Kliniko-ekonomicheskaya effektivnost' terapii atorvastatinom bol'nykh s ostrym koronarnym sindromom
- Authors: Zadionchenko V.S1, Byl'eva A.A1, Shekhyan G.G1, Yalymov A.A1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 12, No 5 (2010)
- Pages: 67-72
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/93179
- ID: 93179
Cite item
Full Text
Abstract
Острый коронарный синдром (ОКС) – термин, обозначающий группу клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда (ОИМ) или нестабильную стенокардию. Появление этого термина связано с необходимостью выбора лечебной тактики до окончательного диагноза ряда состояний: острого инфаркта миокарда (ИМ), ИМ с подъемом сегмента ST, ИМ без подъема сегмента ST, ИМ, диагностированного по изменениям ферментов, по биомаркерам, по поздним ЭКГ-признакам и нестабильной стенокардии. Заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе и ОКС, доминируют среди причин смертности и инвалидизации населения, несмотря на высокую интенсивность экспериментальных и клинических исследований. ОКС – тяжелое соматическое состояние, сопровождающееся резким снижением качества жизни (КЖ) и развитием серьезных психопатологических нарушений, существенно влияющих на процесс реабилитации. КЖ является интегральным показателем, включающим физическое, социальное и психоэмоциональное благополучие пациента и отражающим его физические, социальные, познавательные и сексуальные способности. Существующие критерии оценки ближайших и долгосрочных показателей КЖ характеризуют такие параметры, как устранение болевого синдрома, оценку двигательной активности, психоэмоционального статуса и др. Оценка долгосрочного применения статинов связана с учетом выживаемости больных и частотой необходимых госпитализаций. В настоящее время гиполипидемическая терапия, включающая применение статинов, рассматривается исключительно в качестве долговременной стратегии первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и тяжелых ишемических исходов (сосудистая смерть, инсульт, ИМ). Об эффективности применения статинов убедительно свидетельствуют результаты таких международных многоцентровых исследований, как 4S, LIPID, AFCAPS/TexCAPS, PROVE-IT, MIRACL. Частота ишемических поражений миокарда снижается на 25–60%, а риск смерти от любой причины – на 30%. В то же время следует признать, что ОКС, для которого характерны значительная смертность и высокий риск ишемических нарушений, не рассматривается в качестве общепризнанного показания к применению препаратов этой группы. Таким образом, достаточно часто процесс активного лечения, способного существенно снизить риск повторных обострений ишемической болезни сердца (ИБС), откладывается на длительный срок. Во многом это связано с устоявшимся представлением о медленном начале действия статинов, ситуацию усугубляет и консерватизм в лечении ОКС, существующий во многих странах [1–5]. Между тем в последние годы проведен ряд исследований, результаты которых свидетельствуют о наличии у статинов потенциально благоприятных фармакологических эффектов, развивающихся уже в первые дни терапии. Было установлено, что статины достаточно быстро нормализуют нарушенные функции эндотелия, ингибируют агрегацию тромбоцитов и формирование тромба, уменьшают сосудистое воспаление и предупреждают разрушение атеросклеротических бляшек, улучшают микроциркуляцию. Очевидно, что каждый из этих эффектов должен рассматриваться как чрезвычайно полезный в первые дни, а возможно, и часы после развития ОКС. Согласно современным представлениям, стабилизация процессов, происходящих в легкоранимых атеросклеротических бляшках, может устранить развитие серьезных осложнений ИБС [6, 7]. Одной из важнейших задач лекарственной терапии ИБС является устранение ишемии миокарда и, как следствие, – улучшение прогноза и, соответственно, КЖ больного с ОКС, но не следует забывать и об экономической целесообразности проводимого лечения. Однако к настоящему времени опубликованы лишь единичные работы, посвященные изучению клинико-экономической эффективности терапии больных с ОКС. Целью нашего исследования было изучение применения ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатина (Аторис, «КРКА», Словения) у больных с ОКС, его влияния на клиническое течение заболевания и его исходы, КЖ больных и экономическую эффективность проводимого лечения.
