Optimal'noe lechenie arterial'noy gipertonii i ishemicheskoy bolezni serdtsa: argumenty v pol'zu kombinatsii perindoprila arginina i amlodipina

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) относится к чрезвычайно важным проблемам здравоохранения большинства стран мира. Как и во многих других государствах мира, более 40% взрослого населения нашей страны страдают АГ, однако лечение и особенно адекватный контроль за артериальным давлением (АД) остаются явно недостаточными [1]. Эти данные вызывают беспокойство, потому что есть строгие доказательства практической важности снижения АД, которое транслируется в уменьшении риска развития инфаркта миокарда (ИМ) на 20–25%, сердечной недостаточности – на 50% и инсульта – на 35–40% [2]. Связь между повышенным АД и сердечно-сосудистым риском является сильной и постоянной, причем индивидумы с более высоким АД имеют более высокий риск неблагоприятного исхода. В значительной степени это относится к больным, у которых АГ сочетается с ишемической болезнью сердца (ИБС). Повышенное АД рассматривается как один из наиболее мощных факторов повреждения сосудистой стенки [3]. Роль АГ в возникновении и развитии атеросклероза, а соответственно, и ИБС подтверждается следующими фактами. Значительная часть больных с клиническими проявлениями ИБС имеют или имели ранее, до перенесенного ИМ, повышенное АД. По данным Национальной программы ПРЕМЬЕРА, проведенной под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), оказалось, что стабильная ИБС в разных формах (стабильная стенокардия, перенесенный ИМ) диагностирована у 66% больных АГ, причем у мужчин в 73% случаев [4]. Выявлена четкая связь между повышенным АД, как систолическим, так и диастолическим, и частотой кардиальных осложнений, боЂльшая часть из которых напрямую связана с атеросклеротическим поражением коронарных артерий. Получены бесспорные доказательства того, что снижение повышенного АД уменьшает риск развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений. Основной целью в лечении больных АГ, в том числе и в сочетании с ИБС, является максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и увеличения продолжительности жизни [5, 6]. Важный ориентир в достижении этой цели – снижение АД до оптимального уровня (менее 140/90 мм рт. ст.) у всех больных, включая страдающих АГ на фоне ИБС. Важность контроля за уровнем АД у больных ИБС была получена в post-hoc-анализе данных исследования INVEST [7]. Показано, что независимо от типа лечения у больных АГ в сочетании с ИБС частота сердечно-сосудистых событий резко снижалась по мере достигнутого снижения АД и была достоверно меньше у лиц с контролируемым АД по сравнению с теми, у кого подобный контроль не осуществлялся. В Европейских рекомендациях по лечению АГ указывается, что целевое АД следует поддерживать на уровне 130/80 мм рт. ст. у больных сахарным диабетом (СД) и у пациентов с высоким или очень высоким риском, а также с ассоциированными состояниями (инсульт, ИМ, почечная дисфункция, протеинурия) [6]. При лечении больных со стабильной ИБС с приступами стенокардии, включая и лиц с АГ, важное значение имеет достижение еще одной цели, помимо улучшения прогноза [8]. Это решение проблемы обеспечения хорошего качества жизни, которое достигается путем назначения антиангинальной терапии и максимальным устранением приступов стенокардии (эпизодов ишемии миокарда). В этой ситуации назначение препарата, обладающего наряду с АД-снижающим действием дополнительно антиишемическим, увеличивает возможность достижения этих целей. Как улучшить контроль АД и повысить эффективность лечения больных ИБС? Недостатки ведения больных АГ обычно ассоциируются с недостаточным лечением из-за неправильного выбора препарата или дозы, отсутствия синергизма действия при использовании комбинации препаратов и проблем, связанных с приверженностью лечению [5, 6]. Назначение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов может решить все эти проблемы, и поэтому их применение рекомендуется авторитетными экспертами в плане оптимизации лечения АГ [6]. В последнее время показано, что некоторые комбинации препаратов не только имеют преимущества в осуществлении контроля за уровнем АД, но и улучшают прогноз у лиц с установленной АГ, которая сочетается с другими заболеваниями или нет [9]. Поскольку у врача имеется огромный выбор различных антигипертензивных комбинаций (рис. 1), то основная