Mesto metabolicheskikh preparatov v lechenii stabil'noy stenokardii

Full Text

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение многих лет является главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах, в том числе и в России. Развитие новых технологий диагностики и прогностических оценок пациентов наряду с непрерывно развивающейся доказательной базой различных лечебных стратегий требует пересмотра и обновления существующих рекомендаций. Предотвращение острых коронарных событий базируется на исправлении сердечно-сосудистых факторов риска. Хорошо известно, что модификация факторов риска коронарной болезни сердца эффективна в снижении сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости. Нормализация артериального давления (АД), уровня гликемии, устранение дислипидемии, отказ от курения улучшают выживаемость и снижают частоту коронарных инцидентов [1]. Назначение статинов позволяет уменьшить частоту острых коронарных событий, стабилизируя атероматозные бляшки и улучшая эндотелиальную функцию, а антитромбоцитарные препараты – предотвратить тромботический процесс, который сопровождает разрыв атероматозной бляшки [2, 15]. Стабильная стенокардия – наиболее распространенная форма ИБС, характеризующаяся дискомфортом в груди, челюсти, плече, спине или руках, обычно вызываемым напряжением или эмоциональным стрессом и устраняемым покоем или нитроглицерином. Приступ возникает при одном и том же уровне нагрузки и обычно проходит в течение нескольких минут после ее прекращения. В подавляющем большинстве случаев ишемия обусловлена стенозом коронарных артерий, ограничивающим максимальный кровоток, который становится недостаточным для обеспечения миокарда нужным количеством кислорода в условиях повышенной потребности в нем. При выборе тактики лечения стабильной стенокардии напряжения, если у пациента риск внезапной смерти невысок, рекомендуется отдавать предпочтение медикаментозной терапии, а не инвазивным вмешательствам [2]. Для предотвращения приступов стенокардии традиционно используются препараты гемодинамического действия, которые, влияя на параметры центральной гемодинамики, уменьшают потребность миокарда в кислороде или увеличивают его доставку. Основные эффекты медикаментозной терапии обусловлены: – уменьшением работы сердца (устранение артериальной гипертензии и тахикардии в состоянии относительного покоя, уменьшение прироста систолического АД и частоты сердечных сокращений – ЧСС в условиях стресса); – увеличением коронарного кровотока (увеличение продолжительности диастолы, поддержание оптимального уровня диастолического АД, снижение вязкости крови). Основным объективным критерием действия фармакотерапии у больных со стенокардией является ее антиишемический эффект, оцениваемый по увеличению пороговой продолжительности теста с физической нагрузкой, проводимого на велоэргометре или тредмиле до появления на электрокардиограмме (ЭКГ) депрессии сегмента ST ишемического типа. В подавляющем большинстве клинических исследований антиишемичеcкое действие лекарственных средств при лечении стенокардии оценивается по динамике среднегрупповых значений этого показателя, что демонстрирует примерно одинаково выраженную антиишемическую эффективность b-адреноблокаторов (БАБ), нитратов пролонгированного действия и антагонистов кальция. Улучшение метаболизма миокарда Оптимизация энергетического метаболизма в кардио-миоцитах представляет собой весьма интересный подход к лечению больных с ИБС. Последнее направление терапии следует считать не менее важным, чем первые два пути лечения ишемии. Метаболическая терапия направлена на повышение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии. В нормальных условиях основными субстратами для выработки энергии в кардиомиоцитах служат свободные жирные кислоты (СЖК), окисление которых обеспечивает от 60 до 80% синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), и глюкоза (20–40% синтеза АТФ) [3, 4]. Глюкоза вначале подвергается анаэробному гликолизу с образованием небольшого (около 10%) количества АТФ и пирувата, а затем пируват поступает в митохондрии, где с помощью пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК) подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием ацетил-КоА. СЖК, поступая в цитоплазму кардиомиоцита, преобразуются в ацил-КоА жирных кислот, который затем подвергается b-окислению в митохондриях с образованием ацетилкоэнзима А (ацетил-КоА). Образующийся в ходе метаболизма глюкозы и СЖК ацетил-КоА поступает в цикл Кребса, где и синтезируется АТФ (см. рисунок). Важно отметить, что хотя при «сгорании» молекулы СЖК синтезируется большее количество молекул АТФ, чем при расщеплении глюкозы, метаболизм СЖК является менее «эффективным», так как требует для образования эквивалентного количества АТФ на 10% больше кислорода. Современные подходы медикаментозного воздействия с целью оптимизации метаболизма