Ispol'zovanie ingibitorov fosfodiesterazy 5-go tipa u muzhchin s erektil'noy disfunktsiey i simptomami nizhnikh mochevykh putey

Abstract

Проблема мужского здоровья всегда привлекала особенное внимание не только урологов, но и врачей других специальностей. За последнее десятилетие благодаря значительным достижениям в медицине в понимании этиологии, патогенеза, диагностики и лечения эректильной дисфункции (ЭД) достигнуты значительные результаты. Особенный скачок в изучении данной проблемы связан с открытием положительного действия на ЭД препаратов группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), изначально синтезированных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Этот эффект оказался настолько выраженным, что в настоящее время ингибиторы ФДЭ-5 являются препаратами 1-й линии при лечении ЭД. Однако несмотря на это, в понимании механизмов данного заболевания остается немало неясного.

Full Text

Проблема мужского здоровья всегда привлекала особенное внимание не только урологов, но и врачей других специальностей. За последнее десятилетие благодаря значительным достижениям в медицине в понимании этиологии, патогенеза, диагностики и лечения эректильной дисфункции (ЭД) достигнуты значительные результаты. Особенный скачок в изучении данной проблемы связан с открытием положительного действия на ЭД препаратов группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), изначально синтезированных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Этот эффект оказался настолько выраженным, что в настоящее время ингибиторы ФДЭ-5 являются препаратами 1-й линии при лечении ЭД. Однако несмотря на это, в понимании механизмов данного заболевания остается немало неясного. ЭД определяется как постоянная неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для осуществления полового акта, что значительно снижает качество жизни мужчины [1]. По данным R.Rosen и соавт. [2], в странах Америки и Европы распространенность ЭД у мужчин в среднем составляет 45% и имеет стойкую тенденцию к увеличению с возрастом (с 30,8% в 30-летнем возрасте и до 76% к 70 годам). После 60 лет преобладают более тяжелые формы нарушения эректильной функции [3]. По вопросам эпидемиологии проведено и проводятся крупные межнациональные исследования. Подтверждено наличие связи между ЭД и сосудистыми заболеваниями, неврологическими, гормональными и психологическими нарушениями, а также факторами образа жизни, такими как ожирение, малоподвижный образ жизни и курение [4]. Многие пожилые мужчины наряду с ЭД отмечают проблемы, связанные с мочеиспусканием, которые также ухудшают качество их жизни. По последним данным, это порядка 62,5% мужчин старше 50 лет [5]. Для стандартизации симптомов этих расстройств в 2002 г. Международным обществом по проблемам, связанным с недержанием мочи (ICS) утвержден термин «симптомы нижних мочевых путей» (СНМП). Данный термин объединяет три группы симптомов: симптомы накопления, симптомы опорожнения и симптомы после опорожнения [6]. Наиболее часто встречаются симптомы накопления (51,3%), затем следуют симптомы опорожнения (25,7%) и симптомы после мочеиспускания (16,9%), такая высокая распространенность объясняется частым сочетанием разных групп СНМП [5]. Симптомы опорожнения включают в себя такие понятия, как медленная или прерывистая струя мочи, разбрызгивание струи мочи, затрудненное начало мочеиспускания и натуживание при мочеиспускании [6]. Такие симптомы в основном являются следствием доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Однако необходимо помнить, что этот диагноз может быть установлен только в результате гистологического исследования. Данный вид патологии гистологически характеризуется клеточной пролиферацией в транзиторной зоне предстательной железы (ПЖ). С патофизиологической точки зрения ДГПЖ проявляется повышением тонуса гладкой мускулатуры ПЖ и зоне шейки мочевого пузыря, что приводит к функциональной обструкции нижних мочевых путей [7]. Симптомы накопления включают