проблема состоит в выборе наилучшей фиксированной комбинации с наибольшими доказательствами для оптимального лечения больных АГ [6]. Предпочтение до последнего времени, и вполне заслуженно, отдавалось комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) с диуретиками. Актуальность последней сохраняется и сегодня. Вместе с тем клиническая практика и результаты нескольких клинических исследований дают веские аргументы в пользу комбинации ИАПФ и антагониста кальция (АК) амлодипина. Эти препараты широко применяются врачами в монотерапии на протяжении длительного времени. Они также часто используются в клинической практике в свободной комбинации при лечении больных АГ и ИБС, особенно после завершения двух крупных международных исследований – ASCOT и EUROPA [9, 10]. Недавно в арсенале антигипертензивных препаратов появилась фиксированная комбинация ИАПФ периндоприла аргинина [11] и АК амлодипина бесилата (Престанс; доступные дозы 5/5, 5/10, 10/5 и 10/10 мг). Фиксированная комбинация периндоприла аргинина и амлодипина представляет прекрасную возможность для лечения больных со стабильной ИБС. У больных ИБС требуется двойная стратегия лечения, одна из которых – улучшение прогноза, другая – устранение симптомов заболевания (8). Комбинируя два таких препарата, рутинно применяемых при ИБС, с помощью фиксированной комбинации периндоприла аргинин/амлодипин значительно упрощается лечение этих больных. Назначая прием одной таблетки можно решить три терапевтических задачи: осуществлять контроль за АД, если необходимо, уменьшить частоту приступов стенокардии и проводить вторичную профилактику сердечно-сосудистых событий. Периндоприл аргинин: доказательная база По результатам нескольких исследований, представитель группы липофильных ИАПФ аргининовая соль периндоприла является не только эффективным антигипертензивным препаратом, но и имеет органопротективные и благоприятные метаболические свойства [12]. К их числу следует отнести уникальный сосудопротективный профиль, кардио-, нефро-, церебропротекцию и максимальное отношение конечного эффекта к наибольшему, что обеспечивает надежный контроль за АД в течение 24 ч после однократного приема препарата. Благоприятное влияние на прогноз (сердечно-сосудистые эффекты ингибирования АПФ с помощью периндоприла) было установлено в 6 крупномасштабных международных клинических исследованиях: PROGRESS, EUROPA, PREAMI, ASCOT, ADVANCE, РЕР-СHF, в которые суммарно были включены 50 824 больных АГ, с ИБС, цереброваскулярным заболеванием и СД типа 2 [9, 10, 13–16]. Вследствие высокой эффективности, доказанной в этих исследованиях, среди ИАПФ периндоприл имеет наибольшее количество показаний. В настоящее время препарат рекомендуется для лечения больных АГ, с ХСН, профилактики осложнений при ИБС и повторного нарушения мозгового кровообращения (вместе с индапамидом). В ходе исследования EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) отобранные по строгим критериям 12 218 больных со стабильной ИБС без признаков ХСН рандомизировались, и в условиях двойного слепого метода одна группа получала периндоприл 8 мг/сут, другая – плацебо в течение 4 лет [10]. Все больные продолжали принимать предписанные лечащими врачами препараты для лечения ИБС. Периндоприл значительно (на 20%; р=0,0003) снизил риск развития первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ и остановка сердца с успешной реанимацией). Прогноз улучшился во всех возрастных группах независимо от наличия или отсутствия АГ, СД, перенесенного ранее ИМ. Препарат оказал выраженное профилактическое действие в отношении развития ИМ: риск достоверно уменьшился на 24%. Значительно (на 39%) снизилась необходимость в госпитализации больных, принимающих периндоприл, в связи с развитием сердечной недостаточности, требующей госпитализации (р=0,002), по сравнению с группой плацебо. Проведенный после завершения исследования анализ эффективности периндоприла в зависимости от исходной степени риска развития осложнений (высокий, средний, низкий) показал, что препарат улучшал ситуацию во всех случаях, а не только у наиболее угрожаемых больных [17]. Данные исследования EUROPA и особенно представленные результаты фрагментов (научно-исследовательских проектов) этой большой клинической работы позволяют с уверенностью говорить о нескольких механизмах благоприятного эффекта препарата. Одним из механизмов достижения положительного результата