миокарда во время ишемии включают стимуляцию внутриклеточного обмена глюкозы, поскольку в экспериментальных работах показано, что стимуляция окисления глюкозы положительно влияет на работу сердца в условиях ишемии [5]. Блокируя окисление СЖК, можно добиться значительной активации окисления глюкозы, так как окисление СЖК подавляет митохондриальное окисление глюкозы. БАБ, обычно рассматриваемые как антиангинальные средства гемодинамического действия, за счет антиадренергического действия подавляют катехоламининдуцированное высвобождение СЖК адипозоцитами во время острой ишемии [6]. Эта способность b-блокаторов может являться важной составляющей, определяющей их клиническую эффективность. Наибольший интерес для клиницистов представляют прямые ингибиторы b-окисления СЖК производные пиперазина – ранолазин и триметазидин. Ранолазин – неспецифический ингибитор b-окисления жирных кислот, снижает частоту приступов стенокардии и увеличивает толерантность к физической нагрузке, ингибирует позднюю фазу натриевого потока внутрь клетки во время реполяризации, что вызывает снижение концентрации внутриклеточного натрия и перегрузку кардиомиоцитов кальцием. Антиангинальная эффективность ранолазина подтверждена не только экспериментально, но и клинически. Так, международное рандомизированное исследование CARISA [7] показало, что он уменьшает количество ангинозных приступов и увеличивает время до появления ишемических изменений на ЭКГ при проведении нагрузочных проб у больных со стабильной стенокардией, получающих антагонисты кальция и b-блокаторы. Результаты крупного международного исследования MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes) подтвердили антиангинальную эффективность ранолазина. Так, на фоне приема препарата были ниже на 23% риск ухудшения симптомов стенокардии и на 19% вероятность назначения дополнительного антиангинального средства. Ранолазин оказывает антиишемическое и антиангинальное действие без влияния на ЧСС или АД. Безопасность ранолазина и плацебо была сопоставимой [8, 9]. В рандомизированном плацебо-контролируемом испытании ERICA показана антиангинальная эффективность ранолазина у больных со стабильной стенокардией, остававшихся симптоматичными, несмотря на прием максимально рекомендуемой дозы амлодипина [10]. Добавление 1000 мг ранолазина 2 раза в сутки на протяжении 6 нед привело к достоверному уменьшению частоты приступов стенокардии и доз нитроглицерина. Хотя будущие исследования должны определить роль ранолазина у больных со стенокардией, принимающих максимально переносимые дозы b-блокаторов или их комбинацию с амлодипином, а также долговременную эффективность препарата, уже сейчас, полагают авторы, ранолазин можно рассматривать как многообещающее вспомогательное антиангинальное средство, особенно у пациентов с непереносимостью b-блокаторов. Ранолазин оказывает также положительное влияние на контроль гликемии. Исследователи, проводившие крупнейшее испытание ранолазина MERLIN-TIMI 36, выполнили запланированный анализ воздействия терапии ранолазином на концентрацию HbA1c у больных сахарным диабетом (СД) и без него [11]. Во всей популяции через 4 мес терапии ранолазин в большей степени, чем плацебо, снизил уровень HbA1c (с 6,2 до 5,9% против с 6,2 до 6,2%; или -0,30% против -0,04%; р<0,001). В подгруппе больных СД, получавших ранолазин, концентрация HbA1c уменьшилась с исходных 7,5 до 6,9% (р<0,001). При этом больше пациентов с СД достигли удовлетворительного контроля гликемии (HbA1c<7%) в группе ранолазина, чем в контрольной: 59% против 49% (р<0,001). У пациентов без СД ранолазин также достоверно снижал концентрацию HbA1c по сравнению с плацебо: -0,12% (от исходного уровня р<0,001) против +0,06% соответственно (между группами р<0,001). Терапия ранолазином реже сопровождалась вновь выявленной гипергликемией натощак (более 110 мг/дл) и повышением HbA1c на 6% и более, чем в контрольной группе: 31,8% против 41,2%; отношение рисков 0,68 (р=0,003). Механизм гликометаболического действия ранолазина остается неизвестным. В эксперименте препарат повышал секрецию инсулина, стимулированную глюкозой, возможно, за счет воздействия на ионные каналы b-клеток поджелудочной железы. Значительно лучше изучен триметазидин – специфический ингибитор b-окисления жирных кислот. Существует две лекарственные формы триметазидина: простая таблетированная форма, которую назначают по 20 мг 3 раза в сутки, и таблетки с модифицированным высвобождением (МВ) по 35 мг. Замедленное контролируемое высвобождение препарата позволяет увеличить плато концентрации триметазидина в крови в течение суток и поддерживать постоянную антиангинальную эффективность в течение 24 ч. Препарат легко проникает через мембраны, быстро и почти полностью абсорбируется, достигая максимальной концентрации через 5 ч после приема разовой дозы 35 мг [12]. Триметазидин МВ принимают 2 раза в день, что