в себя учащенное мочеиспускание в дневное время, ноктурию (когда пациенту приходится проснуться для того, чтобы помочиться), ургентность (непреодолимое желание помочиться) и недержание мочи [6]. Такие симптомы чаще наблюдаются при гиперактивном мочевом пузыре (ГАМП), который является симптомокомплексом, включающим ургентность и/или ургентное недержание мочи, обычно сопровождающимся учащенным дневным мочеиспусканием или ноктурией [8]. Часто симптомы накопления у мужчин могут являться вторичными по отношению к инфравезикальной обструкции (ИВО), вызванной в свою очередь ДГПЖ [9, 10]. Симптомы опорожнения, связанные с ИВО вследствие ДГПЖ или дисфункции детрузора, и симптомы накопления широко распространены у пожилых мужчин и часто сочетаются [5, 10]. И наконец, к последней группе СНМП относится чувство неполного опорожнения мочевого пузыря и терминальное «подкапывание» [6]. До недавнего времени многие авторы не находили связи ЭД с СНМП, и, несмотря на общие факторы риска ЭД и СНМП, к которым относятся в первую очередь возраст, затем диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гиподинамия, гиперхолестеринемия, курение и депрессия, считалось, что эти расстройства развиваются вне зависимости друг от друга [11]. Тем не менее исследователи не могли не обратить внимания на то, что взаимосвязь между двумя этими расстройствами намного сильнее, чем может показаться на первый взгляд. В последние годы в периодических изданиях стало появляться все больше данных, свидетельствующих о возникновении и/или прогрессировании ЭД в связи с наличием и выраженностью у мужчин СНМП. Эта взаимосвязь выражена настолько сильно, что ее нельзя объяснить только тем, что оба этих нарушения встречаются в сходных возрастных группах. По данным A.Mondul и соавт., при наличии у мужчин СНМП риск развития ЭД оказался выше на 40% [57]. Слабой стороной данной работы оказалось отсутствие разделения симптомов на группы и оценки взаимосвязи каждой из них с ЭД [2, 11–15]. Таким образом, вопрос степени влияния разных групп СНМП на ЭД остается открытым. Те исследователи, которые разделяли СНМП на симптомы накопления и опорожнения и раздельно оценивали их влияние на ЭД, представляют противоречивые результаты [16–20]. Одни утверждают, что распространенность ЭД при наличии симптомов накопления увеличивается [11, 19]; другие, напротив, считают, что взаимосвязь ЭД с симптомами опорожнения гораздо сильнее, чем с симптомами накопления [16, 17, 24]. Часто данные разных исследований сложно сопоставить ввиду использования авторами разных методик диагностики как ЭД, так и СНМП. Например, в США для оценки СНМП используют опросник Американской урологической ассоциации AUA-SI, в то время как в Европе, в том числе и России, более распространена шкала IPSS. Однако существуют крупные исследования, которые объединили данные как европейских, так и крупных американских центров, например исследование MSAM-7, которое доказало наличие взаимосвязи ЭД и СНМП [2]. Как было показано, СНМП являются независимым фактором риска для ЭД и могут быть вторым по распространенности после возраста. Таким образом, несмотря на ряд исследований, в которых не выявлена статистически значимая связь ЭД с СНМП [21, 22], в настоящее время уже практически не обсуждается вопрос взаимосвязи ЭД и СНМП. В то же время подтверждение и наличие убедительных доказательств связи ЭД с СНМП еще не объясняют того, на каком уровне эта взаимосвязь возможна. По последним данным, наиболее популярны и обсуждаемы четыре механизма: уменьшение содержания NO, нарушение регуляции Ро-киназы (РоК), гиперактивность вегетативной нервной системы и атеросклероз сосудов малого таза [23]. Причем эти звенья патогенеза ЭД и СНМП могут действовать как раздельно, так и дополнять друг друга. Факторы риска для одного из них могут оказаться и факторами риска для другого, а каскадный механизм вторичных мессенджеров приводит к сокращению гладкомышечных клеток (ГМК) кавернозных тел, а также тканей шейки мочевого пузыря