Gastropatiya pri khronicheskikh diffuznykh zabolevaniyakh pecheni: mekhanizmy razvitiya i kliniko-morfologicheskie osobennosti

Abstract

Высокая частота хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) в структуре общей заболеваемости, рефрактерность многих видов хронических вирусных заболеваний печени к терапии, частая инвалидизация, фатальные осложнения, а также экономический ущерб, наносимый ХДЗП, определяют актуальность изучаемой проблемы [2, 4, 8, 10, 16]. ХДЗП являются системной патологией, при которой с высокой частотой поражаются желудок и двенадцатиперстная кишка (ДПК) [6, 11, 20]. С момента введения термина «печеночная гастропатия» клиницисты активно исследуют факторы риска развития патологии гастродуоденальной зоны (ГДЗ) и ее клинические проявления [4, 20, 21]. Вместе с тем частота встречаемости разных клинико-морфологических вариантов патологии ГДЗ, механизмы возникновения и особенности ее течения при ХДЗП изучены недостаточно.

Full Text

Высокая частота хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) в структуре общей заболеваемости, рефрактерность многих видов хронических вирусных заболеваний печени к терапии, частая инвалидизация, фатальные осложнения, а также экономический ущерб, наносимый ХДЗП, определяют актуальность изучаемой проблемы [2, 4, 8, 10, 16]. ХДЗП являются системной патологией, при которой с высокой частотой поражаются желудок и двенадцатиперстная кишка (ДПК) [6, 11, 20]. С момента введения термина «печеночная гастропатия» клиницисты активно исследуют факторы риска развития патологии гастродуоденальной зоны (ГДЗ) и ее клинические проявления [4, 20, 21]. Вместе с тем частота встречаемости разных клинико-морфологических вариантов патологии ГДЗ, механизмы возникновения и особенности ее течения при ХДЗП изучены недостаточно. Частота вовлечения ГДЗ в патологический процесс при ХДЗП отмечена рядом исследователей, которыми установлена прямая зависимость между активностью патологического процесса в печени, портальной гипертензией (ПГ) и степенью поражения желудка и ДПК [6, 8]. Однако патология желудка при ХДЗП не исчерпывается только и исключительно портальной гастропатией. Изменения слизистой оболочки (СО) ГДЗ отмечаются и при хронических гепатитах (ХГ) [2]. Данные о клинических особенностях гастропатий при ХДЗП противоречивы. Многие клиницисты регистрируют монотонность симптомов, отсутствие периодичности болей и их связи с приемом пищи при язвенных поражениях ГДЗ на фоне циррозов печени (ЦП) [5, 8]. В то же время ряд авторов при обследовании пациентов с ЦП отмечали, что гепатогенные эрозивно-язвенные поражения ГДЗ характеризуются интенсивным болевым синдромом [19]. Некоторые исследователи отмечали, что патология СО ГДЗ клинически может проявляться только и исключительно изжогой и диспептическим синдромом (отрыжка воздухом, тошнота, периодическая рвота) [8, 22]. Некоторые клиницисты выявляли резистентность гастропатии при ХДЗП к традиционным методам терапии, склонность к частому развитию желудочно-кишечных кровотечений, которые в свою очередь ухудшают функциональное состояние печени, потенцируют развитие печеночной энцефалопатии и комы [5, 11, 14, 22]. Портальная гастропатия является 2-й по частоте причиной желудочных кровотечений у 10–70% пациентов с ЦП [14, 19–21]. Массивные желудочные кровотечения при портальной гастропатии нередко становятся фатальными [5, 8, 14]. Смертность от острых кровотечений при портальной гастропатии достигает 12% [8]. В ряде работ отмечена важная роль контаминации Helicobacter pylori (H. p.) слизистой оболочки желудка (СОЖ), нарушений микроциркуляции в СОЖ, дисбаланса биогенных аминов и пептидных гормонов, вырабатываемых диффузной эндокринной системой, в развитии патологии ГДЗ при ХДЗП [12, 13, 15, 18]. Описано ключевое значение нарушений пролиферативной активности и апоптоза эпителиоцитов в формировании разных патологических изменений СО