала терапии (среднее ДАД≥90 мм рт. ст. при измерении в положении сидя) на визите 3 дозу бисопролола увеличивали вдвое до 10 мг/сут. В течение последующего 14-недельного периода лечения дозу исследуемых препаратов не изменяли. В том случае, если на визите 4 через 4 нед от начала лечения не происходило достижения целевых цифр АД, к терапии добавляли гипотиазид в дозе 25 мг/сут или при наличии у пациента СД и нарушения толерантности к глюкозе – индапамид. В ходе исследования проводили комплексное обследование пациентов, включавшее электрокардиографию (ЭКГ), суточное мониторирование артериального давления (СМАД), эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), оценку качества жизни (КЖ). Офисное измерение АД проводили методом Короткова в положении сидя трехкратно с интервалом в 1 мин до начала лечения и на визитах в периоде активного лечения. СМАД на аппаратах ABPM проводили двукратно: до начала лечения в конце отмывочного периода и на 7-м визите. ЭхоКГ на аппарате VIVID осуществляли 2 раза – в начале лечения и через 16 нед активной терапии препаратами бисопролола. КЖ оценивали с помощью опросника оценки КЖ до начала лечения, через 4 нед от начала терапии и на 7-м визите в конце исследования. Лабораторные исследования: биохимический анализ крови (креатинин, АлАТ, АсАТ, глюкоза, калий, мочевая кислота, ХС) проводили 3 раза (в начале исследования, через 4 нед и в конце исследования) для оценки безопасности проводимой терапии. Исследование проводили в соответствии с принципами GCP и Хельсинкской декларации 1964 г. (пересмотр в Гонконге, 2000 г.). Статистическая обработка данных При нормальном распределении или незначительном отклонении от нормального распределения основных параметров оценки эффективности лечения результаты исследования анализировали путем вычисления средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (т), парного критерия Стьюдента (t) для определения достоверности различий (р) данных анализов до лечения и после окончания лечения. Аналогично будут анализироваться дополнительные критерии эффективности. Результаты и обсуждение 1. Сравнительная антигипертензивная эффективность препаратов Бипрола и оригинального бисопролола, по данным офисного измерения АД На фоне лечения обоими препаратами бисопролола отмечено достоверное снижение офисного АД. Бипрол приводил к достоверному снижению как САД, так и ДАД уже через 2 нед лечения (визит 2). К 16-й неделе лечения (визит 7) отмечено снижение САД с 154,8±10,8 до 127,4±9,9 мм рт. ст. (р<0,001) и ДАД с 95,1±4,8 до 76,9±7,3 мм рт. ст. (р<0,001). Сходная динамика была характерна и для показателей АД и ЧСС стоя (р<0,001). В группе оригинального бисопролола также отмечено статистически значимое снижение САД, ДАД и ЧСС ко 2-й неделе лечения. К концу исследования САД снизилось с 150,4±11,6 до 132,0±14,1 мм рт. ст. (р<0,001) и ДАД – с 93,9±5,0 до 81,9±7,3 мм рт. ст. (р<0,001). Отрицательный хронотропный эффект – снижение ЧСС – развивался как на фоне применения Бипрола (с 79,0±9,0 до 63,6±6,5 уд/мин), так и на фоне применения оригинального бисопролола – с 80,3±7,6 до 63,3±5,7 уд/мин соответственно (р<0,001; р<0,001). При проведении сравнительного анализа антигипертензивной эффективности не выявлено статистически значимых различий, по данным САД (р>0,05) и ДАД (р>0,05), между группами Бипрола и оригинального бисопролола соответственно. Это свидетельствует о сопоставимости антигипертензивного эффекта обоих препаратов бисопролола. Не было выявлено различий и в снижении ЧСС на фоне Бипрола (63,6±6,5 уд/мин) и оригинального бисопролола (63,3±5,7 уд/мин; р>0,05). 