и ПЖ. К сожалению, в настоящее время окончательная роль во взаимосвязи ЭД и СНМП не установлена ни для одного из этих четырех механизмов, что и является предметом дальнейших исследований. Наиболее изученной и подтвержденной из этой группы гипотез является NO-механизм, связывающий ЭД с СНМП. NO-система (NO и NO-синтаза – NOS) считается главным регулятором расслабления ГМК кавернозных тел полового члена, что в результате приводит к эрекции. Роль NO и наличие ФДЭ в тканях, относящихся к нижним мочевым путям (ПЖ, мочевом пузыре и мочеиспускательном канале), являются предметами исследования в настоящее время. Наличие и функциональное значение ФДЭ 4-го и 5-го типов в ПЖ уже установлены [25]. Выявлено наличие данного фермента в тканях мочевого пузыря, а также в исследованиях in vitro на крысах была доказана эффективность ингибиторов ФДЭ-5 при наличии ИВО [26–28]. Более того, установлено, что в мышечном слое стенки уретры человека, вокруг кровеносных сосудов и в уротелии присутствует большое количество NOS-содержащих нервных волокон [29]. Активность НАДФ, гистохимического маркера NOS, в тканях мочевого пузыря позволяет предположить то, что NO является нейромодулятором в нижних мочевых путях. NO активирует гуанилатциклазу ГМК, что в свою очередь повышает уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который отвечает за расслабление гладкомышечных клеток и тумесценцию. Ингибиторы ФДЭ-5, применяемые для лечения ЭД, препятствуют деградации и гидролизу цГМФ, тем самым оказывая влияние на кавернозную и другие ткани, в которых имеется фермент ФДЭ-5. Несмотря на это, точный механизм, посредством которого цГМФ вызывает расслабление ГМК, остается невыясненным и является предметом дальнеших исследований. И все же данная концепция выдвигает на первое место роль механизма NO-цГМФ в регуляции тонуса гладкомышечных элементов нижнего мочевого тракта человека. Таким образом, NO-система является возможной целью прямого или опосредованного фармакологического воздействия на повышенную сократимость нижних мочевых путей. In vivo установлено, что повреждения системы NO-цГМФ играют ключевую роль в развитии гиперактивности мочевого пузыря. На крысах продемонстрировано развитие гиперактивности и уменьшения емкости мочевого пузыря как результат уменьшения продукции NO [30]. Опыты на мышах показали, что повреждения гена NOS и врожденный дефицит цГМФ-зависимой протеинкиназы проявляются выраженными нарушениями мочеиспускания, гипертрофией стенки мочевого пузыря и возникновением спонтанных сокращений его стенки. Помимо потенциальной роли в расслаблении тканей нижних мочевых путей данного механизма, также обнаружено, что система NOS-цГМФ регулирует пролиферацию ГМК. Ключевыми здесь являются антипролиферативные свойства цГМФ к стромальным клеткам. Из этого следует, что снижение активности ФДЭ-5 может в свою очередь ингибировать пролиферацию стромальных компонентов ПЖ человека [31]. Все это позволяет считать данную теорию наиболее доказанной и приемлемой в изучении вопроса взаимосвязи ЭД и СНМП. Рассмотренный нами механизм расслабления и сокращения ГМК кавернозной ткани является Са2+-зависимым, в то время как путь активации РоK является Са2+-независимым. Недавнее исследование определило РоА, небольшой G-белок и фермент РоК в качестве возможных медиаторов α-адренергического (норадреналинового) и запускаемого эндотелином 1-го типа сокращения гладкой мускулатуры [32]. РоК и РоА в основном синтезируются в ГМК кавернозных тел [33]. Предполагают, что активированная РоА-белком РоК ингибирует регуляторную субъединицу миозинфосфатазы ГМК и тем самым предотвращает дефосфориляцию миофиламентов и поддерживает сократительный тонус [34]. В эндотелиальных клетках человека РоА/Ро-киназный путь ингибирует активацию эндотелиальной NOS. Таким образом, повышенная активность РоА/РоК может привести к недостаточному расслаблению ГМК, изменению эластичности стенок мочевого пузыря и возникновению СНМП. Это также означает, что блокирование данного