органов желудочно-кишечного тракта [1, 3, 7, 9, 17]. Однако особенности пролиферативной активности и апоптоза эпителиоцитов СОЖ и их роль в формировании гастропатий при ХДЗП изучены недостаточно. Цель исследования – определить клинико-морфологические особенности и механизмы развития гастропатий при ХДЗП разной этиологии. Материалы и методы исследования Нами обследованы 150 пациентов с ХДЗП (76 – с ХГ и 74 – с ЦП): 110 (73,3%) мужчин и 40 (26,7%) женщин. В исследовании участвовали 42 (28%) пациента с хроническим стеатогепатитом – ХСГ (неалкогольным и алкогольным), 34 (22,7%) – с хроническими вирусными гепатитами – ХВГ (HBV-, HCV-, HBV+HDV-этиологии), 38 (25,3%) – с ЦП невирусной этиологии (алкогольным, криптогенным) и 36 (24%) – с ЦП вирусной (HBV, HCV, HBV+HDV) и смешанной этиологии (алкогольный + вирусный). Средний возраст пациентов 45,68±1,44 года. Пациенты с ХГ независимо от этиологии были разделены на группы по степени клинико-биохимической активности патологического процесса в печени, которая определялась наличием желтухи, астенического, геморрагического синдрома, уровнем цитолиза (активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы). Степень I активности ХГ выявлена у 40 (52,6%) пациентов, II – у 22 (28,9%) и III – у 3 (4,0%). ХГ в фазе ремиссии диагностирован у 11 (14,5%) пациентов. Пациенты с ЦП были разделены на группы в зависимости от класса по шкале Чайльда–Пью в модификации А.И.Хазанова (2002 г.). ЦП класса А диагностирован у 16 (21,6%) пациентов, класса В – у 40 (54,1%) и класса С – у 18 (24,3%). Распределение пациентов в зависимости от стадии ПГ (по В.С.Гасинину, 1995 г.) было следующим: I стадия выявлена у 7 (9,5%) пациентов, II – у 31 (42,0%), III – у 36 (48,5%). Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц – 18 (72%) мужчин и 7 (28%) женщин – в возрасте 38,64±2,33 года. В исследование включены пациенты с ХГ и ЦП вирусной и невирусной этиологии. Критерии невключения в исследование: обострение тяжелых соматических заболеваний, опухоли любой локализации, очаговые поражения печени (киста, метастаз, гемангиома), хронические инфекции (ВИЧ, туберкулез, сифилис), анамнестические сведения о заболеваниях желудочно-кишечного тракта, подтвержденные медицинской документацией, отказ больного от обследования. Всем пациентам выполнены общеклинические, биохимические, ультрасонографические исследования, определены маркеры репликации и интеграции гепатотропных вирусов В, С и D методами иммуноферментного анализа, РНКи ДНК-вирусов – методом полимеразной цепной реакции. Наряду со стандартным комплексом клинико-лабораторных и инструментальных тестов проведен морфологический анализ биоптатов СО из антрального отдела желудка, иммуногистохимический и морфометрический методы для изучения пролиферативной активности клеток СОЖ. Для выявления апоптозных ядер в эпителиоцитах использовали метод импрегнации по Мозеру. Для определения пролиферативной активности клеток использовали мышиные моноклональные антитела к пролиферирующему клеточному ядерному антигену (proliferating cell nuclear antigen – PCNA) – клон РС10, Sigma, St. Louis, USA, титр 1:1000. Наличие Н. р. в СОЖ определяли гистобактериоскопически и быстрым уреазным тестом. Математическую обработку результатов исследования проводили с помощью статистического пакета программ EXCEL и STATISTICA. Статистическая обработка проводилась с использованием показателей критерия достоверности Стьюдента и Манна–Уитни. Результаты и обсуждение Анализ клинической симптоматики поражения ГДЗ у больных ХГ различной этиологии показал, что отрыжка, чувство быстрого насыщения, рвота, тошнота, тяжесть в эпигастрии, в совокупности составляющие синдром желудочной диспепсии, одинаково часто встречались при разных этиологических вариантах ХГ. Гастралгия достоверно реже (р<0,05) регистрировалась у пациентов с вирусной природой заболевания, особенно при HBV-этиологии. Симптомы