Full Text
Острый коронарный синдром (ОКС) – термин, обозначающий группу клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда (ОИМ) или нестабильную стенокардию. Появление этого термина связано с необходимостью выбора лечебной тактики до окончательного диагноза ряда состояний: острого инфаркта миокарда (ИМ), ИМ с подъемом сегмента ST, ИМ без подъема сегмента ST, ИМ, диагностированного по изменениям ферментов, по биомаркерам, по поздним ЭКГ-признакам и нестабильной стенокардии. Заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе и ОКС, доминируют среди причин смертности и инвалидизации населения, несмотря на высокую интенсивность экспериментальных и клинических исследований. ОКС – тяжелое соматическое состояние, сопровождающееся резким снижением качества жизни (КЖ) и развитием серьезных психопатологических нарушений, существенно влияющих на процесс реабилитации. КЖ является интегральным показателем, включающим физическое, социальное и психоэмоциональное благополучие пациента и отражающим его физические, социальные, познавательные и сексуальные способности. Существующие критерии оценки ближайших и долгосрочных показателей КЖ характеризуют такие параметры, как устранение болевого синдрома, оценку двигательной активности, психоэмоционального статуса и др. Оценка долгосрочного применения статинов связана с учетом выживаемости больных и частотой необходимых госпитализаций. В настоящее время гиполипидемическая терапия, включающая применение статинов, рассматривается исключительно в качестве долговременной стратегии первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и тяжелых ишемических исходов (сосудистая смерть, инсульт, ИМ). Об эффективности применения статинов убедительно свидетельствуют результаты таких международных многоцентровых исследований, как 4S, LIPID, AFCAPS/TexCAPS, PROVE-IT, MIRACL. Частота ишемических поражений миокарда снижается на 25–60%, а риск смерти от любой причины – на 30%. В то же время следует признать, что ОКС, для которого характерны значительная смертность и высокий риск ишемических нарушений, не рассматривается в качестве общепризнанного показания к применению препаратов этой группы. Таким образом, достаточно часто процесс активного лечения, способного существенно снизить риск повторных обострений ишемической болезни сердца (ИБС), откладывается на длительный срок. Во многом это связано с устоявшимся представлением о медленном начале действия статинов, ситуацию усугубляет и консерватизм в лечении ОКС, существующий во многих странах [1–5]. Между тем в последние годы проведен ряд исследований, результаты которых свидетельствуют о наличии у статинов потенциально благоприятных фармакологических эффектов, развивающихся уже в первые дни терапии. Было установлено, что статины достаточно быстро нормализуют нарушенные функции эндотелия, ингибируют агрегацию тромбоцитов и формирование тромба, уменьшают сосудистое воспаление и предупреждают разрушение атеросклеротических бляшек, улучшают микроциркуляцию. Очевидно, что каждый из этих эффектов должен рассматриваться как чрезвычайно полезный в первые дни, а возможно, и часы после развития ОКС. Согласно современным представлениям, стабилизация процессов, происходящих в легкоранимых атеросклеротических бляшках, может устранить развитие серьезных осложнений ИБС [6, 7]. Одной из важнейших задач лекарственной терапии ИБС является устранение ишемии миокарда и, как следствие, – улучшение прогноза и, соответственно, КЖ больного с ОКС, но не следует забывать и об экономической целесообразности проводимого лечения. Однако к настоящему времени опубликованы лишь единичные работы, посвященные изучению клинико-экономической эффективности терапии больных с ОКС. Целью нашего исследования было изучение применения ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатина (Аторис, «КРКА», Словения) у больных с ОКС, его влияния на клиническое течение заболевания и его исходы, КЖ больных и экономическую эффективность проводимого лечения. Материалы и методы В исследование включены 116 больных с ОКС. Пациенты были распределены на 2 сравнимые группы с учетом проводимой терапии, возраста, пола, факторов риска, показателей липидного спектра крови. В 