Aktual'nye voprosy primeneniya antatsidov

Full Text

Вопросы рациональной фармакотерапии кислотозависимых заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) очень актуальны вследствие большой распространенности, сложного этиопатогенеза, наличия большого арсенала лекарственных препаратов. Немаловажное значение имеет и то, что эта группа состояний наиболее часто отмечается у лиц трудоспособного возраста, беременных женщин, что ставит кислотозависимые заболевания в разряд не только медицинских, но и социально значимых проблем [1]. Этиопатогенетические особенности Выделяют большую группу заболеваний, важным патогенетическим звеном которых является воздействие кислого желудочного содержимого на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ. К кислотозависимым заболеваниям относят язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), хронический гастрит с неязвенной (функциональной, эссенциальной) диспепсией, симптоматические язвы при синдроме Золлингера–Эллисона, язвы, ассоциированные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), пептические язвы гастроэнтероанастомоза, язвы при гипертиреозе, идиопатическом гиперсекреторном состоянии, язвы, возникающие при глютеновой энтеропатии [2, 3]. Изжога – частый и крайне неприятный симптом, встречающийся у более чем половины женщин во время беременности, наиболее часто – во II и III триместрах. Изжога возникает после еды и повторяется несколько раз в день, явно усиливаясь в положении лежа, при повороте с одного бока на другой, наклонах туловища. Одно из центральных мест в развитии кислотозависимых заболеваний отводится соляной кислоте как ведущему фактору агрессивного влияния на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ, что отражено в названии этой группы заболеваний. Так, нарушение равновесия между факторами агрессии желудочного содержимого и защитными факторами слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки является классическим представлением о патогенезе язвенной болезни. Слизистая оболочка желудка в норме постоянно подвергается воздействию соляной кислоты и пепсина, при этом уровень рН желудочного содержимого снижается в определенные периоды в течение суток меньше 2,0. Однако существующие механизмы эффективной защиты слизистой оболочки желудка препятствуют ее повреждению [4]. Наиболее важными протективными факторами являются защитный слизистый барьер, синтез бикарбонатов, состояние регионарного кровотока, антродуоденальный кислотный тормоз, синтез защитных простагландинов, а также регенерация эпителия. В защитном барьере желудка клетки слизистой оболочки являются первой линией защиты от повреждающих факторов. Особая роль отводится поверхностным клеткам, секретирующим слизь и бикарбонаты, создающие физико-химический барьер для эпителиальных клеток желудка. Установлено, что факторы регуляции, стимулирующие синтез пепсина и соляной кислоты, одновременно стимулируют выделение слизи и синтез бикарбонатов. Все поверхностные эпителиальные клетки, выстилающие желудок и двенадцатиперстную кишку, секретируют бикарбонаты, необходимые для поддержания рН близким к нейтральному у поверхности эпителия. Выявлена важная роль простагландинов в поддержании базального уровня секреции бикарбонатов, а в механизме снижения их секреции показано участие в этом процессе Helicobacter pylori [5]. К числу агрессивных факторов, повреждающих слизистую оболочку, относятся: гиперпродукция соляной кислоты и пепсина, инфицирование слизистой оболочки Helicobacter pylori, повреждающее воздействие желчи и панкреатического сока, связанное с нарушением моторики этих органов и возникновением дуоденогастрального рефлюкса. Известно также, что длительный прием некоторых групп лекарственных препаратов является важным повреждающим фактором слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [6]. Так, НПВП и глюкокортикостероидные препараты способствуют угнетению защитных факторов, первые за счет подавления синтеза простагландинов, вторые за счет влияния на процессы микроциркуляции, регенерации и стимуляции секреции соляной кислоты и пепсина. Образование и секреция соляной кислоты происходят в париетальных (обкладочных) клетках, преимущественно локализованных в железах слизистой оболочки дна желудка. Базальная секреция соляной кислоты – циркадный процесс с наименьшим уровнем секреции утром и максимальным ночью. Секреция кислоты в желудке подчиняется холинергической регуляции через блуждающий нерв и гистаминергической – через локально выделяющийся гистамин. Основными стимуляторами секреции соляной кислоты являются гистамин, ацетилхолин и гастрин. Важнейшим физиологическим стимулятором секреции кислоты является пища. Многие факторы угнетают секрецию кислоты, наиболее важными среди них являются простагландины и соматостатин. Как стимуляторы, так и ингибиторы процесса секреции соляной кислоты в желудке действуют через специфические рецепторы, находящиеся на обкладочных