желудочной диспепсии отсутствовали у 9 (21,4%) пациентов с ХСГ и у 5 (14,7%) – с ХВГ (табл. 1). По данным эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), частота поражения СО эзофагогастродуоденальной области при ХГ составила 73,7%. Патология СО при ХГ отсутствовала в 26,3% случаев. Эндоскопические признаки хронического гастрита разной степени активности определялись у 56 (73,7%) пациентов с ХГ, из них у 27 (64,3%) больных ХСГ и достоверно чаще (p<0,05) у пациентов с ХВГ – у 29 (85,3%). При ХГ эндоскопические признаки активного гастрита в 13,1% случаев сочетались с эзофагитом, в 23,7% – с дуоденитом. Эндоскопические изменения ГДЗ у больных ХГ представлены на рис. 1. Для пациентов с ХСГ наиболее типичной была эндоскопическая картина мультифокального атрофического гастрита, для больных ХВГ – поверхностного гастрита (p<0,05). Отек и гиперемия СО ДПК достоверно чаще (p<0,05) регистрировались у пациентов с ХВГ. Эрозии и язвы СО ГДЗ обнаружены при обследовании 5 (11,9%) пациентов с ХСГ и значительно чаще при ХВГ – у 12 (35,3%). Язвенно-рубцовая деформация желудка и ДПК, а также дуоденогастральный рефлюкс одинаково часто определялись у пациентов с ХГ вирусной и невирусной этиологии. Визуально не измененная СО при ХСГ выявлялась существенно чаще – в 35,7% случаев, при ХВГ – лишь в 14,7%. У больных ХВГ достоверно чаще отмечались признаки активного хронического гастрита и дуоденита по сравнению с пациентами, страдающими ХСГ (p<0,05). Отмечены различия в частоте встречаемости эндоскопических вариантов хронических гастритов при ХГ в зависимости от этиологии. Так, при HCV-инфекции в СОЖ преобладали атрофические процессы, при HBV-инфекции – воспалительный компонент (острые эрозии, отек, гиперемия). При сопоставлении результатов эндоскопического обследования с клиническими проявлениями поражений ГДЗ выявлено, что у 6 (7,9%) пациентов с ХГ эрозивно-язвенные изменения СО протекают бессимптомно, чаще – при вирусной этиологии болезни. Хронический гастрит имеет бессимптомное течение у 16 (21,1%) пациентов с ХГ. У каждого 3-го пациента с ХВГ хронический гастрит обнаруживался только эндоскопически и морфологически. Таким образом, при вирусной этиологии ХГ частота бессимптомного течения гастритов и пептических дефектов выше, чем при ХСГ. Синдром желудочной диспепсии без морфологических проявлений активного хронического гастрита был характерен только для пациентов с неалкогольным ХСГ. Частота встречаемости Н. р. в СОЖ пациентов с ХГ составила 65,8%. При ХСГ Н. р. в СОЖ регистрировался в 50% случаев и несколько чаще при ХВГ – в 85%. При исследовании гастробиоптатов практически здоровых лиц Н. р.-инфекция без клинико-эндоскопических проявлений обнаружена у 12 (48%) обследованных. Очевидно, вирусно-бактериальные ассоциации являются факторами риска развития патологии ГДЗ при ХГ. При анализе частоты встречаемости симптомов поражения ГДЗ у пациентов в зависимости от класса ЦП обнаружено, что гастралгию регистрировали с одинаковой частотой пациенты с ЦП классов В и С, среди больных с ЦП класса А гастралгия отмечалась достоверно чаще (p<0,05). Независимо от класса ЦП пациенты чаще отмечали абдоминальные боли постоянного характера. Чем выше был класс ЦП, тем реже регистрировался синдром желудочной диспепсии. Желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, источником которого являлись язвы желудка или ДПК, отметили 5 (12,5%) пациентов с ЦП класса В и такое же число пациентов с ЦП класса С (в 27,8% случаев). У 37,8% пациентов с ЦП гастралгия и синдром желудочной диспепсии отсутствовали (табл. 2). Таким образом, с повышением класса ЦП симптоматика поражения ГДЗ становится минимальной, что может быть связано с прогрессированием печеночной или дисметаболической энцефалопатии. Частота встречаемости эндоскопически значимой патологии ГДЗ при ЦП составила 93,2%. Не измененная внешне СО ГДЗ при ЦП выявлена в 6,8% случаев. Признаки