в исследовании EUROPA могло быть снижение АД. Периндоприл является эффективным антигипертензивным препаратом, тем более в этом исследовании он был применен в дозе 8 мг с целью максимального проникновения в сосудистую стенку. Снижение повышенного АД является одним из наиболее мощных факторов органопротекции, в том числе улучшения функционального состояния эндотелия сосудов и уменьшения риска осложнений. Однако эффект препарата не зависел от наличия или отсутствия АГ, а также не определялся исходным уровнем АД [18]. В рамках исследования EUROPA изучалось действие периндоприла на эндотелийзависимую дилатацию периферических артерий и некоторые маркеры воспаления и тромбообразования [19–22]. Благоприятное действие периндоприла, помимо снижения АД, было связано с влиянием на состояние сосудистого эндотелия, нарушение функционального состояния которого имеется у больных ИБС. Эффекты периндоприла, в том числе и в составе комбинированной терапии с индапамидом, были детально изучены при длительном применении в других исследованиях у больных после перенесенного инсульта (вторичная профилактика) и у больных СД типа 2. Имеются результаты комбинированного анализа трех крупнейших плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых продемонстрирован благоприятный эффект периндоприла у больных с сосудистым поражением, – EUROPA, PROGRESS, ADVANCE [23]. Во всех исследованиях периндоприл значительно уменьшил риск развития сердечно-сосудистых событий независимо от исходного уровня АД. В представленном метаанализе проанализировано влияние лечения на такие конечные точки, как общая и сердечно-сосудистая смертность, а также ИМ. Когда результаты исследований были объединены с общим количеством наблюдений за 29 493 больными, периндоприл значительно снизил общую смертность на 11% (отношение рисков – ОР – 0,89; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,82–0,97) и сердечно-сосудистую смертность и ИМ на 18% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,74–0,90). Этот анализ убедительно показал, что периндоприл снизил риск основных сердечно-сосудистых событий на 11–18% независимо от выраженности исходного риска у больных или типа больных, что соответствует всем проанализированным известным моделям риска. Преимущества от лечения периндоприлом отмечены у всех больных с сосудистым заболеванием или высоким риском его развития. Амлодипин: доказательная база Амлодипин относится к АК группы дигидропиридинов длительного действия и вызывает выраженную дилатацию коронарных и периферических артерий. Препарат препятствует трансмембранному току ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоцитов, причем обладая большей селективностью к гладкомышечным клеткам сосудов, чем сердечным клеткам, он снижает периферическое сосудистое сопротивление без влияния на проводящую систему или сократительную способность миокарда. В ряде клинических исследований показано, что амлодипин эффективно контролирует АД, особенно у лиц старшей возрастной группы. Препарат относится к числу наиболее изученных АК в разных клинических ситуациях. Наряду с оценкой АД-снижающих эффектов активно изучались сосудопротективные и антиатеросклеротические свойства этого АК. Проведены два исследования с применением методов, визуализирующих сосудистую стенку, у больных ИБС, в которых оценивалось влияние амлодипина на развитие атеросклероза. Среди принимавших амлодипин, по сравнению с плацебо, в 3-летнем исследовании PREVENT с включением 825 больных с ИБС и исходными ангиографическими признаками умеренного коронарного атеросклероза отмечено достоверное уменьшение скорости прогрессирования атеросклеротического поражения сонных артерий (по показателю толщины интима-медиа – ультразвуковой метод) и достоверное снижение частоты случаев нестабильной стенокардии и потребности в процедурах реваскуляризации миокарда [24]. Получены данные об антиатеросклеротическом действии амлодипина и в отношении коронарных артерий. В исследовании CAMELOT (Comparison of AMlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) у 274 больных со стабильной ИБС выполнено внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий (исходно и через 24 мес наблюдения) [25]. Было показано, что в группе плацебо отмечалось достоверное прогрессирование атеросклероза (p<0,001), в группе эналаприла также отмечалась тенденция к прогрессированию атеросклероза, и только в группе амлодипина