клетках. Так, гистамин стимулирует секрецию кислоты через Н2-рецепторы, связанные с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ). Гастрин и ацетилхолин активируют специфические рецепторы, связанные с системой кальций/протеинкиназа С. После активации соответствующих механизмов происходит стимуляция водородно-калиевых (Н+/К+) АТФазных каналов, приводящая к продукции и выделению ионов водорода. На основе тщательного изучения этой фундаментальной физиологической концепции разработаны новые патогенетические подходы к лечению кислотозависимых заболеваний, созданы основные классы лекарственных средств и обосновано их применение [7]. Возможности терапии Исходя из указанного важного патогенетического механизма (повреждающее действие соляной кислоты на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ), ведущее место в терапии кислотозависимых заболеваний играют антациды и антисекреторные препараты. Воздействие на секреторную функцию желудка может происходить внеклеточно, на уровне рецепторов, и внутриклеточно, на конечном этапе секреции соляной кислоты. Внеклеточное подавление активности кислотно-пептического фактора может быть достигнуто путем нейтрализации соляной кислоты в просвете желудка и двенадцатиперстной кишки (антациды). Рецепторный уровень реализуется за счет блокады рецепторов клеток, секретирующих соляную кислоту (М-холинолитики, блокаторы Н2-рецепторов гистамина). Воздействуя на внутриклеточные ферменты обкладочных клеток, участвующих в образовании соляной кислоты (ингибиторы протонной помпы – ИПП), реализуется внутриклеточный процесс как конечный этап секреции соляной кислоты. Антациды Классическим методом терапии кислотозависимых заболеваний, который известен с глубокой древности, является химическая нейтрализация НСl в просвете желудка антацидными препаратами. Несмотря на столь продолжительную историю применения ощелачивающих средств и наличие в настоящее время в арсенале врачей лекарственных препаратов, позволяющих эффективно контролировать продукцию соляной кислоты (например, ИПП), применение антацидов не теряет своей актуальности. Напротив, в последние годы происходит переоценка роли антацидных средств, расширяются показания для назначения антацидов, увеличивается их практическая потребность. К группе антацидов относятся лекарственные препараты, снижающие концентрацию ионов водорода в желудочном содержимом за счет нейтрализации или буферного действия, не оказывая непосредственного влияния на механизмы секреции. Антацидные препараты непосредственно не затрагивают функционирование париетальной клетки, уменьшая агрессивность желудочного содержимого за счет химической нейтрализации соляной кислоты и связывания пепсина, уже выделившихся в полость желудка [8]. Снижение кислотности достигается химическим путем (кислотонейтрализующее действие) и физико-химическим способом (путем абсорбции кислоты – кислотопоглощающее действие). Требования, предъявляемые к современным антацидам: – хорошая способность к связыванию соляной кислоты и высокая адсорбирующая способность для желчных кислот, лизолецитина и пепсина; – незначительные побочные действия на минеральный обмен, желудочно-кишечную моторику и рН мочи; – минимальная энтеральная абсорбция ионов алюминия и магния, отсутствие газообразования; – быстрое начало и значительная продолжительность действия, стабильность хранения и отсутствие старения; – хороший вкус и готовность пациента к лечению; – безопасность (в том числе для беременных); – возможность длительного и многократного использования. Прием антацидов рекомендуется при следующих заболеваниях верхних отделов ЖКТ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит с повышенной или нормальной секрецией желудка в фазе обострения, острый гастродуоденит, симптоматические язвы и эрозии слизистой оболочки разного генеза, ГЭРБ и эрозивный рефлюкс-эзофагит, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, осложненные гастроэзофагеальным рефлюксом, обострения хронического панкреатита. Как дополнительные средства к антисекреторной терапии антациды могут быть назначены при неязвенной функциональной диспепсии, гастрои дуоденопатиях на фоне приема НПВП. Кроме того, антацидные препараты являются препаратами выбора при наличии противопоказаний к приему других антисекреторных средств, побочных эффектах ИПП, Н2-рецепторов гистамина, непереносимости указанных лекарственных средств. Эффективно назначение антацидных препаратов при кислотозависимых состояниях с целью купирования выраженного болевого синдрома в период скрининговой фазы, а также в первые сутки приема ИПП до наступления блокады кислотной продукции. Эпизодический прием антацидов возможен и здоровыми людьми при появлении у них симптомов желудочной диспепсии (изжога, гастралгии, дискомфорт в эпигастрии), которая проявляется при погрешностях в диете, употреблении алкоголя, переедании и т.