Effekty malobelkovoy diety u bol'nykh khronicheskoy bolezn'yu pochek

Abstract

В течение многих лет пациентам с хронической болезнью почек предписывают ограничить потребление белка. В данной статье освещены биохимические, патофизиологические и нутритивные обоснования этой рекомендации. Приведены клинические и экспериментальные доказательства для назначения малобелковой диеты, а также даны некоторые практические советы по ее применению.

Full Text

Резюме В течение многих лет пациентам с хронической болезнью почек предписывают ограничить потребление белка. В данной статье освещены биохимические, патофизиологические и нутритивные обоснования этой рекомендации. Приведены клинические и экспериментальные доказательства для назначения малобелковой диеты, а также даны некоторые практические советы по ее применению. Ключевые слова: малобелковая диета, протеинурия, хроническая болезнь почек, клиническое исследование, мета-анализ. В течение многих лет пациентам с хронической болезнью почек (ХБП) предписывают ограничивать потребление белка. Эта рекомендация основана на том, что при ХБП поврежденные почки не справляются с выделением продуктов распада белков, которые накапливаются в организме, и в конечном итоге приводят к манифестации симптомов уремии. Кроме того, при деградации белков может образовываться ряд неизвестных метаболитов (так называемые средние молекулы), часть из которых обладает прооксидантными свойствами, а некоторые из них могут способствовать хроническому воспалению. Также в связи с тем что потребление белка влияет на его экскрецию с мочой, малобелковая диета (МБД) может обладать защитным действием в отношении паренхимы почек за счет уменьшения протеинурии, которое может дополнять нефропротективные эффекты определенных препаратов. При снижении количества белка в рационе существуют некоторые риски, которые необходимо взвешивать для безопасного назначения, мониторинга и адаптации к такой диете каждого пациента с ХБП. Крайне важно помнить, что, помимо потребления белка пациенты должны соблюдать и другие ограничения рациона; в идеале для обеспечения наилучшего оказания помощи таких пациентов должен консультировать диетолог, специализирующийся на болезнях почек. Метаболические эффекты ограничения потребления белка при ХБП Имеется большое количество доказательств, что высокая белковая нагрузка резко увеличивает скорость клубочковой фильтрации (СКФ), уровень микроальбуминурии и стимулирует гломерулосклероз как в экспериментах, так и у человека [1–7]. В то время как ограничение потребления белка в рационе может предотвратить развитие фиброза почечной паренхимы [8, 9]. Изменения гемодинамики при ХБП очень похожи на гиперфильтрацию, вызванную избыточным потреблением белка [5], а ограничение его потребления практически полностью нормализует нарушенную почечную гемодинамику после частичной нефрэктомии [8, 10]. При оценке отдаленных результатов обнаружено, что МБД в эксперименте замедляет развитие протеинурии и фиброза почек, а также улучшает выживаемость [8, 10, 11]. Функциональная перегрузка клубочков индуцирует окислительные реакции [12, 13], а ограничение потребления белка снижает потребности в кислороде [12, 14] и образование малонового диальдегида [14]. Тип пищевого белка также влияет на почечный ответ на белковую нагрузку. Хорошо известно, что у вегетарианцев отмечается тенденция к более низким уровням СКФ [15], возможно, вследствие ограниченного всасывания растительного белка в кишечнике и пока невыясненного гломерулярного влияния некоторых аминокислот, количество которых уменьшается при вегетарианской диете [16]. В экспериментальных исследованиях при кормлении крыс с ХБП соевым или казеиновым белком выраженность протеинурии и, впоследствии фиброза почек была меньше, чем у животных, которых кормили животным белком [17]. МБД может снижать уровень веществ, способствующих фиброзу (трансформирующего фактора роста-β и ингибитора активатора плазминогена-1), что приводит к уменьшению повреждения почек и снижению протеинурии [18, 19]. Известно также, что альбуминурия оказывает персистирующий апоптозный эффект [20, 22]. Таким образом, МБД сама по себе снижает давление в капиллярах клубочков и альбуминурию [23], и может также оказывать антифиброзное и антиапоптозное действие посредством уменьшения протеинурии дополнительно к эффектам ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или сартанов. Уровень ограничения белка в рационе Диету с содержанием белка 0,6 г/кг/сут можно безопасно рекомендовать, если около 50% белков рациона обладает высокой биологической ценностью (т.е. белки животного происхождения) и соблюдена адекватная калорийность (т.