Effektivnost' i bezopasnost' primeneniya tianeptina v kardiologicheskoyi obshchemeditsinskoy praktike

Abstract

В настоящее время согласно результатам ряда эпидемиологических исследований депрессия рассматривается в качестве одного из основных факторов риска развития сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ). В соответствии с результатами 1-й фазы эпидемиологического исследования ECA, выполненного в США, распространенность тревоги на протяжении жизни среди взрослого населения составляет 14,6%, в европейском исследовании DEPRES в результате обследования 78 463 лиц здорового населения распространенность большого депрессивного расстройства составила 6,9%. Среди больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) и/или сердечную недостаточность, депрессия является независимым фактором риска ССЗ и смертности.

Full Text

В настоящее время согласно результатам ряда эпидемиологических исследований депрессия рассматривается в качестве одного из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В соответствии с результатами 1-й фазы эпидемиологического исследования ECA, выполненного в США, распространенность тревоги на протяжении жизни среди взрослого населения составляет 14,6% [1], в европейском исследовании DEPRES в результате обследования 78 463 лиц здорового населения распространенность большого депрессивного расстройства составила 6,9% [2]. Среди больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) и/или сердечную недостаточность, депрессия является независимым фактором риска ССЗ и смертности [3]. По данным последних исследований, такая подверженность ишемическим событиям характерна не только для больных с предшествующим анамнезом ССЗ, но и без такового. Механизм, связывающий депрессию и повышенный риск ишемической болезни сердца (ИБС), остается неясным, тем не менее доказано участие аномальной функции гипоталамуса, симпатической нервной системы, активации цитокинов, дисфункции сосудистого эндотелия [4]. Доказано, что у пациентов с более высоким уровнем беспокойства развивается более тяжелая форма ИБС. Kawachi и соавт. опубликовали данные проспективного исследования фобического беспокойства и риска развития ИБС с участием 34 тыс. мужчин, у которых исходно не было симптомов ССЗ. Выявленный относительный риск фатальной ИБС с учетом возраста пациента оказался достоверно выше у лиц с высоким уровнем тревожности. Данные 10 проспективных исследований подтверждают связь тревоги и депрессии с коронарной болезнью сердца, однако терапию антидепрессантами таким пациентам назначают крайне редко [5]. Трициклические антидепрессанты вызывают нарушения ритма и проводимости сердца, повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также ортостатическую гипотонию [6], поэтому их прием не может быть безопасным у больных ИМ. В последние годы разработано много новых антидепрессантов, отличающихся высокой эффективностью и большей безопасностью. Одним из них является тианептин (Коаксил, лаборатории «СерРис. 1. Основные клинические эффекты Коаксила. рапевтически значимых соматотропных побочных эффектов. Тимолептический Антидепрессивное действие со 2-й недели Анксиолитический Противотревожное действие без седативного эффекта на 5–7-е сутки Рединамизирующий Способность улучшать внимание, память и редуцировать астению без усиления тревоги и инсомнических расстройств Вегетостабилизирующий Способность купировать вегетосоматические проявления депрессии: сердцебиение, потливость, приливы жара Vatanabe, 1990; Delbende et al., 1991. Рис. 2. Преимущества тианептина перед другими антидепрессантами. Сочетание антидепрессивного, анксиолитического и вегетостабилизирующего (в отношении приливов и потливости) действия Хорошая переносимость, минимум побочных эффектов Отсутствие увеличения массы тела Возможность применения при сопутствующих тяжелых соматических заболеваниях Возможность применения в амбулаторных условиях, в том числе у работающих пациентов Удобство назначения (стандартная дозировка) Возможность сочетания с другими лекарственными средствами (транквилизаторами, нейролептиками, ноотропами, гормональными средствами) А.Б.