Spazmeks (trospiya khlorid) v lechenii bol'nykh urgentnym nederzhaniem mochi: novye dannye

Full Text

Проблема нарушения функции мочевого пузыря в последнее время приобретает все большую актуальность. При нарушении функции накопления мочевого пузыря возникают такие распространенные состояния, как гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) и недержание мочи. Увеличение интереса к этим состояниям обусловлено не только выраженным негативным влиянием каждого из них на качество жизни пациентов, но и значительными затратами системы здравоохранения на лечение таких больных. ГМП является распространенным заболеванием и согласно определению Международного общества по удержанию (International continence society – ICS) предполагает наличие внезапных сильных позывов к мочеиспусканию (ургентность) в сочетании или без ургентного недержания мочи, что может сопровождаться учащенным мочеиспусканием и ноктурией (ночные пробуждения для опорожнения мочевого пузыря) [1]. По данным наиболее крупного эпидемиологического исследования, проведенного в 5 странах, общая распространенность ГМП составляет 11,8%, причем он в одинаковой степени встречается как у мужчин (10,8%), так и у женщин (12,8%) [2]. Недержание мочи также является весьма распространенным заболеванием. При этом как ургентное, так и стрессовое недержание в большей степени распространено у женщин (ургентное недержание – 13,1%, стрессовое недержание – 14,8%) по сравнению с мужчинами (4,5 и 0,4% соответственно) [3]. Недавно проведенный метаанализ эпидемиологических исследований свидетельствует об увеличении частоты выявления ГМП и недержания мочи с возрастом и хронизации обоих состояний [4]. В течение длительного времени терапией 1-й линии ГМП и ургентного недержания мочи остаются антихолинергические препараты. Для большинства из них существует как быстро, так и медленно высвобождающаяся форма. В настоящее время на отечественном рынке наиболее распространенными антихолинергическими средствами являются оксибутинин, толтеродин, троспия хлорид и солифенацин. Традиционным механизмом действия последних считают конкурентное ингибирование постсинаптических мускариновых рецепторов, преимущественно М3 и М2, расположенных на гладких миоцитах мочевого пузыря. Активация М3-рецепторов непосредственно осуществляет сократительный эффект гладкомышечных волокон детрузора, в то время как активация М2-рецепторов тормозит расслабление миоцитов детрузора, опосредованное возбуждением β-адренергических рецепторов. Таким образом, блокирование указанных мускариновых рецепторов мочевого пузыря во время фазы накопления способствует улучшению адаптационной способности мочевого пузыря и восстановлению контроля над его накопительной способностью. В последние годы появились данные о том, что в патогенезе ГМП играют роль не только М3-рецепторы детрузора, но также и другие типы мускариновых рецепторов, расположенных не только в детрузоре, но и на клетках уротелия, интерстициальных клетках и афферентных волокнах субуротелиального пространства [5]. Таким образом, «идеальный» антихолинергичекий препарат должен обладать высокой тропностью ко всем типам мускариновых рецепторов, локализованным не только в детрузоре, но и субуротелиальном пространстве и уротелии. Максимальным сродством ко всем типам мускариновых рецепторов обладает троспия хлорид, при этом он, как и толтеродин, относится к неселективным препаратам с одинаковым сродством ко всем мускариновым рецепторам. Оксибутинин и солифенацин имеют крайне высокое сродство с М3-рецепторами по сравнению с М2/М5, при этом с небольшим отличием между М3 и М1/М4. Не все антихолинергические препараты одинаково метаболизируются в печени. Отличительной особенностью фармакокинетики троспия хлорида является отсутствие метаболизма в печени и почти полное (70–80%) выведение в неизмененном виде почками. Это позволяет препарату оказывать локальный антимускариновый эффект на уротелий и чувствительные волокна мочевого пузыря во время фазы накопления. Этот факт доказан в исследовании на крысах, которым вводили в мочевой пузырь мочу двух здоровых добровольцев, принявших терапевтическую дозу троспия хлорида, оксибутинина и толтеродина [6]. Исследователи обнаружили, что моча после приема троспия хлорида тормозила карбохолиндуцированную детрузорную гиперактивность у крыс в отличие от мочи, полученной после приема оксибутинина и толтеродина. Клиническая эффективность антихолинергических препаратов у больных с ГМП и недержанием мочи доказана во многих исследованиях [7]. Существующие различия антихолинергических препаратов по химической структуре, фармакокинетике и фармакодинамике определенным образом отражаются на их эффективности и профиле побочных эффектов [8]. Все антихолинергические препараты, за исключением троспия хлорида, являются третичными аминами, при этом троспия хлорид принадлежит к группе четвертичных аминов. Четвертичная структура молекулы троспия позволяет ей приобрести положительный заряд и в свою очередь высокую гидрофильность. Чем выше гидрофильность молекулы, тем хуже ее проникновение через липидные клеточные мембраны. В результате троспия хлорид в отличие от других антихолинергических препаратов практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, что обусловливает низкую частоту побочных эффектов, связанных с его воздействием на центральную нервную систему (ЦНС). Если ранее основным фактором слабого проникновения троспия хлорида через гематоэнцефалический барьер считали физико-химические свойства его молекулы, то в недавнем исследовании показано, что этот факт также является следствием того, что препарат активно выводится из ЦНС специальным переносчиком Р-гликопротеином [9]. Побочные эффекты антихолинергических средств, связанные с ЦНС, описаны во всех возрастных группах. Однако низкая частота центральных побочных эффектов троспия хлорида играет важную роль при применении у пациентов пожилого возраста, которые составляют большинство в популяции больных с ГМП и нуждаются в более длительном курсе лечения [10]. Основными побочными эффектами антихолинергических препаратов, связанными с блокадой мускариновых рецепторов ЦНС, являются когнитивные расстройства. Они проявляются в нарушении внимания, отсроченной памяти, замедлении времени реакции. Подобные нарушения у пожилых пациентов могут быть следствием уже имеющихся заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона, цереброваскулярные нарушения, рассеянный склероз, шизофрения, и крайне важно, чтобы применяемые средства для лечения ГМП не усугубляли эти симптомы. В этом аспекте фармакокинетика троспия хлорида является наиболее оптимальной. Отсутствие воздействия троспия хлорида на ЦНС доказано во многих экспериментальных исследованиях, продемонстрировавших отсутствие изменений электрофизиологической активности головного мозга и нарушений архитектуры сна по сравнению с таким широко распространенном препаратом, как оксибутинин [8]. В 2010 г. были опубликованы результаты клинического исследования, в котором показано, что через 2, 5, 7, 12 и 24 ч после приема терапевтической дозы троспия хлорида его присутствия не выявлено в спинно-мозговой жидкости больных пожилого возраста с ГМП [11]. Отсутствие троспия хлорида в спинно-мозговой жидкости коррелировало с отсутствием изменений по шкалам оценки памяти (Hopkins Verbal Learning Test-Revised и Brief Visuospatial Memory Test-Revised), что является важным фармакодинамическим и клиническим подтверждением отсутствия воздействия троспия хлорида на ЦНС. Еще одним подтверждением этого факта стало успешное сочетание двух препаратов с противоположными механизмами действия – антихолинергического средства троспия хлорида (45–60 мг/сут) и антихолинэстеразного препарата галантамина (до 24 мг/сут) у больных БА. Получено подтверждение, что такая комбинация препаратов не оказывает негативного влияния на когнитивную функцию и жизненную активность больных с сочетанием БА и ургентного недержания мочи, но способствует статистически достоверному уменьшению симптомов ноктурии и числа используемых прокладок через 6 мес лечения [12]. Одним из дискутируемых вопросов является безопасность применения антихолинергических препаратов для лечения симптомов ГМП у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Снижение сократительной способности детрузора под воздействием этих препаратов у таких больных может привести к увеличению объема остаточной мочи и задержке мочеиспускания. Недавние исследования комбинации таких антихолинергичеких препаратов, как толтеродин и пропиверин с α-блокаторами тамсулозином и доксазозином, у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы продемонстрировали значительно лучший эффект по сравнению с монотерапией α-блокаторами и отсутствие клинически значимых нарушений опорожнения мочевого пузыря [13–16]. Получены результаты комбинированного применения троспия хлорида и разных α-блокаторов у мужчин с сочетанием ГМП и доброкачественной гиперплазии предстательной железы [17]. В исследование были включены более 4 тыс. мужчин с неэффективным