е. 35 ккал/кг/сут для пациентов в возрасте <65 лет и 30 ккал/кг/сут для пациентов в возрасте >65 лет) [33]. Назначают препараты всех незаменимых аминокислот [32] и их кетоаналогов (кетокислоты) и гидроксианалогов [30] для профилактики развития их дефицита, особенно при необходимости диеты с более низким содержанием белка. Гидроксии кетокислоты способны захватывать азот из уремических веществ с превращением в соответствующие незаменимые аминокислоты. Метаболическая адаптация допускает уменьшение потребления белка до 0,3 г/кг/сут. при обязательном приеме незаменимых кето/аминокислот. Снижение инсулинорезистентности Инсулинорезистентность является распространенным метаболическим нарушением при ХБП и ухудшает метаболизм глюкозы. Согласно опубликованным данным, после 3 месяцев соблюдения МБД у пациентов повышалась чувствительность к инсулину, снижались уровни инсулина сыворотки и глюкозы крови натощак, а также снижался эндогенный глюконеогенез [34–36]. Диетический контроль минеральных нарушений и поражения костей при ХБП Пищевые продукты, содержащие белки животного происхождения, обычно богаты фосфором (на 1 г белка приходится около 13 мг фосфора). Поэтому ограничение потребления белка приводит к уменьшению поступления в организм и фосфора. Снижение потребления фосфора (например, до 800 мг/сут) приводит к уменьшению уровня паратиреоидного гормона в сыворотке и улучшению минерального обмена у пациентов с ХБП, не получающих диализную терапию [37, 38]. В качестве примера можно привести уменьшение выраженности почечной остеомаляции и остеофиброза через 1 год соблюдения МБД и применения кетоаналогов незаменимых аминокислот [39]. Улучшение липидного метаболизма Во время лечения МБД снижается потребление насыщенных жиров, связанных с белками животного происхождения, что приводит к улучшению липидного профиля. S.Bernard и соавт. сообщали, что снижение потребления белка на 40% (с 1,1 до 0,7 г/кг/сут) в течение 3 месяцев приводило к увеличению уровня липопротеина AI и соотношения апо-AI/апо-B [40]. В другом исследовании соблюдение МБД в течение 6 месяцев приводило к уменьшению оксидативного стресса за счет снижения уровня малонового диальдегида эритроцитов и повышения содержания полиненасыщенных жирных кислот, а именно C22:4 и C22:5 [41]. Липидный профиль сыворотки также может улучшаться в ответ на уменьшение протеинурии, часто отмечаемое на фоне МБД. Уменьшение протеинурии G.Kaysen с соавт. [42] и другие исследователи показали, что МБД может уменьшать экскрецию белка с мочой. Во многих клинических исследованиях сообщалось о линейной зависимости между снижением потребления белка и уменьшением протеинурии [43]. У большинства пациентов минимальные значения протеинурии были достигнуты в течение 3 месяцев после назначения МБД; хотя при этом отмечались значительные индивидуальные колебания. Наблюдалось уменьшение протеинурии в среднем на 20–40%. Снижение протеинурии улучшает уровень альбумина сыворотки и липидные нарушения. Назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в комбинации с ограничением потребления белка приводит к более выраженному снижению протеинурии, чем применение каждого метода в отдельности [43, 44]. Уменьшение протеинурии в ответ на фармакотерапию является сильным предиктором почечного прогноза. Например, кратковременное уменьшение протеинурии является одной из детерминант скорости прогрессирования почечной недостаточности и может применяться для выявления пациентов, у которых результаты диетической интервенции будут наиболее благоприятны. МБД максимально эффективна у пациентов с высокой исходной протеинурией и высоким риском прогрессирования ХПН. Сходные результаты получены при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II [45, 46]. МБД и контроль артериального давления Потребление белков животного происхождения сопровождается увеличением поступления натрия в организм. Поэтому увеличение в рационе доли белков растительного происхождения и уменьшение содержания животных белков позволит снизить потребление пациентами натрия [47]. В недавнем исследовании INTERMAP, включавшем более 4500 здоровых добровольцев, потребление белков растительного происхождения приводило к снижению систолического и диастолического артериального давления на 2 и 1,3 мм рт. ст. соответственно [48]. Это наблюдение в дальнейшем было подтверждено V.Bellizzi и соавт. [46], отметившими значительное улучшение показателей артериального давления у пациентов с ХБП на фоне МБД (реальное потребление белка было 0,54±0,11 г/кг/сут) и применения незаменимых кето/аминокислот. Артериальное давление (систолическое/диастолическое) снижалось с 143±19/84±10 до 128±16/78±7 мм