прогрессирования заболевания не наблюдалось. Одновременно по сравнению с плацебо амлодипин на 31% (р<0,003) снизил частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, коронарная реваскуляризация, необходимость в госпитализации из-за стенокардии, сердечной недостаточности, смертельного или несмертельного инсульта или заболевание периферических артерий) в основном за счет снижения частоты реваскуляризации. По результатам этих и других контролируемых исследований, эксперты Европейского общества АГ/Европейского общества кардиологов внесли в рекомендации наличие атеросклероза сонных и коронарных артерий у больных АГ в качестве одного из показаний для первоочередного назначения АК дигидропиридиновой группы [6]. Доказанные антиишемические и антиатеросклеротические свойства амлодипина позволяют его рекомендовать для контроля за АД у больных АГ в сочетании с ИБС. С точки зрения снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ (основная цель при лечении этого заболевания) этот препарат продемонстрировал большой протективный потенциал в таких сравнительных исследованиях, как ALLHAT, VALUE, ASCOT, ACCOMPLISH [9, 26–28]. По данным исследований ALLHAT [26] и VALUE [27], АК амлодипин оказался сопоставимым по эффективности с ИАПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов, а по некоторым позициям даже превосходил их. При сравнении с валсартаном (исследование VALUE) режим антигипертензивной терапии на основе амлодипина достоверно снизил частоту развития ИМ на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска [27]. В проведенных исследованиях показано, что стратегия лечения больных на основе АК амлодипина позволяет быстрее добиваться лучшего контроля за уровнем АД [27]. В настоящее время это считается одной из важнейших составляющих успешного лечения АГ. По данным исследования ACCOMPLISH (более детально см. далее), улучшение прогноза у больных в одной из групп, в частности достоверное снижение риска развития фатального и нефатального ИМ на 22% и потребности в проведении реваскуляризации миокарда на 14% (рис. 2), было связано с амлодипином, назначенным в комбинации с ИАПФ [28]. Клинические доказательства эффективности комбинации ИАПФ + АК ASCOT – исследование, результаты которого оказали стимулирующее влияние на процесс создания фиксированной комбинации ИАПФ периндоприла аргинина и АК амлодипина [9]. Хотя в нем и не предусматривалось назначение комбинации препаратов в качестве стартовой терапии, в конечном итоге в обеих группах АК амлодипина и b-блокатора атенолола большинство больных принимали комбинированную терапию с ИАПФ и тиазидным диуретиком соответственно. Имеются предварительные данные, указывающие на большее снижение риска осложнений в подгруппе больных со стабильной ИБС в исследовании EUROPA на фоне применения ИАПФ, получавших периндоприл в комбинации с АК, по сравнению с монотерапией периндоприлом или АК [29]. Эти данные являются дополнительным подтверждением синергичного действия периндоприла и АК у больных стабильной ИБС. Следует также напомнить, что АК широко используются как антиангинальные препараты для симптоматического лечения при стенокардии, причем эффективность амлодипина хорошо доказана, в том числе и у больных без АГ. Выбор периндоприла и амлодипина в составе фиксированной комбинации для лечения больных со стабильной ИБС представляется весьма удачным, так как оба препарата имеют солидные доказательства эффективности в этой клинической ситуации (табл. 1). Это находится в контрасте с комбинацией верапамил/трандолаприл, для которой, по данным исследования INVEST, не выявлено преимуществ по сравнению с сочетанием b-блокатор/диуретик [30]. Этот результат, скорее всего, непосредственно зависит от выбора препаратов как такового и предполагает отсутствие чистого класс-эффекта. В частности, в исследовании РЕАСЕ [31] не удалось выявить заметного влияния трандолаприла на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных со стабильной формой ИБС, что может быть связано с различиями в аффинности представителей класса ИАПФ [32]. Результаты с периндоприлом/амлодипином также не согласуются с результатами таких исследований, как ACTION [33] и INSIGHT [34], в которых не выявлено благоприятного влияния на прогноз при длительном применении АК нифедипина. Помимо предварительных результатов по положительному влиянию на прогноз комбинации АК с периндоприлом в исследовании EUROPA у