хронического гастрита достоверно чаще (p<0,05) определялись при ЦП (в 93,2% случаев), чем при ХГ (в 73,7%). При ЦП в 12,2% случаев гастрит сочетался с эзофагитом, в 29,7% – с дуоденитом. При ЦП значительно чаще, чем при ХГ, регистрировались очаговый атрофический (в 36,5% случаев) и мультифокальный атрофический (в 39,2%) гастрит. Поверхностный гастрит при ЦП обнаруживался реже, чем при ХГ: в 17,5 и 34,2% случаев соответственно. Эрозии и язвы СО ГДЗ достоверно чаще определяли при ЦП (в 41,9% случаев), чем при ХГ (в 22,4%). Рубцово-язвенная деформация и дуоденогастральный рефлюкс также несколько чаще регистрировались при ЦП (в 17,6 и 32,4% случаев соответственно) Частота и характер поражения СО ГДЗ при ЦП представлены на рис. 2. Этиология ЦП оказывает влияние на эндоскопические проявления и выраженность поражения СО эзофагогастродуоденальной области. Так, внешне не измененная СО чаще регистрировалась при ЦП невирусной этиологии (в 10,6% случаев), чем при ЦП вирусной природы (в 2,3%). У больных ЦП вирусной этиологии чаще отмечались признаки катарального эзофагита, активного хронического гастрита и дуоденита, эрозивно-язвенные дефекты и дуоденогастральный рефлюкс по сравнению с пациентами, страдающими ЦП невирусной этиологии (табл. 3). Полученные данные свидетельствуют о том, что пептические дефекты СОЖ при вирусных ЦП встречаются чаще, чем при невирусных. При сопоставлении клинических проявлений поражения ГДЗ при ЦП с эндоскопической и морфологической картиной обнаружено, что бессимптомное течение хронического гастрита регистрировалось в 44,6% случаев, а эрозивно-язвенных дефектов – в 27%. Синдром желудочной диспепсии без эндоскопически значимых проявлений отмечен лишь у 2,7% пациентов. По данным гистобактериоскопии, частота встречаемости Н. р.-инфекции у пациентов с ЦП составила 70,2%. Обращает внимание тот факт, что при вирусной природе ЦП частота контаминации Н. р. СОЖ несколько выше, чем при невирусной: 77,8 и 63,1% соответственно. При анализе гистобактериоскопических данных в зависимости от класса ЦП и стадии ПГ установлено, что с увеличением баллов по шкале Чайльда–Пью растет степень контаминации Н. р. слизистой оболочки желудка, стадия ПГ не влияет на частоту обнаружения Н. р. У клинически здоровых лиц эпителиоциты СОЖ проявляют высокий потенциал пролиферативной активности. У пациентов группы контроля IPCNA составил 74,5±1,7%, а Iapopt – 0,30±0,04%. У больных ХГ наблюдается снижение пролиферативной способности клеток эпителия СОЖ, наиболее значимое у больных ХВГ. Показатели клеточного обновления и апоптоза эпителиоцитов СОЖ при ХГ представлены в табл. 4 (рис. 3, 4). В процессе исследования апоптоза эпителиоцитов СОЖ установлено, что при ХГ имеет место повышение Iapopt: 0,52±0,06 и 0,75±0,05% при ХСГ и ХВГ соответственно. Значения этого показателя достоверно различались во всех группах сравнения (р<0,05). При исследовании маркеров пролиферативной активности и апоптоза в зависимости от этиологии ХГ выявлено, что при ХГ HСV-этиологии IPCNA составил 57,9±1,8%, что было достоверно ниже значения этого показателя (р<0,05) при ХГ HВV– или HВV+HDV-этиологии, при которых IPCNA составил 63,4±2,0%. В то же время значение показателя апоптоза эпителиоцитов СОЖ при ХВГ разной этиологии было одинаковым: 0,75±0,04 и 0,76±0,03% при ХГ HСV-этиологии и ХГ HВV– или HВV+HDV-этиологии. При исследовании клеточного обновления эпителиоцитов СОЖ при ХГ в зависимости от активности процесса в печени установлено, что пролиферативная активность клеток при ХГ вне активности практически не изменена (IPCNA – 78,2±2,8), а апоптоз достоверно повышен (Iapopt – 0,59±0,04%) по сравнению с этим показателем в группе практически здоровых лиц. У пациентов с ХГ высокой активности отмечается достоверное снижение (р<0,05) пролиферативной активности (IPCNA – 66,8±2,9%) и повышение апоптоза (Iapopt – 0,68±0,04%) эпителиоцитов СОЖ по сравнению с