рт. ст. Ограничение потребления белка на 30% сопровождалось и снижением потребления натрия на 30% [47]. Безопасность применения Пациентам может оказаться достаточно сложно уменьшить потребление белка без сокращения объема принимаемой пищи, также в некоторых случаях существует риск энергетического дефицита [49]. В связи с этим очень полезна помощь диетолога. При адекватном регулярном наблюдении после подробного обучения энергетическая ценность рациона часто даже превышает искомые 30 ккал/кг/сут, и пациенты могут поддерживать состав тела на должном уровне в течение длительного времени [29, 50, 51]. При внимательном отношении к рациону у пациентов, соблюдающих МБД в течение нескольких лет до развития терминальной стадии почечной недостаточности, дальнейшая выживаемость на хроническом диализе не отличается от других пациентов [29, 51]. Контроль соблюдения диеты пациентами Оценить количество белка, потребляемого пациентом, можно двумя путями: 1) потребление по данным пищевых дневников, 2) по экскреции мочевины с мочой (у пациентов до терминальной стадии почечной недостаточности) [52]: N пищи (г/сут) = UNA (г/сут) + 0,031 × m (кг), где N – азот, m – фактическая масса тела, UNA – содержание азота мочевины в суточной порции мочи. Для получения общего количества потребления белка N умножают на 6,25. Соблюдением МБД можно считать реальное количества потребления белка ±20% от предписанного количества. В контролируемых исследованиях реальное потребление белка обычно выше на 10–20% [53, 54]. В менее контролируемых условиях реальное потребление белка может быть даже выше предписанного на 25-50% [55, 56]. Около 70% пациентов могут достигать целевого количества под наблюдением опытной команды врачей [55, 57]. Интересно отметить, что комплаентность пациентов не зависит от степени ограничения белка или одновременного назначения кето/аминокислот [55, 56]. Результаты клинических исследований Во многих исследованиях изучалась взаимосвязь количества потребляемого белка и протективного действия в отношении почек. Однако следует предостеречь, что некоторые публикации не могут считаться полноценными клиническими исследованиями из-за их качества дизайна (ретроспективный анализ, малая выборка, неконтролируемые условия). Опираться предпочтительно на выводы рандомизированных контролируемых исследований [58–65] и мета-анализов, удовлетворяющие критериям качества [66–69]. Рандомизированные контролируемые исследования J.Rosman и соавт. [57] назначали диету с ограничением белка 247 пациентам в течение 2 [70] или 4 [58] лет. Потребление белка составляло от 0,90 до 0,95 г/кг/сут при ХБП III стадии и от 0,70 до 0,80 г/кг/сут при ХБП IV и V стадии, тогда как пациентам контрольной группы разрешалось употреблять неограниченное количество белка. Через 2 года только лица мужского пола ответили на ограничение белка достоверным значимым замедлением прогрессирования ХБП, пациенты с поликистозом почек были нечувствительны к диете. А через 4 года отмечалось выраженное увеличение выживаемости у пациентов, соблюдавших диету с максимальным ограничением (выжившие и/или пациенты без необходимости диализа, 60% против 30%, p<0,025) [58]. Соблюдение диеты считали хорошим, если после периода обучения пациенты продолжали придерживаться назначенных ограничений в течение длительного времени без признаков недостаточности питания [58]. B.Ihle и соавт. [60] исследовали 72 пациентов с ХБП 4 и 5 стадии, получавших либо обычную диету, либо с ограничением потребления белка до 0,4 г/кг/сут в течение 18 месяцев. Реальное потребление белка составляло 0,8 г/кг/сут в контрольной группе и 0,6 г/кг/сут в группе исследования. Скорость клубочковой фильтрации снижалась только в группе контроля. Количество пациентов, переведенных на диализ в ходе исследования, было выше в контрольной группе (p<0,05). У пациентов в группе МБД отмечалась незначительная потеря веса, но при этом в обеих группах не зарегистрировано изменения других антропометрических показателей или уровня альбумина сыворотки [61]. F.Locatelli и соавт. [62] проанализировали данные крупного исследования, выполненного Объединенной рабочей группой Северной Италии, включавшего 456 пациентов с ХБП III и IV стадии в течение 2 лет. Пациенты были рандомизированы для получения 1 г/кг/сут (контрольная группа) или 0,6 г/кг/сут (группа МБД) белка, энергетическая ценность обоих рационов составляла не менее 30 ккал/кг/сут. Однако реальное потребление белка в среднем было довольно сходным, так как участники контрольной группы получали 0,90 г/кг/сут, а участники группы МБД – 0,78 г/кг/сут с большими амплитудами результатов, затрудняющими разделение на группы. Первичную конечную