механизма представляет потенциальную задачу для лечения СНМП. Некоторые авторы предполагают, что потенцирование РоК гладкомышечного тонуса возникает посредством норадреналинового и эндотелинового путей [35]. Результаты исследований in vivo доказали наличие дисфункции РоК в тканях мочевого пузыря при наличии ИВО [36, 37]. К сожалению, в настоящее время доступен лишь один препарат из группы ингибиторов РоК – фасудил, и его эффективность в комбинации с ингибиторами ФДЭ-5 оценивалась лишь в опытах на крысах [38]. Учитывая особенности фармакодинамики, препараты данной группы являются весьма перспективными в плане дальнейших исследований. Гиперактивность вегетативной нервной системы – компонент метаболического синдрома, относится к нарушениям регуляции симпатического и парасимпатического тонуса. Взаимосвязь метаболического синдрома и ЭД в настоящее время также широко обсуждается и является предметом многих исследований [39]. Снижение симпатического тонуса приводит к ослаблению эрекции. Эпидемиологические исследования показали повышение риска развития СНМП при наличии компонентов метаболического синдрома и гиперактивности вегетативной нервной системы, включая сахарный диабет типа 2, употребление β-адреноблокаторов, малоподвижный образ жизни, гипертонию и ожирение [40, 41]. На моделях крыс показано влияние вегетативной активности на увеличение размеров и дифференцировку ПЖ [42]. Однако остается неясным, является ли возникновение СНМП и ЭД следствием нарушения функции мочевого пузыря и полового члена, что создает повышенную центральную активацию, или это результат центрального увеличения чувствительности к периферическим сигналам. Гиперактивность вегетативной нервной системы чаще проявляется краткими физиологическими изменениями настроения (например, тревога может приводить к ЭД, страх вызывает сухость во рту). Гиперактивность вегетативной нервной системы приводит к развитию СНМП и субъективному нарушению мочеиспускания [43]. В данном процессе участвуют норадреналин, эндотелины [44] и простагландин F2a [45], которые запускают каскад молекулярных сигналов, повышающих внутриклеточный уровень кальция. Кальций связывается к кальмодулином и приводит к образованию цикла связей между молекулами миозина и развитию сокращения. Обнаружено, что ингибиторы ФДЭ-5 способны ослаблять простатический тонус, развивающийся вследствие действия норадреналина и увеличения уровня цГМФ [46]. Вторичные мессендждеры, такие как простагландин F2a и эндотелины, также подвергаются влиянию ингибиторов ФДЭ-5 [47]. Диффузный атеросклероз сосудов ПЖ, полового члена и мочевого пузыря является еще одной гипотезой, связывающей СНМП и ЭД [48]. Согласно этой теории известные факторы риска ЭД (гипертония, курение, гиперхолестеринемия и сахарный диабет) также косвенно влияют на СНМП. Так, в эпидемиологическом исследовании у мужчин и женщин, имеющих два фактора риска атеросклероза (сахарный диабет, гипертонию, гиперлипидемию и курение), отмечаются более высокие показатели шкалы IPSS по сравнению с теми, кто не имел ни одного фактора риска [23]. Изменения гладкой мускулатуры мочевого пузыря, ПЖ и полового члена на моделях животных с гиперхолестеринемией и ишемией тканей малого таза оказались сходными [48]. В качестве потенциальных механизмов предположены индуцированные гипоксией сверхэкспрессия гена TSFb1 и синтез поврежденных простаноидов. Ишемия тканей полового члена приводит к гибели ГМК полового члена, вызывая ЭД. Недостаток ГМК в мочевом пузыре снижает его эластичность и вызывает СНМП. Подобным образом ишемия тканей мочевого пузыря, возникающая вследствие ИВО или атеросклероза сосудов малого таза, может индуцировать гибель ГМК и приводить к замещению их коллагеном и развитию фиброза. В ответ на это снижается эластичность, развивается гиперактивность и нарушается сократимость. Повреждение ГМК в ПЖ приводит к уменьшению растяжимости уретры, повышению сопротивления потока, снижению скорости мочеиспускания и усугублению СНМП. Атеросклероз