применением (IPSS более 8) монотерапии α-блокаторами (тамсулозин, альфузозин, теразозин, доксазозин). В результате комбинированной терапии с троспием (наиболее частая доза 30–60 мг/сут) средней продолжительностью 40 дней среднее число мочеиспусканий сократилось с 11,8 до 8,5, количество больных с недержанием мочи уменьшилось с 43,4 до 16,9%. Средний балл по шкале IPSS уменьшился с 18 до 12, а балл качества жизни – с 4 до 2. Побочные эффекты отметили 0,8% больных, при этом частота острой задержки мочеиспускания составила лишь 0,2%, что совпадает с результатами исследования других антихолинергических препаратов. Таким образом, комбинация α-блокаторов и троспия хлорида значительно улучшает эффективность лечения мужчин с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и симптомов учащенного и ургентного мочеиспускания. Возможность индивидуально подбирать необходимую дозу троспия хлорида (в исследовании дозировка варьировала от 15 до 90 мг/сут) позволяет найти «золотую середину» между оптимальной эффективностью и выраженностью побочных эффектов. В 2009 г. M.Zellner и соавт. опубликовали результаты крупного многоцентрового рандомизированного двойного слепого активно контролированного исследования у 1658 больных ургентным недержанием мочи [19]. Эффективность троспия хлорида сравнивали с оксибутинином через 12 нед лечения. Согласно протоколу исследования дозировка препаратов при необходимости могла быть увеличена. Через 4 нед в группе троспия хлорида у 31,5% больных, принимавших изначально препарат по 45 мг/сут, доза была увеличена. Максимальная использованная доза троспия в исследовании составила 90 мг/сут. В группе оксибутинина у 26,9% больных, принимавших его изначально по 7,5 мг/сут, доза была увеличена. Максимальная доза оксибутинина в исследовании составила 15 мг/сут. В результате статистического анализа итогов лечения через 12 нед не получено данных о превосходстве оксибутинина над троспием в отношении уменьшения эпизодов ургентного недержания мочи (рис. 1). В группе троспия такое уменьшение составило 74%, а в группе оксибутинина – 71%. Через 12 нед среднее уменьшение числа мочеиспускания в обеих группах составило 20%, а среднее увеличение объема мочеиспускания в группе троспия – 25%, оксибутинина – 26%. Препараты практически одинаково улучшали качество жизни больных с недержанием мочи (рис. 2). Существенные различия были получены в отношении переносимости препаратов. Общее число побочных эффектов в группе троспия составило 13,9% против 18,3% в группе оксибутинина. Наиболее частым побочным эффектом была сухость во рту, которую троспия хлорид вызывал лишь у 4,1%, а оксибутинин – у 7,7% больных. Авторы исследования делают заключение о том, что клиническая эффективность троспия хлорида не только не уступает таковой оксибутинина, но в ряде показателей превосходит его. Кроме того, эффективность троспия хлорида и профиль побочных эффектов сравнимы с другими антихолинергичекими препаратами (толтеродин, дарифенацин, солифенацин). При этом частота побочных эффектов троспия хлорида значительно меньше, чем у оксибутинина, а возможность в широком диапазоне (от 15 до 90 мг/сут) подбирать индивидуальную дозу позволяет получить оптимальный баланс между клинической эффективностью и побочными эффектами. Таким образом, несмотря на свой «внушительный» период существования на рынке антихолинергичеких средств, троспия хлорид не потерял свою актуальность. Это является результатом ряда его уникальных свойств: низкого проникновения через гематоэнцефалический барьер, отсутствия печеночного метаболизма и выделения в неизмененном виде почками и, наконец, локального эффекта на уротелий и структуры подслизистого пространства мочевого пузыря. Рекомендуемой терапевтической дозой троспия является 45 мг/сут. Однако, учитывая данные приведенных исследований, с целью достижения оптимального клинического эффекта при минимальных побочных эффектах суточная доза может варьировать от 15 до 90 мг. Режим дозирования троспия хлорида может быть не только 15–15–15 мг в течение суток, но и 30–0–15 мг. При индивидуальном подборе эффективности и переносимости возможен режим 15–0–15, а при выраженной почечной недостаточности – 20 мг/сут [20]. В настоящее время фирма-производитель получает одобрение для возможности официального увеличения дозы до 60 и 90 мг/сут, а для удобства такого режима дозирования планируется поступление в продажу делимых таблеток Спазмекса, содержащих 30 мг препарата.

About the authors

M. E Shkol'nikov

References

Supplementary files