Смулевич [9] полагает, что тианептин обладает широким спектром клинических эффектов: сочетанием антидепрессивного, противотревожного (анксиолитического), антистрессового и рединамизирующего действия. Коаксил в дозе 1 таблетка 3 раза в день обеспечивает (рис. 1): доказанный антидепрессивный эффект, дополнительный анксиолитический эффект без седации, достоверное улучшение течения соматического заболевания, лучшую переносимость в сравнении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), безопасность сочетания с другими лекарственными препаратами, эффективную защиту мозга от структурных изменений [10, 11]. Безопасность тианептина и явление нейропластичности вье», Франция), относящийся к селективным стимуляторам обратного захвата серотонина (ССОЗС). Тианептин (Коаксил) – единственный антидепрессант, обладающий способностью к глутаматергической модуляции. Уникальность механизма действия тианептина состоит в восстановлении нейропластичности головного мозга благодаря способности моделировать глутаматергическую трансмиссию [7]. Доказано, что на фоне приема тианептина возобновляется нейрогенез, увеличивается количество функционирующих синапсов, восстанавливается объем гиппокампа, увеличивается длина и разветвленность дендритов [8]. Эти уникальные свойства Коаксила представляют собой основу его клинической эффективности и безопасности при лечении депрессии. Основными особенностями механизма действия тианептина являются: усиление обратного захвата 5-HT на пресинаптическом уровне, отсутствие связывания с другими постсинаптическими рецепторами, коррекция стрессового выброса адреналина, увеличение содержания внеклеточного дофамина в префронтальной коре, коррекция стрессового возбуждения гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы, нейропротективное действие. Отсутствие воздействия на рецепторы постсинаптической мембраны сводит к минимуму проявление теОбладая как минимум эквивалентной эффективностью с антидепрессантами сравнения, тианептин практически во всех исследованиях обнаруживает более благоприятный профиль переносимости. И если отсутствие свойственных трициклическим антидепрессантам (ТЦА) холинергических эффектов может объясняться селективностью действия тианептина, то его преимущества по сравнению с СИОЗС могут быть связаны только с более тонкими различиями в эффектах этих препаратов на уровне нейромедиаторов. В многочисленных исследованиях отмечено отсутствие у тианептина типичных для других антидепрессантов холинолитических, адренолитических, антигистаминных и серотонинерРис. 3. Корреляционная зависимость динамики СВВР (DEL_SVVR) и динамики депрессивности (DEL_DEPR) на фоне терапии тианептином у больных ИБС. DEL_SWR по сравнению с DEL_DEPR (Casewise MD deletion) DEL_DEPR=9,9264 – 0702* DEL_SWR Correlation% r=-,8109 26 20 DEL_DEPR 14 8 2 -4 гических побочных явлений и поведенческой токсичности [12]. В связи с данными уникальными свойствами тианептина было установлено, что благодаря своей безопасности препарат может применяться при коморбидности аффективных расстройств с тяжелыми соматическими заболеваниями. Исследования, проведенные психиатрами отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН, межклинического психосоматического отделения при отделе кардиологии и кафедры психиатрии и психосоматики ФППО ММА им. И.М.Сеченова в содружестве с интернистами ведущих -120 -60 0 60 DEL_SWR 120 180 клиник Москвы, свидетельствуют об эффективности Коаксила при Regression 95% confid. психосоматических расстройствах, наблюдающихся в клинике сердечно-сосудистых (М.Ю.Дробижев, А.Л.Сыркин, 2002), бронхолегочных (С.И.Овчаренко, М.Ю.Дробижев, 2002), желудочно-кишечных (А.Б.Смулевич, 1999; Ф.М.Комаров, С.В.Иванов, 2003) и кожных (А.Б.Смулевич, И.Ю.Дороженок, 2004) заболеваний. Следует еще раз подчеркнуть, что хорошая переносимость тианептина существенно отличает его от других антидепрессантов. Не случайно А.С.Аведисова и Р.В.