1-ю (основную) группу были включены 56 пациентов, которые получали комплексную терапию с присоединением аторвастатина (Аторис). Препарат назначали в 1–2-е сутки ОКС, начальная доза составляла 40 мг/сут. Подбор дозы препарата проводили методом титрования под контролем состояния пациента, уровней общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), печеночных трансаминаз. Подбиралась наибольшая переносимая доза. Вторую (контрольную) группу составили 60 пациентов, которым проводилась традиционная терапия ОКС, включающая дезагреганты, антикоагулянты, нитраты и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Общий срок наблюдения за пациентами составил 180±7 дней. Анализ состояния больных проводили в 3 этапа: в 1–2-е сутки госпитализации, на 30-е и 180-е сутки наблюдения. Всем больным, помимо общеклинического обследования, проводили эхокардиографию (ЭхоКГ) на аппарате «VIVID 5» GE, суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) при помощи программного обеспечения Астрокард фирмы «Медитек» (Россия). Толерантность к физической нагрузке оценивали по результатам тредмил-теста (на 180-е сутки). Эффективность проводимого лечения оценивалась на основании клинического состояния больных, необходимости антиангинальной терапии, динамике сердечной недостаточности, возникновения новых ишемических событий (ранняя постинфарктная стенокардия, рецидив ИМ) и по летальным исходам. Для оценки эффективности терапии нами были приняты три градации: • хороший эффект – удовлетворительное самочувствие больного; длительность госпитализации не превышала срок, предусмотренный медико-экономическим стандартом; полное исчезновение приступов стенокардии и их эквивалентов; снижение дозы потребляемых нитратов или других антиангинальных средств; уменьшение ФК стенокардии не менее чем на один от исходного. • удовлетворительный эффект – стабильное самочувствие пациента; отсутствие увеличения длительности госпитализации; редкое рецидивирование приступов стенокардии (не более 1-2 в сутки, продолжительностью ≤ 5 мин); сохранение постоянной дозы потребления нитратов и других антиангинальных средств; отсутствие прогрессирования ФК стенокардии; отсутствие рецидивов ИМ. • неудовлетворительный эффект – плохое самочувствие пациента; продление госпитализации и/или летальный исход сердечно-сосудистого генеза; развитие ранней постинфарктной стенокардии; рецидивы ИМ. Оценку КЖ пациентов проводили с использованием опросников FS-36 и PHQ-9, статистическую обработку данных – с помощью программы «Statistica 6» производства StatSoft (Россия, 1999). Результаты и обсуждение Клиническую эффективность терапии оценивали в конце первого этапа (стационарного) и через 6 мес (амбулаторный этап) наблюдения с учетом самооценки пациентов, течения заболевания, результатов холтеровского мониторирования ЭКГ, ЭхоКГ и пробы с физической нагрузкой. К концу стационарного периода общая летальность составила 3,6% в основной группе и 6,7% в контрольной группе. Ранняя постинфарктная стенокардия, потребовавшая интенсификации антиангинальной терапии, отмечена у 5,4% пациентов 1-й группы и у 8,3% – 2-й. Развитие ИМ и/или рецидива ИМ, включая летальные исходы, зафиксированы у 10 (16,7%) пациентов контрольной группы и у 6 (10,7%) больных основной группы. Во всех случаях ИМ был подтвержден данными ЭКГ, повторным повышением кардиоспецифических ферментов. Суммарная частота случаев смерти, рецидивов ИМ и ранней постинфарктной стенокардии была на 12,1% ниже в основной группе. Прогрессирование сердечной недостаточности выявлено у 2 пациентов 1-й и 4 – 2-й группы (табл. 1). Через 30 сут лечения пациенты обеих групп отмечали стабилизацию состояния, практически исчезли приступы стенокардии в покое. Переход стенокардии напряжения в более низкий функциональный класс – ФК (на 1 и более) отмечен у 30 (53,6%) пациентов 1-й и 25 (41,7%) 2-й группы. Положительная динамика в распределении пациентов по ФК стенокардии в контрольной группе оказалась менее выраженной. Преимущественно преобладали II ФК – 41,7% и III ФК – 31,7%, на долю I ФК пришлось 23,3%, стенокардия IV ФК выявлена у 3,3% пациентов. Прогрессирование стенокардии выявлено у 6,7% пациентов, что на 3,1% больше, чем в основной