обеспечивает более удобный режим дозирования и повышает приверженность больных лечению. В настоящее время доказана антиишемическая и антиангинальная эффективность оригинального триметазидина МВ [13–15]. Метаанализ, включающий 23 клинических исследования и 1378 пациентов с ИБС, принимавших триметазидин МВ, показал значительное снижение еженедельных эпизодов стенокардии, улучшение времени физической нагрузки до появления на ЭКГ депрессии сегмента ST на 1 мм и более по сравнению с плацебо [16]. Антиангинальный эффект триметазидина МВ статистически достоверно превосходил эффект плацебо [17, 18], причем значительно не отличался от действия нифедипина в дозе 40 мг/сут или пропранолола в дозе 120–160 мг/сут [19]. При этом триметазидин МВ увеличивал переносимость физических нагрузок, не оказывая влияния на потребление кислорода на пике нагрузки в отличие от нифедипина и пропранолола. По данным эхокардиографии с нагрузкой, триметазидин МВ улучшает функцию левого желудочка по сравнению с плацебо. Так, в исследовании TRIMPOL-II у 40 больных со стенокардией напряжения присоединение триметазидина МВ к терапии длительно действующими нитратами приводило к статистически достоверному увеличению фракции выброса левого желудочка с 49,2 до 59,9% (р=0,05) [20]. Триметазидин МВ хорошо переносится. Из побочных явлений встречаются нерезко выраженный дискомфорт в области желудка, тошнота, головная боль, головокружение, бессонница. Только в 1,1% случаев потребовалась отмена препарата. Комбинированная терапия с другими антиангинальными препаратами Присоединение триметазидина МВ при неэффективности терапии нитратами (изосорбида динитрат 20 мг 3 раза в день), антагонистами кальция (нифедипин в дозе 40 мг/сут, дилтиазем в дозе 180 мг/сут) или b-блокаторами (пропранолол, пиндолол, окспроналол) приводило к положительному антиангинальному эффекту, снижению частоты приступов стенокардии и потребления нитроглицерина для сублингвального приема [21–24]. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании у больных со стабильной стенокардией II–III функционального класса (ФК) в возрасте 40–60 лет (средний возраст 52,8±4,8 года) показано, что прирост длительности пороговой нагрузки при курсовом приеме пропранолола составил 46,3±15,3 с, при курсовом приеме триметазидина МВ – 22,8±20,0 с, а при комбинации препаратов – 122,7±21,8 с (р=0,02) [25]. Авторы показали возможность коррекции недостаточного антиишемического эффекта пропранолола при его комбинации с триметазидином МВ при разовом и курсовом приемах. В исследованиях TRIMPOL-I [26] и TRIMPOL-II [20] у 927 больных со стенокардией присоединение триметазидина МВ к лечению длительно действующими нитратами, антагонистами кальция или метопрололом (100 мг/сут) через 12 нед привело к статистически достоверному снижению частоты приступов стенокардии, увеличению продолжительности пробы с физической нагрузкой до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм на 28,5%, до начала возникновения приступа стенокардии – на 27,4% (р<0,01). Назначение триметазидина МВ в дозе 70 мг/сут больным со стабильной стенокардией II–III ФК в дополнение к нитратам и b-блокаторам сопровождалось дополнительными антиангинальными и антиишемическими эффектами и достоверным улучшением перфузии миокарда (снижение глубины дефектов на 24,2% и уменьшение площади дефектов перфузии на 20,3%, по результатам перфузионной сцинтиграфии миокарда с 99mTc-MИБИ) [27]. По данным многоцетрового исследования ТЕМS, триметазидин уменьшает количество и общую продолжительность болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда на 67% [28]. В России проведено многоцентровое простое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое в параллельных группах исследование ТАСТ (Trimetazidine in patients with Angina in Combination Therapy) у 177 больных, страдающих стенокардией II–III ФК. Целью исследования являлась оценка эффективности триметазидина в комбинированной терапии с нитратами и b-блокаторами. Установлено, что триметазидин достоверно увеличивал время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм в ходе нагрузочных проб, время появления стенокардии, прирост продолжительности нагрузочной пробы [29]. В исследовании TRIMEP (TRIMetazidine in Elderly People) у пожилых больных со стабильной стенокардией напряжения II–III ФК на фоне 3 мес лечения триметазидином МВ в сочетании с основными антиангинальными препаратами отмечено урежение приступов стенокардии, увеличение продолжительности нагрузочной пробы [30]. Преимущественное использование в качестве энергетического субстрата глюкозы вместо СЖК при применении триметазидина у больных со стенокардией в сочетании с СД, по-видимому, оказывает дополнительный благоприятный эффект [31]. Антиангинальный эффект триметазидина (60 мг/сут) в большей степени проявлялся у больных со стенокардией в сочетании с нарушениями углеводного обмена, чем у