точку, почечную выживаемость, определяли как удвоение концентрации сывороточного креатинина или перевод на диализ. Различия между контрольной и МБД группами были пограничными; несколько меньшее количество пациентов в группе МБД достигли конечной точки (p=0,059). Авторы подчеркнули большое влияние на результаты соблюдения предписанной диеты. В исследовании MDRD проанализировано влияние МБД и контроля артериального давления на прогрессирование ХПН у 840 пациентов (исследование A, III–IV стадии ХБП; исследование B, ХБП IV стадии) [63]. В исследовании A пациентам назначали диету с содержанием белка 1,0 г и более или 0,6 г/кг/сут, а целевой уровень среднего артериального давления составлял 105 либо 92 мм рт. ст.; в исследовании B пациентам назначали диету с содержанием белка 0,6 либо 0,3 г/кг/сут с назначением незаменимых аминокислот и их кетоаналогов; целевые уровни среднего артериального давления были такими же, как в исследовании A. Реальное потребление белка составило 1,11 против 0,73 г/кг/сут в исследовании A (n=585) и 0,69 против 0,46 (где применялись также незаменимые кето/аминокислоты) г/кг/сут в исследовании B (n=255). В исследовании A группы не различались по прогрессированию ХБП, тогда как в исследовании B отмечено несколько более значимое снижение СКФ в группе, получавшей 0,69 г/кг/сут, в сравнении с группой, получавшей 0,46 г/кг/сут с применением незаменимых кето/аминокислот; (p=0,07). При анализе на основании реального потребления белка была выявлена сильная зависимость между реальным потреблением и падением функции почек (p=0,011) и почечной смертью (p=0,001) [71]. Снижение содержания белка в рационе на каждые 0,2 г/кг/сут сопровождалось замедлением падения СКФ на 1,15 мл/мин/год и снижением риска почечной смерти на 49% [71]. Di Iorio и соавт. [64] исследовали в течение 2 лет влияние диеты со значительным ограничением белка на эффективность эритропоэтина у 20 пациентов. Реальное потребление белка составило 0,49 и 0,79 г/кг/сут. Пациентам в группе с более выраженным ограничением белка дополнительно назначали препараты незаменимых кето/аминокислот [65]. Ответ на терапию эритропоэтином оказался лучше в группе МБД с применением кето/аминокислот. Чувствительность к эритропоэтину также была обратно пропорциональна уровню паратиреоидного гормона в сыворотке, который зависел от ограничения потребления фосфора, фосфатсвязывающего действия солей кетокислот и снижения уровня фосфора в сыворотке [65]. Мета-анализы Впоследствии был выполнен ряд мета-анализов [66, 68, 72]. Исследовавшимися исходами были почечная смерть, то есть необходимость перевода на диализ или летальный исход [66, 67, 72], либо ухудшение функции почек [68]. Всего были проанализированы данные 1494 пациентов (753 в группах МБД и 741 в группах контроля и высокого потребления белка), при этом у пациентов, соблюдавших МБД, отмечено снижение почечной смертности на 39% [72]. При анализе влияния малобелковых диет на функцию почек у более чем 1900 пациентов B.Kasiske и соавт. [67] показали наличие нефропротективного эффекта у пациентов, ограничивавших количество белка в рационе, с сохранением 0,53 мл/мин СКФ в год (p<0,05). Таким образом, при применении методов мета-анализа, повышающих убедительность исследований за счет увеличения количества наблюдений, четко установлено явное благоприятное действие МБД у пациентов с ХБП в отношении снижения почечной смертности и отдаления времени перевода на диализ. Эти результаты необходимо учитывать при разработке рекомендаций, поскольку мета-анализы обладают высшим уровнем доказательности среди всех клинических исследований. Контроль соблюдения диеты пациентами ХБП Для хороших результатов очень важно добиться сознательного и аккуратного соблюдения пациентами всех предписанных диетических ограничений. Следует регулярно проводить контроль реального потребления белка, нутритивного статуса и при необходимости корректировать назначения (см. таблицу). Выводы Пациенты с ХБП должны соблюдать специальную диету на протяжении всей жизни. Настоятельно рекомендуется оценка пищевого рациона для обеспечения адекватного количества белка и калорий соответственно стадии ХБП. Убедительно доказано, что при III и IV стадии ХБП (т.е. при СКФ от 60 до 15 мл/мин) следует ограничивать потребление белка до 0,6–0,8 г/кг/сут, при необходимости и до 0,3–04 г/кг/сут. При ограничении белка не менее 50–60% этого количества должны составлять белки высокой биологической ценности, рекомендуются препараты незаменимых кето/аминокислот. Адекватная калорийность рациона составляет 30–35 ккал/кг/сут. Крайне важен регулярный контроль соблюдения МБД и оценка нутритивного статуса больных ХБП.