группе. В оценке клинического состояния больных с ОКС через 6 мес от начала заболевания приняли участие 107 пациентов. Один пациент из основной группы был исключен из исследования в связи с возникновением миопатии, 2 пациента контрольной группы отозвали свое согласие на дальнейшее участие в исследовании без объяснения причины, 6 больных скончались на госпитальном этапе исследования. К 180-м суткам наблюдения зарегистрирован 1 летальный исход среди пациентов 1-й группы, смерть наступила на 157-е сутки наблюдения в результате развития массивной тромбоэмболии в системе легочной артерии, осложненной острым легочным сердцем. Среди пациентов 2-й группы зафиксированы 5 летальных исходов, причиной которых явились повторные ИМ, осложненные острой левожелудочковой недостаточностью. Количество повторных госпитализаций в основной группе было значительно меньше, чем в контрольной. У 1 (1,9%) пациента на фоне приема аторвастатина в дозе 40 мг/сут было выявлено повышение трансаминаз более 3 лабораторных норм, что потребовало лишь уменьшения дозы препарата до 10 мг/сут (см. табл. 1). К 180-м суткам наблюдения среди пациентов контрольной группы преобладал II ФК стенокардии (63,3%), в то время как у пациентов основной группы доминировал I ФК стенокардии (50%; табл. 2). Результаты тредмил-теста, проведенного по модифицированному протоколу R.Bruce через 6 мес терапии показали, что основное число пациентов в каждой группе имело среднюю толерантность к физической нагрузке (71,2% в основной группе и 67,3% – в контрольной). Максимальное количество больных с низкой толерантностью (20,4%) зафиксировано во 2-й группе, значение этого показателя в 1-й группе составило 9,6%. У небольшого числа пациентов регистрировалась высокая толерантность к физической нагрузке – 19,2 и 12,3% в 1-й и 2-й группах соответственно (табл. 3). Анализ данных, полученных при помощи опросника FS-36, во 2-й группе исследования показывает достоверное увеличение физической активности пациентов (ФА; +23,9%), уменьшение степени ограничения повседневной деятельности в связи с проблемами со здоровьем (ролевое функционирование – РФ – +32,5%) и болевыми приступами (интенсивность боли – ИБ – +8,9%). Оценка пациентами общего состояния здоровья и жизненной активности (ЖА) также повышается на 4,6 и 31,1% соответственно. Показатели психического здоровья, степень ограничения повседневной деятельности эмоциональными проблемами, социальная активность также повысились, однако разница критериев недостоверна. Суммарный балл КЖ во 2-й группе повысился с 55,1 до 68,2 в большей степени за счет показателей ролевого и социального функционирования и ЖА (табл. 4). На 30-е сутки наблюдения у пациентов, дополнительно принимавших аторвастатин (1-я группа), выявлен более высокий уровень КЖ. Более значимо увеличилась ФА (+29,4%), за счет уменьшения РФ (+40,6%) и степени ограничивающего влияния боли на повседневную деятельность (ИБ +20,3%). Улучшилось общее здоровье пациента – ОЗ (+21,3%) и состояние ЖА (+45,9%). Учитывая повышение ФА, повышается социальная активность пациента (до 57,2%), уменьшается РЭ (с 69,4 до 76,7%), однако разница критериев не достоверна. Результаты, полученные на 180-е сутки исследования, свидетельствуют о достоверном улучшении КЖ пациентов 1-й группы. Улучшается ОЗ (+12,9%), растет ФА (+38,9%) за счет уменьшения степени ограничения повседневной деятельности обусловленное физическим состоянием (РФ +48,5) и болевыми приступами (ИБ +21,9%). В психологическом компоненте здоровья выявлена положительная динамика. Достоверно повышается состояние ЖА (+47,6%) и социального функционирования (СФ; +33,5%), что находит свое отражение и в психическом здоровье (ПЗ; +25,8%). Во 2-й группе к 180-м суткам достоверно улучшилось КЖ за счет ФА (+28,9%), РФ (+36,9%), ИБ (+2,9%), ОЗ (+7,8%), ЖА (+34,5%; табл. 5). По самоопроснику здоровья пациента PHQ-9 до начала исследования средний суммарный балл по 1-й и 2-й группам составил 15,7±6,2, что соответствовало наличию симптомов депрессии средней степени тяжести. Функциональная оценка здоровья оценивалась пациентами двух групп как ослабленная, т.