сосудов малого таза тесно связан со всеми описанными теориями, поскольку данный механизм является компонентом метаболического синдрома (вегетативной гиперактивности), а также опосредованно увеличивает активность РоК и снижает экспрессию NOS. Таким образом, напрямую или опосредованно каждый из четырех перечисленных механизмов оказывает влияние на систему NO. В настоящее время 1-й линией терапии больных ЭД стали пероральные препараты, что связано с их высокой эффективностью и неинвазивностью. Среди них ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, варденафил, тадалафил) являются препаратами выбора при лечении больных ЭД. Можно предположить, что если между СНМП и ЭД существуют такая тесная взаимосвязь, то лечение одного заболевания может положительно влиять на другое. Впервые данный вопрос был затронут в 2002 г., когда в небольшом исследовании 112 мужчин было продемонстрировано некоторое улучшение симптоматики, оцениваемой с помощью IPSS, после приема ингибитора ФДЭ-5 силденафила [49]. В 2006 г. еще в одной работе было показано улучшение симптоматики на 4,6 балла по шкале AUASS после 3-месячного курса силденафила [50]. Эти первые неконтролируемые исследования положили начало дальнейшему изучению воздействия ингибиторов ФДЭ-5 на СНМП. С того времени проведено 4 крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, в которых была доказана эффективность ингибиторов ФДЭ-5 типа в отношении СНМП [51–54]. C.Stief и соавт. у 222 мужчин в возрасте 45–64 лет оценили влияние 8-недельного курса лечения варденафилом (10 мг 2 раза в день) на симптоматику, оцениваемую по шкале IPSS [52]. Сильной стороной данной работы являлась раздельная оценка влияния ингибитора ФДЭ-5 на симптомы накопления и опорожнения. По результатам данного исследования, варденафил положительно влияет на СНМП, ЭД и качество жизни мужчин. На фоне приема варденафила по сравнению с группой плацебо отмечалось улучшение суммарного показателя IPSS, так же как симптомов опорожнения и накопления. Незначительное улучшение уродинамических параметров (пиковой скорости мочеиспускания) в группе варденафила не было статистически значимым. Хотя период полураспада варденафила составляет 4–5 ч, клинический опыт показывает, что препарат эффективен до 12 ч после приема. Используемый двукратный прием препарата обеспечивал эффективность и удовлетворительную переносимость варденафила. Помимо положительного влияния на СНМП, варденафил естественно улучшал эректильную функцию. Сходные результаты наблюдались и на фоне приема других ингибиторов ФДЭ-5 – силденафила и тадалафила [51, 53, 54]. Данные этих исследований в очередной раз указывают на обоснованность гипотезы о ключевой роли взаимосвязи ЭД с СНМП. Ни один из препаратов группы ингибиторов ФДЭ-5 не продемонстрировал значимых изменений пиковой скорости мочеиспускания (Qmaх) и объема остаточной мочи. Феномен отсутствия изменения уродинамических параметров при субъективном улучшении IPSS после назначения этих препаратов заключается в активности детрузора как главной цели паллиативного эффекта этой группы препаратов. Результаты исследования мужчин с нейрогенным нарушением функции нижних мочевых путей подтверждают эту гипотезу: установлено улучшение параметров мочеиспускания у пациентов с повреждением спинного мозга, принимавших варденафил за 1–3 ч до уродинамического исследования [55]. Тем не менее однозначного мнения по этому вопросу не существует, поскольку есть данные, свидетельствующие об увеличении Qmax и уменьшении объема остаточной мочи после приема ингибиторов ФДЭ-5 [56, 57]. Поэтому, учитывая противоречивые данные, эта группа препаратов, доказавших свою эффективность при лечении ЭД, редко используется только для лечения СНМП. Более перспективным в данном случае будет использование силденафила, варденафила и тадалафила при сочетании ЭД и СНМП. В настоящее время для лечения заболеваний, вызывающих СНМП, применяют более эффективные и патогенетически обоснованные препараты. Учитывая, что наиболее