больных со стенокардией и нормальным углеводным обменом [32–34]. У больных с ИБС с сердечной недостаточностью добавление триметазидина МВ в дозе 70 мг/сут к обычной терапии статистически достоверно улучшало такие клинические параметры, как число приступов стенокардии (р<0,05), потребность в нитратах (р<0,01), увеличивало фракцию выброса левого желудочка по сравнению с эффектом плацебо [35, 36]. Препарат улучшает сегментарную и общую систолическую функцию левого желудочка и повышает фракцию выброса за счет восстановления функции сегментов с обратимой асинергией [37], уменьшает зоны оглушенного и спящего миокарда, благоприятно влияет на функцию эндотелия (увеличивается эндотелийзависимая релаксация сосудов) [38]. Все исследователи подчеркивают, что действие как ранолазина, так и триметазидина не связано с первичным изменением параметров гемодинамики. Проведенные исследования показали, что все основные гемодинамические показатели (ЧСС, систолическое и диастолическое АД, сердечный индекс, конечное диастолическое АД в левом желудочке, давление в легочной артерии, общее периферическое сосудистое сопротивление) на фоне лечения ранолазином и триметазидином существенно не меняются [8, 9, 39]. Причем такая индифферентность в отношении параметров гемодинамики не зависела ни от дозировки, ни от продолжительности лечения [40–42]. А поскольку триметазидин не влияет на ЧСС и систолическое АД, то величина индекса «ЧСС і систолическое АД», характеризующего потребность миокарда в кислороде во время физической нагрузки, на фоне однократного [40] или продолжительного [19, 43, 44] приема триметазидина также остается неизменной. Заключение Таким образом, увеличение объема выполненной мышечной работы достигает пика при величине двойного произведения, практически равной двойному произведению, достигнутому при исходной нагрузке. Возможно, увеличение физической работоспособности происходит не за счет роста работоспособности миокарда с неадекватным кровоснабжением, а за счет повышения экономичности работы скелетной мускулатуры и уменьшения ее потребности в доставке кислорода. Интенсификация потребления глюкозы скелетной мускулатурой, значительно большей по массе (килограммы), чем мышечная ткань сердца (около 500 г), пусть и более интенсивно работающая, реально могла бы объяснить и снижение уровня гликемии у больных СД. Добавление триметазидина к основной терапии потенцирует эффект программы физических тренировок у больных с ИБС, а при самостоятельном действии (без тренировок) способно достоверно повышать физическую работоспособность больных (по результатам повторной велоэргометрической пробы) [45, 46]. При обобщении характеристик антиангинальных препаратов в последнем пересмотре рекомендаций Европейского кардиологического общества по лечению стабильной стенокардии отмечено, что метаболически активные препараты защищают миокард от ишемии, увеличивая потребление глюкозы относительно СЖК [2]. Оба препарата, триметазидин и ранолазин, продемонстрировали антиангинальную эффективность. Они могут применяться в комбинации с гемодинамически действующими антиангинальными средствами. Место миокардиальных цитопротекторов в лечении стенокардии определено схемой подбора антиангинальной терапии. На основании обобщения накопленного клинического опыта лечения стабильной стенокардии Европейское кардиологическое общество дает следующие рекомендации: • Антиангинальная терапия должна соответствовать потребностям конкретного пациента. • Терапия нитратами короткого действия должна назначаться всем пациентам для немедленного устранения острых симптомов, если они переносятся. • Хотя разные типы лекарственных препаратов, как было показано в клинических исследованиях, имеют дополнительный антиангинальный эффект, не обязательно он проявится у конкретного больного. Основой фармакологического лечения хронической стабильной стенокардии по-прежнему остаются три класса антиангинальных препаратов – b-блокаторы, нитраты и блокаторы кальциевых каналов. Все три класса антиангинальных средств эффективны в профилактике стенокардии, и исследования не показали преимущества какого-либо одного из них. • Лечение следует начинать с монотерапии, прибегая к комбинации препаратов лишь при отсутствии необходимого эффекта. Дозирование одного лекарственного средства должно быть оптимизировано перед добавлением другого. • Пациенты, у которых симптомы плохо контролируются применением двух антиангинальных препаратов, должны оцениваться как кандидаты на реваскуляризацию, если она доступна. • Метаболические средства могут использоваться как дополнительные к основной терапии или как ее замещение, когда основные препараты не могут быть применены. Как третий компонент терапии их применение рекомендуется, только если оптимальный двухкомпонентный режим лечения является недостаточным.

About the authors

A. A Kirichenko

References

Supplementary files