п. Применение антацидов во время беременности Одна из актуальных проблем применения антацидов – возможность применения у беременных. В течение всей беременности изжогу и дисфагию испытывают 30–50% женщин, а в некоторых группах населения ее частота приближается к 80%. Одним из наиболее часто встречающихся заболеваний ЖКТ при беременности является ГЭРБ, представляющая серьезную проблему. В механизме развития ГЭРБ у беременных женщин имеют значение многие факторы, включая механические и гормональные, однако основным среди них является снижение тонуса нижнего сфинктера пищевода под влиянием гормонов, прежде всего прогестерона [2, 6]. Основным симптомом является изжога, которая обычно развивается после еды, особенно после употребления обильной жирной, жареной и острой пищи. Нередко беременные женщины принимают лекарственные препараты без особых к тому показаний. Проведенные опросы свидетельствуют о том, что лишь 20% женщин не пользовались на протяжении беременности никакими лекарственными препаратами, а 65% принимали те или иные медикаменты без рекомендации врача, 25% беременных получали их на протяжении всей беременности, а около половины – в I триместре. Поэтому во время беременности могут применяться только лекарственные средства с установленными особенностями метаболизма, не оказывающие повреждающего воздействия на плод и хорошо зарекомендовавшие себя в клинической практике. Классификация Все антациды делятся на две группы: – всасывающиеся в ЖКТ (системные, растворимые); – невсасывающиеся в ЖКТ (несистемные, нерастворимые). К первым относят гидрокарбонат натрия, карбонат кальция и оксид магния, ко вторым – гидроксид алюминия, фосфат алюминия, гидроксид магния, трисиликат магния. К всасывающимся антацидам, легко растворимым в желудочном соке, относятся Ренни (кальция карбонат + магния карбонат), натрия гидрокарбонат (сода), магния оксид (жженая магнезия), магния карбонат основной, кальция карбонат основной (мел осажденный), смесь Бурже. Отличительными свойствами всасывающихся антацидных препаратов являются очень быстрый обезболивающий эффект, быстрое купирование изжоги (жжения), боли в подложечной области и за грудиной за счет большой кислотосвязывающей способности. Ренни Одним из антацидных препаратов, привлекающим внимание исследователей и врачей, является Ренни, антацидный препарат быстрого действия в таблетированной лекарственной форме, содержащий 680 мг кальция карбоната и 80 мг магния карбоната. Одно из существенных достоинств препарата Ренни – быстрая нейтрализация избытка соляной кислоты в желудке, что позволяет устранить изжогу (жжение) в подложечной области и за грудиной через 2–3 мин после приема препарата, т.е. существенно превосходит по времени наступления терапевтического эффекта и устранения изжоги для алюминийсодержащих антацидных препаратов. В то же время Ренни обладает достаточно продолжительным действием за счет входящего в его состав карбоната магния. Фармакологическое действие препарата – эффективная нейтрализация кислоты в желудке и удержание рН выше 3,5 до 45 мин. Благодаря способности стимулировать продукцию муцина Ренни обладает цитопротективным действием, позволяющим в определенной степени защищать слизистую оболочку желудка от повреждения. Препарат имеет высокий профиль безопасности: он разрешен к применению и безопасен во всех триместрах беременности, также разрешен многократный прием препарата (до 16 таблеток в сутки). К очевидным достоинствам препарата можно отнести хорошие органолептические свойства (приятный вкус, легкое рассасывание и разжевывание), удобство применения (препарат не требует запивания водой). Показания к применению С учетом основных фармакокинетических и фармакодинамических свойств назначение в качестве симптоматического средства показано при всех кислотозависимых заболеваниях. С учетом особенностей данной группы антацидов и профилактики нежелательных лекарственных реакций не рекомендуется длительное применение препарата. К всасывающимся антацидам этой группы относится натрия гидрокарбонат, который при длительном, систематическом применении может способствовать сдвигу кислотно-основного состояния в щелочную сторону, вызвать осмотический диурез. Наличие системных эффектов ограничивает сферу применения всасывающихся антацидов (смеси Бурже, Тамс и др.) рамками симптоматических средств с целью купирования эпизодически возникающей изжоги, вызванной погрешностями в питании, злоупотреблении алкоголем. Невсасывающиеся антациды представлены как монокомпонентными препаратами (алюминия гидроксид – глинозем, алюминия фосфат, магния трисиликат, магния гидроксид), так и комбинированными лекарственными средствами (алюминиево-магниевые антациды, алюминиево-магниевые с добавлением алгината, симетикона и др.). В целом невсасывающиеся антациды, особенно содержащие в своем составе алюминий и магний, обладают продолжительным (до 3 ч) действием и способностью эффективно адсорбировать не только соляную кислоту, образуя с ней буферные соединения, но