е. эмоциональные проблемы негативно влияли на работу, домашние дела и отношения с другими людьми. К 30-му дню исследования у 81,3% пациентов 1-й группы и у 46% пациентов 2-й группы отмечена редукция баллов на 50%, при этом во 2-й группе 54% пациентов по-прежнему отмечали симптомы депрессии, средний балл у них равнялся 7,6±4,4, а их функциональный статус также оставался сниженным по сравнению с 1-й группой. К моменту завершения исследования (180-е сутки) 11% пациентов 2-й группы отмечали трудности при засыпании, пониженный аппетит, отсутствие интереса в отношении любых занятий, испытывали чувство вины и подавленности и оценили их в среднем в 1,3±0,5 балла, однако эти проблемы мешали адекватным как повседневным социальным контактам, так и профессиональной деятельности (табл. 6). В исходе значения фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) в среднем были ниже нормы за счет снижения сократительной способности миокарда у больных с ОКС. Показатели конечно-систолического объема (КСО) и конечно-диастолического объема (КДО) находились на верхней границе нормы или несколько выше, что указывает на развитие раннего ремоделирования ЛЖ. Диастолическая дисфункция в исходе была выявлена у 50,8% пациентов с ОКС. Исследование параметров центральной гемодинамики через 1 мес терапии свидетельствует о процессах дальнейшего ремоделирования ЛЖ. Стабилизация сократительной функции происходила на фоне прогрессирующего расширения ЛЖ, увеличения его сферичности и уменьшения степени асинергии миокарда. Рост КСО и КДО более выражен среди пациентов контрольной группы, а увеличение глобальной сократимости ЛЖ у данных пациентов было минимальным. Через 6 мес терапии в отличие от больных 2-й группы пациенты, получавшие аторвастатин, имели достоверно лучшую динамику структурно-функциональных параметров сердца, отражающую процесс обратного развития ремоделирования ЛЖ. Рост ФВЛЖ среди пациентов основной группы составил 16,5% (р<0,05), у больных контрольной группы – 12% (р<0,05). Установлено стабилизирующее действие препарата на структуру диастолического наполнения ЛЖ. Через 6 мес лечения диастолическая дисфункция отсутствовала у 68,8% больных 1-й группы и только у 38% – во 2-й группе. У пациентов контрольной группы выявлены наиболее тяжелые нарушения диастолической функции по рестриктивному типу, свидетельствующие об увеличении жесткости миокарда и прогрессировании сердечной недостаточности (табл. 7). Исследование показателей холтеровского мониторирования ЭКГ в динамике выявило преимущество терапии с включением аторвастатина, который снижал частоту и продолжительность ишемических эпизодов депрессии сегмента ST у больных с ОКС, возникновение желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма сердца (табл. 8). При расчете экономической эффективности случайным образом были отобраны по 25 человек из каждой группы. В табл. 9 приведены данные по двум группам, а также расчетные данные, полученные с использованием Методических рекомендаций по порядку формирования и экономическому обоснованию территориальных программ государственных гарантий обеспечения граждан РФ бесплатной медицинской помощью на 2000 г. Видно, что сроки пребывания и расходы на медицинские препараты у обеих групп превышают расчетные нормативы по программе государственных гарантий. В табл. 10 приведен экономический эффект от использования ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в комплексном лечении ОКС в расчете на одного больного, а также и расчетный экономический эффект всей группы от возможного сокращения затрат по Программе государственных гарантий обеспечения граждан бесплатной медицинской помощью. Из представленных расчетов по 56 пациентам, получавшим Аторис, видно, что экономический эффект составил 32 357,36 руб. В связи с сокращением пребывания в стационаре на 95,2 койкодня по сравнению со 2-й группой можно дополнительно за это же время пролечить 4,62 человека (95,2/20,6). В результате уменьшения времени пребывания (койкодень) в отделении кардиологического профиля производительность труда (пропускная способность) больницы при использовании аторвастатина в комплексной терапии больных с ОКС повышается на 9,2% (18,9/20,6). Также уменьшаются расходы использования страховых средств из фонда обязательного медицинского страхования