распространенной причиной симптомов опорожнения является ДГПЖ, а симптомов накопления – ГАМП, такими препаратами являются α1-адреноблокаторы и ингибиторы 5α-редуктазы, а также препараты группы М-холиноблокаторов соответственно. Рассматривая симптомы, вызываемые данными заболеваниями, с позиций взаимосвязи с ЭД логично предположить использование комбинированной терапии: базисных препаратов для лечения СНМП в зависимости от причины в сочетании с ингибиторами ФДЭ-5. Однако по данному вопросу не существует единого мнения, поскольку в настоящее время разные авторы дают противоречивые данные о воздействии на ЭД препаратов, используемых для лечения СНМП. Так, на фоне лечения α-блокаторами одни авторы отмечают улучшение эректильной функции [58], в то время как, по данным других, прием тамсулозина и теразозина не вызывает изменений со стороны эректильной функции [59]. В свою очередь, по данным Американской урологической ассоциации (2003 г.), прием α-блокаторов может негативно отразиться на эректильной функции в 5% случаев [60]. В то же время при использовании комбинированной терапии ингибитора ФДЭ-5 с α-блокатором доксазозином нельзя забывать о риске существенного снижения артериального давления [61, 62]. Более широко в литературе представлены данные о влиянии на ЭД препаратов группы ингибиторов 5α-редуктазы (финастерида и дутастерида), также широко применяемых при лечении СНМП, вызванных ДГПЖ. Все авторы приводят данные о негативном влиянии данной группы препаратов на эректильную функцию, хотя степень такого влияния в этих работах сильно отличается – варьирует от 2,1 до 38,6% [63–66]. Самые высокие показатели такого нежелательного эффекта ингибиторов 5α-редуктазы отмечались в исследованиях, в которых не проводилось плацебо-контроля. Также некоторые авторы показали, что при информированности пациента о возможном ухудшении эректильной функции частота данного нежелательного эффекта значительно увеличивается по сравнению с неинформированными пациентами. Тем не менее, несмотря на противоречивые данные разных авторов, по заключению метаанализа Американской урологической ассоциации, финастерид вызывает ЭД в 8% случаев [60]. Сходные результаты получены и в отношении дутастерида. Отметим, что на фоне приема ингибиторов 5α-редуктазы ЭД имеет тяжелую степень выраженности и вопрос о применении в данном случае ингибиторов ФДЭ-5 еще предстоит изучить. Доказана эффективность комбинации α-блокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы при лечении ДГПЖ. Однако остается неясным, в какой степени выражено негативное влияние комбинации этих групп препаратов на эректильную функцию и отличаются ли эти результаты при использовании монотерапи. По некоторым данным, при комбинированном назначении финастерида с α-блокаторами ЭД возникает в 10% случаев [60]. В то же время McConnell и соавт. указывают на статистически незначительную разницу в частоте возникновения ЭД при использовании комбинированной (5,11%) и монотерапии (4,53%) [67]. К тому же в настоящее время остаются неосвещенными возможность и перспективы лечения ЭД, вызванной ингибиторами 5α-редуктазы. Учитывая особенности фармакодинамики, препараты группы М-холиноблокаторов, применяемые при лечении ГАМП, могут оказывать не прямое, а косвенное влияние на эректильную функцию. Это возможно благодаря улучшению ночного сна у больных ноктурией и отсутствию прерывания REM-фазы сна. Однако для более детального рассмотрения данного вопроса в настоящее время данных литературы недостаточно. Таким образом, наличие взаимосвязи ЭД с СНМП у мужчин не оставляет сомнений. Принятые в настоящее время теории патогенеза данной взаимосвязи и особенно гипотеза о роли ЭД на патофизиологическом уровне обосновывают применение препаратов группы ингибиторов ФДЭ-5 у пациентов с сочетанием ЭД и СНМП. Проведенные плацебо-контролируемые исследования в данной области в свою очередь непосредственно подтверждают эффективность силденафила, тадалафила и варденафила у данной категории пациентов.