и пепсин, желчные кислоты и лизолецитин [9]. Эффективность невсасывающихся антацидов основывается на их способности нейтрализовывать соляную кислоту. Параметры, характеризующие кислотонейтрализующую активность препаратов: – объем нейтрализации; – скорость реакции; – уровень внутрижелудочного рН и время его действия. Одним из важных свойств невсасывающихся антацидов является их буферная емкость, позволяющая осуществлять нейтрализацию соляной кислоты в желудке до уровня рН 3,0–4,0. Данный уровень кислотности не нарушает процессов пищеварения, обеззараживания пищи и сохраняет стимулирующее влияние на выработку бикарбонатов поджелудочной железой. Помимо перечисленного, немаловажной характеристикой невсасывающихся ощелачивающих препаратов является и практически полное отсутствие системных эффектов при применении адекватных терапевтических доз. Нежелательные лекарственные реакции данной группы антацидов возникают при длительном приеме в высоких дозах. При приеме магнийи алюминийсодержащих антацидов происходит ощелачивание мочи с повышением риска развития нефролитиаза; развитие гипофосфатемии (образуют в тонкой кишке нерастворимые соли фосфата алюминия, нарушая абсорбцию фосфатов), что проявляется недомоганием, мышечной слабостью, остеопорозом, нефропатией, а также развитие склонности к запорам (препараты, содержащие карбонат кальция, алюминийсодержащие антациды), послабляющий эффект (гидроксид и трисиликат магния) [10]. Большое значение в подборе оптимального режима назначения антацидных препаратов имеет проведение больному с кислотозависимой патологией суточного мониторирования кислотопродукции, по данным рН-метрии желудка, пищевода и двенадцатиперстной кишки. Снижение кислотности желудочного содержимого (до значений рН более 4,5) приводит к уменьшению активности пепсина, а также нивелирует прямое раздражающее воздействие ионов водорода на слизистую оболочку желудка. При применении антацидов суточная доза антацида распределяется и вводится в зависимости от режима питания: – рекомендуется прием антацида через 1 ч после еды, в период прекращения буферного действия пищи на высоте максимальной желудочной секреции; – прием через 3 ч после еды – для восполнения антацидного эквивалента после эвакуации желудочного содержимого; – прием перед сном – для подавления ночной секреции; – в период обострения заболевания рекомендуется принимать антациды через 1–2 ч с последующим приемом в межпищеварительный период; – необходимо учитывать индивидуальный «профиль» болей, приурочивая прием препаратов к моменту их возникновения; – всасывающиеся антациды для купирования болевого синдрома рекомендуется принимать через 30–40 мин после приема пищи, а невсасывающиеся – в промежутки между приемами пищи; – эффективнее назначать антациды небольшими порциями, но более часто. Антациды применяются в комбинации с ИПП, Н2-гистаминоблокаторами, М-холинолитиками и в виде монотерапии. В настоящее время антациды назначают преимущественно как вспомогательные антисекреторные средства в сочетании с базисными препаратами при кислотозависимых заболеваниях. Комбинированная терапия проводится: – при длительно незаживающих язвах для усиления цитопротективного эффекта (феномен фиксации факторов роста); – при язвенной болезни, ассоциированной с Н. pylori, в случаях с трудно рубцующимися язвами; – применении блокаторов Н2-рецепторов гистамина и после их отмены; – для купирования явления «рикошета»; – после проведения эрадикационной терапии для купирования эпизодического болевого и диспептического (изжога) синдромов (прием любых антацидов и прочих сорбирующих средств во время проведения эрадикационной терапии нежелателен из-за возможного снижения эффективности антибактериального лечения); – в качестве противорецидивной терапии (прием после утреннего приема пищи и перед сном). Важно учитывать лекарственное взаимодействие антацидов. Антациды ослабляют всасывание многих препаратов в ЖКТ и таким образом снижают их биодоступность при приеме внутрь. Наиболее отчетливо это проявляется при приеме бензодиазепинов, НПВП, антибиотиков (ципрофлоксацин, тетрациклин, метронидазол, нитрофурантоин), противотуберкулезных средств (изониазид), Н2-гистаминоблокаторов, теофиллина, дигоксина, хинидина, варфарина, фенитоина, сульфата железа. Для того чтобы избежать нежелательного лекарственного взаимодействия, антациды следует назначать за 2 ч до или через 2 ч после приема других препаратов. Таким образом, рациональная фармакотерапия кислотозависимых заболеваний ЖКТ основана на применении антацидов с учетом их основных фармакокинетических, фармакодинамических свойств, клинической эффективности и безопасности, индивидуализации терапии, что улучшает прогноз заболевания, качество жизни пациента, способствует повышению приверженности больного проводимой терапии и обеспечивает положительный фармакоэкономический профиль.

About the authors

M. V Zhuravleva

References

Supplementary files