на 8,9% (4680,03/5257,84) (среднее количество назначаемых фармакологических препаратов в качестве терапии основного кардиологического заболевания у пациентов 1-й группы составило 16,2, во 2-й группе – 17,8). Следовательно, назначение аторвастатина в составе комплексной терапии способствует большей экономической эффективности проводимого лечения: сокращению пребывания пациента в стационаре, увеличению пропускной способности больницы и сокращению расходов страховых средств на фармакологические препараты для лечения основного кардиологического заболевания. Заключение У больных с ОКС отмечаются существенные нарушения центральной гемодинамики, а также электрическая нестабильность миокарда, увеличение степени внутрисосудистого воспаления и дисфункция эндотелия. Электрическая нестабильность миокарда имеет прогностическое значение в определении течения и исходов ОКС. Результаты, полученные в данной работе, убедительно демонстрируют, что терапия больных с ОКС с использованием аторвастатина (Аторис) обладает достаточной клинической эффективностью, выражающейся большим антиишемическим действием, выраженной способностью препятствовать развитию тяжелых ишемических исходов (сосудистая смерть, инсульт, ИМ). Важно, что на фоне терапии Аторисом больных с ОКС повышается экономическая эффективность проводимого лечения: сокращается длительность пребывания пациента в стационаре, увеличивается пропускная способность больницы, существенно улучшается КЖ, обеспечивая повышение активности и улучшение общего самочувствия пациентов. Все это позволяет рекомендовать раннее назначение аторвастатина больным с обострениями ИБС.×
References
- Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения. Клин. фармакол. и терапия. 2001; 10 (3).
- Грацианский Н.А. При острых коронарных синдромах без подъемов ST комбинация аспирина с клопидогрелем более эффективна, чем один аспирин. Кардиология. 2001; 5.
- Маянская С.Д., Куимов А.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром. Рос. кардиол. журн. 2001; 2 (28): 76–84.
- Панченко Е.П. Механизмы развития острого коронарного синдрома. Рус. мед. журн. 2000; 8 (8): 359–64.
- Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМГ - КоА - редуктазы. М.: Реафарм, 2003.
- Явелов И.С. Современные подходы к раннему лечению острого ИМ. Рус. мед. журн. 1998; 2 (6): 72–82.
- Aviram M, Hussein O, Rosenblat M et al. Interactions of platelets, macrophages, and lipoproteins in hypercholesterolemia: antiatherogenic effects of HMG - CoA reductase inhibitor therapy. J Cardivasc Pharmacol 1998; 31: 39–45.
- Feron O, Dessy C, Desager J.P et al. Hydroxy - methylglutarylconezyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance. Circulation 2001; 103: 113–8.
- Ferro D, Basili S, Alessandri С et al. Inhibition of tissuefactor - mediated thrombin generation by simvastatin. Atherosclerosis 2000; 149: 111–6.
- Hayes O.W. Emergency management of acute myocardial infarction. Focus on pharmacological therapy. Am Med Clin North Am 1998; 16 (3): 541–63.
- Laufs U, Gertz K, Huang P et al. Atorvastatin upregulates type III nitric oxide synthase in thrombo cytes, decreases platelet activation, and protects from cerebral ischemia in normocholesterolemic mice. Stroke 2000; 31: 2437–49.
- Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACLE) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA 2001; 285: 1711–8.
- Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandina vian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–9.
- Rosenson R.S, Tangney C.C, Schaefer E.J. Comparative study of HMG - CoA reductase inhibitors on fibrinogen. Atherosclerosis 2001; 155: 463–6.
- Ross A., Molhoek P., Lundergan C. et al. Randomized Comparison of Enoxaparin Low - Molecular - Weight Heparin With Unfractionated Hepаrin Adjunctive to Recombinant Tissue Plasminogen Activator Thrombolysis and Aspirin Second Trial of Hepаrin and Aspirin Reperfusion Therapy (HART II). // Circulation. 2001. v. 104. р. 648–652.
- Sheperd J, Cobbe S.M, Ford I et al. Prevention of coronary disease with pravastatin in men with hyperholesterolemia. West of Scotland Coronary Pre vention Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1301–7.