2. Сравнительная антигипертензивная эффективность препаратов Бипрола и оригинального бисопролола, по данным СМАД В группе Бипрола на фоне проводимого лечения отмечена достоверная динамика показателей суточного САД (с 142,7±15,9 до 130,3±12,3 мм рт. ст.; р<0,001), ДАД (с 83,9±10,7 до 74,0±7,4 мм рт. ст.; р<0,001) и ЧСС (с 69,5±8,1 до 61,6±7,2 уд/мин; р<0,01). Было выявлено статистически значимое снижение дневных показателей САД (р<0,001) и ДАД (р<0,001). Достоверной была и динамика показателей ночного снижения (р<0,05). Нагрузку давлением оценивали по показателю индекса времени, отражающего процент измерений, в течение которого АД было выше нормативных значений в дневные и ночные часы. Отмечена достоверная положительная динамика показателей дневного ИВ для САД (снижение с 57,5±28,3 до 34,4±31,9%; р<0,01), для ДАД (уменьшение показателя с 46,0±29,8 до 20,4±26,7%; р<0,01), изменения были недостоверны. Достоверное снижение было получено и для показателя ИВ за ночной промежуток времени, что отражает общую динамику снижения АД в ночные часы. Отмечена положительная динамика показателей суточного АД на фоне лечения оригинальным бисопрололом: снижение среднесуточного САД с 142,8±16,8 до 134,5±14,6 мм рт. ст. (р<0,001) и среднесуточного ДАД с 82,6±10,2 до 74,7±8,1 мм рт. ст. (р<0,001). Достоверно снижались показатели дневного САД (148,2±18,2 мм рт. ст. до начала лечения и 136,9±15,8 мм рт. ст через 16 нед лечения; р<0,01) и дневного ДАД (с 88,4±11,1 до 78,1±7,9 мм рт. ст.; р<0,001). В группе оригинального бисопролола достоверное снижение ИВ отмечено только для дневного ДАД (р<0,05), остальные показатели ИВ менялись недостоверно. При проведении сравнительного анализа показателей АД не выявлено статистически значимых различий между группами Бипрола и оригинального бисопролола. Как видно из табл. 4, в группе Бипрола большему числу (22) пациентов потребовалось повышение дозы бисопролола до 10 мг, в то время как в группе оригинального бисопролола – 16 пациентам. Число больных, принимавших комбинированную терапию бисопролола с гипотиазидом или индапамидом, было практически одинаковым в группах. Достоверного различия между группами по этим показателям не выявлено. Неблагоприятные эффекты БАБ на липидный, углеводный, пуриновый обмен хорошо известны. Однако большинство этих эффектов обусловлены блокадой b2-адренорецепторов и в меньшей степени характерны для селективных b1-АБ. На фоне лечения Бипролом и оригинальным бисопрололом мы не наблюдали ухудшения показателей ХС, глюкозы и мочевой кислоты, что может свидетельствовать о благоприятном профиле безопасности Бипролола и оригинального бисопролола. В рамках проведенного исследования нами была выявлена сопоставимая антигипертензивная эффективность препаратов Бипрол (ЗАО «Макиз-Фарма», Россия) и оригинального бисопролола («E. Merck»). Оба препарата достоверно снижали показатели офисного АД и ЧСС и СМАД. Достоверных различий по показателям СМАД между группами до начала лечения и через 16 нед терапии не выявлено. Как известно, основной целью лечения пациентов с АГ является достижение целевых цифр АД. В нашем исследовании целевых цифр АД (140/90 мм рт. ст.) удалось достичь у 20 (77%) пациентов в группе Бипрола и у 22 (76%) пациентов (% от пациентов, закончивших лечение) в группе оригинального бисопролола (различия недостоверны). Заключение Результаты этого исследования с изучением биологической и терапевтической эквивалентности препаратов бисопролола позволили сделать вывод о сопоставимой эффективности и безопасности Бипрола и оригинального бисопролола, что открывает дальнейшие перспективы использования препаратов бисопролола в клинической практике.

About the authors

O. A Maneshina

S. B Erofeeva

Yu. B Belousov

A. V Sokolov

References

Supplementary files