больных со стабильной ИБС, больший интерес представляют результаты клинического исследования ACCOMPLISH (the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension), в котором сравнивалось влияние двух режимов фиксированной комбинированной терапии ИАПФ беназеприла с амлодипином либо с тиазидным диуретиком гидрохлоротиазидом в качестве стартового лечения на частоту сердечно-сосудистых событий у больных АГ и с высоким риском развития осложнений [28]. В него были включены 11 506 больных (60% мужчины, средний возраст 68 лет, 71% в США и 29% в Скандинавских странах) с неконтролируемой АГ (систолическое АД более 140 мм рт. ст.) на фоне лечения (97%) или без него (3%) и высоким риском осложнений (в анамнезе ИМ у 23% пациентов, нестабильная стенокардия – у 11%, реваскуляризация миокарда – у 36%, инсульт – у 13%, заболевание почек – у 6%, сниженная скорость клубочковой фильтрации – у 18%, СД – у 60% больных). Больных рандомизировали на две группы к получению указанных комбинаций препаратов в одной капсуле с увеличением доз беназеприла до 40 мг/сут, амлодипина – до 10 мг/сут, гидрохлоротиазида – до 25 мг/сут. Предшествующая антигипертензивная терапия отменялась (периода «отмывки» не было), и со следующего дня больные принимали исследуемые комбинации. Не допускалось назначение других ИАПФ или любых блокаторов ангиотензиновых рецепторов, тиазидных диуретиков и АК. Для достижения целевого уровня АД менее 140/90 мм рт. ст. (у больных СД менее 130/80 мм рт. ст.) при необходимости присоединялись b-блокаторы, a-блокаторы, клонидин или спиронолактон. Исходный уровень АД составлял в среднем 145/80 мм рт. ст. без различий между группами. В обеих группах было достигнуто снижение АД: в среднем 131,6/73,3 мм рт. ст. в группе ИАПФ/АК и 132,5/74,4 мм рт. ст. в группе ИАПФ/диуретик, хотя с небольшим, но достоверным различием в пользу первой комбинации. Получены доказательства более высокой эффективности комбинации ИАПФ с амлодипином: в этой группе (события первичной конечной точки у 552 больных, 9,6%) зарегистрировано достоверное снижение (на 20%) относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений (первичная конечная точка) по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию ИАПФ с диуретиком (у 679 больных, 11,8%). Комбинация ИАПФ и АК – это и более выраженный антигипертензивный эффект, что крайне полезно у этих больных. Действительно, в ряде клинических исследований показано, что АК (как правило, изучались амлодипин или нифедипин длительного действия) оказывают значительное АД-снижающее действие, что сопровождается дополнительными, в первую очередь, вазопротективными свойствами. Первое крупное исследование STRONG, в котором изучалось антигипертензивное действие фиксированной комбинации периндоприла аргинина и амлодипина (Престанс) у больных с неконтролируемой АГ, выявило значительное снижение АД (рис. 3) [35]. Усиление АД-снижающего действия при использовании этой комбинации сопровождается уменьшением частоты возникновения нежелательных реакций, в частности отеков голеней, характерных для дигидропиридиновых АК [35]. Имеются данные о том, что кашель, ассоциированный с приемом ИАПФ, также ослабляется АК, включая амлодипин (табл. 2) [35]. Использование фиксированных комбинаций упрощает режим лечения и дополнительно решает очень важную задачу: недавний метаанализ клинических исследований продемонстрировал увеличение приверженности больных лечению на 25%, что также способствует улучшению контроля за АД [36]. Заключение Результаты клинических исследований говорят о том, что комбинация ИАПФ с АК имеет хорошие перспективы для более широкого применения в первую очередь у больных с недостаточно контролируемой АГ и высоким сердечно-сосудистым риском или сопутствующими заболеваниями (ИБС и др.). Периндоприла аргинин как один из наиболее изученных и эффективных препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и амлодипин, имеющий большую доказательную базу профилактического и антиишемического действия, обладают синергичным эффектом. Новые перспективы в применении периндоприла аргинина открывает фиксированная комбинация с АК амлодипином, которая, помимо улучшения контроля при АГ, может оказаться наиболее востребованной в лечении больных АГ в сочетании с ИБС за счет тройного действия – антигипертензивного, сосудопротективного и антиангинального.

About the authors

Yu. A Karpov

References

Supplementary files