Ахапкин (2005 г.) отмечали, что преждевременное прекращение лечения в связи с возникновением побочных эффектов при применении тианептина (ССОЗС) происходит в 4,8% случаев, при терапии препаратами СИОЗС – в 14,9%, а при терапии ТЦА – в 19,2% случаев. Преимущества Коаксила перед другими антидепрессантами приведены на рис. 2. Эффективность тианептина в общемедицинской практике изучали в широкомасштабной российской программе КОМПАС [13]. В нее включали пациентов, набравших более 18 баллов по шкале центра эпидемиологических исследований для изучения депрессий (CESD). Эти больные получали тианептин (суточная доза 37,5 мг, 1 таблетка 3 раза в сутки, а для больных старше 70 лет – 25 мг, 1 таблетка 2 раза в сутки). До начала лечения и после его окончания больные заполняли визуальную аналоговую шкалу (VAS): тианептин продемонстрировал большую активность при лечении изначально более тяжелых нозогенных депрессивных состояний, в патогенезе которых, по крайней мере гипотетически, значительную роль играет нейропластичность. Эффективность и безопасность тианептина у больных с ИМ изучены М.А.Качковским и Н.Н.Крюковым [14]. Обследованы 416 больных с ИМ, лечение тианептином в дозе 25–37,5 мг/сут проведено у 55 больных в течение 3,3 мес, 58 пациентов составили контрольную группу. Регресс симптомов депрессии отмечен с 3–7-го дня терапии, через 2 мес у пациентов этой группы распространенность депрессии снизилась до 9,4%, происходило снижение на 31% числа госпитализаций по поводу обострений ССЗ, переносимость препарата была хорошей, не зависела от возраста. Показатели вариабельности ритма сердца, по данным холтеровского суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), у больных с ИБС на фоне депрессии и возможность коррекции выявленных нарушений изучена нами на фоне терапии тианептином в дозе 37,5 мг/сут [15]. В исследование были включены 36 больных ИБС, верификацию диагноза осуществляли коронарографией, достоверным клиническим синдромом ишемии миокарда (стенокардия, ИМ, депрессия ST во время велоэргометрии и при холтеровском мониторировании ЭКГ). Больные без признаков депрессивного синдрома составили контрольную группу. Определяли параметры суточной вариабельности ритма сердца: а) общепринятые параметры временной области, в том числе параметры SDNN, SDANN, SDNNindex, NN50count, pNN50, RMSSD, SDSD; б) новые параметры суточной ВРС, базирующиеся на вариации коротких участков ритмограммы с расчетом средневзвешенного показателя вариабельности ритма сердца (ВРС). В качестве основного параметра оценки суточной ВРС принимали средневзвешенную вариацию ритмограммы за сутки (СВВР). После оценки на соответствие критериям включения и исключения на фоне достигнутого стабильного состояния больного (уменьшение или устранение приступов стенокардии, достижение антигипертензивного эффекта) больным исходно регистрировали ЭКГ в двенадцати отведениях, проводили суточное мониторирование ЭКГ, анализ суточной ВРС. За 24 ч до исследований как до, так и после терапии тианептином временно отменяли β-адреноблокаторы. В дальнейшем к подобранной антиангинальной терапии присоединяли тианептин (Коаксил) по 12,5 мг 3 раза в день. Через 6 нед лечения проводили повторное обследование методами изучения электрического поля сердца с оценкой динамики тревожно-депрессивного состояния (по опроснику). Параметры ВРС были снижены в обеих группах по сравнению с нормальными значениями (в норме СВВР≥900 мс), независимо от наличия депрессивного синдрома. Анализ индивидуальных показателей шкалы депрессии показал, что в большинстве случаев применение препарата повлекло за собой снижение индекса депрессивности, отмечено достоверное снижение среднегруппового показателя шкалы депрессии. У большинства больных со сниженной ВРС после применения препарата показатель СВВР возрастал, причем нарастание СВВР было тем больше, чем ниже было его исходное значение. Выявилось различие в динамике показателя СВВР у мужчин и женщин. У мужчин прослеживалась корреляция между разностью показателей СВВР до и после лечения (DEL_SVVR) и разностью соответствующих индексов депрессивности (DEL_DEPR). Коэффициент корреляции оказался равным -0,8 (рис. 3). У женщин аналогичной корреляции выявить не удалось. Результаты нашего исследования свидетельствуют о наличии сниженной ВРС у больных с депрессией и ИБС по сравнению со здоровыми добровольцами. При сопоставимых показателях степени депрессии по шкале CES-D женщины отличались от мужчин сохранными значениями ВРС. Особенно важным представляется выявленная нами положительная корреляционная зависимость динамики показателей ВРС от выраженности депрессии на фоне терапии тианептином и отсутствие эффекта препарата на нормальные параметры ВРС.