группами практически здоровых и лиц с неактивным ХГ. При анализе взаимосвязи пролиферации и апоптоза эпителиоцитов желудка и этиологии ХГ выявлено, что более выраженные изменения с увеличением апоптоза наблюдаются при ХГ HСV-этиологии, чем при ХГ HВV– или HВV+HDV-этиологии и ХСГ, что, возможно, связано с особенностями HСV-инфекции [10, 11]. Отмечена также связь между степенью цитолиза гепатоцитов (по данным биохимического анализа) и способностью клеток эпителия к пролиферации. При ХГ минимальной активности незначительное снижение способности клеток эпителия к регенерации и повышение их апоптоза объясняется высокими компенсаторными возможностями эпителия желудка на данной стадии заболевания, в то время как при высокой активности ХГ репаративные процессы в СОЖ угнетены значительно и активен апоптоз. Таким образом, в целом патология ГДЗ при ХГ чаще ассоциируется с угнетением пролиферативной активности, ростом апоптоза клеток желудочного эпителия. У пациентов с ЦП наблюдается значительное подавление пролиферации и повышение апоптоза поверхностного эпителия желудка. Показатели клеточного обновления и апоптоза эпителиоцитов СОЖ при ЦП представлены в табл. 5 и на рис. 3, 4. Полученные данные позволяют предположить, что в процессе трансформации ХГ в ЦП уменьшается способность эпителиоцитов СОЖ к пролиферации и растет их апоптоз. В ходе изучения пролиферативной способности желудочного эпителия в зависимости от этиологии ЦП обнаружено, что IPCNA и Iapopt у пациентов с невирусной природой ЦП практически не отличались от этих показателей в группе больных ЦП вирусной этиологии (табл. 6). Очевидно, этиология патологического процесса в печени при ЦП утрачивает значение для пролиферативной способности и апоптоза желудочного эпителия. При анализе нарушений пролиферативной активности эпителиоцитов СОЖ у пациентов с ЦП в зависимости от стадии ПГ выявлено, что IPCNA у пациентов с ПГ I–II стадии составляет 45,4±1,9%, при ПГ III стадии – значительно ниже (32,2±1,4%). Аналогичная картина наблюдается и в отношении показателя апоптоза эпителиоцитов СОЖ. Iapopt у пациентов с ЦП и ПГ I–II стадии составил 1,09±0,03% и более высокое у больных ПГ III стадии – 1,22±0,05%. Результаты исследования свидетельствуют о ПГ как о факторе, запускающем апоптоз. Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о значительном нарушении пролиферативной активности и апоптоза эпителиоцитов СОЖ при ЦП, усугубляющиеся по мере увеличения класса ЦП по шкале Чайльда–Пью. Выводы 1. Клинические признаки патологии ГДЗ (синдром желудочной диспепсии, изжога и гастралгия) регистрировались в 81,6% случаев при ХГ и в 62,2% – при ЦП. 2. У 73,7% пациентов с ХГ при эндоскопическом и общеморфологическом исследовании выявлены изменения СО эзофагогастродуоденальной зоны: ХГ (73,7%), эзофагит (11,8%), дуоденит (23,7%), эрозии и пептические язвы (22,4%), дуоденогастральный рефлюкс (21,1%). При клинико-морфологическом сопоставлении установлено, что эрозивно-язвенные дефекты СОЖ при ХГ имеют бессимптомное течение в 7,9% случаев, эндоскопические признаки гастрита без клинических проявлений зарегистрированы у 21,1% пациентов с ХГ. 3. При ЦП патология эзофагогастродуоденальной зоны зарегистрирована в 93,2% случаев: хронический гастрит (93,2%), эзофагит (12,2%), дуоденит (29,7%), эрозии и пептические язвы (41,9%), дуоденогастральный рефлюкс (44,4%). При клинико-морфологическом сопоставлении выявлено, что эрозивно-язвенные дефекты и гастритические изменения СО антрального отдела желудка при ЦП имеют бессимптомное течение в 27,0 и 44,6% случаев соответственно. 4. У пациентов с ХГ обнаружены взаимосвязи клинико-морфологических особенностей поражения СО гастродуоденальной зоны и этиологических вариантов ХГ: для HBV-гепатитов типичны воспалительно-деструктивные изменения СОЖ (активный гастрит, эрозии, пептические язвы); для НСV-гепатитов – распространенная атрофия слизистой оболочки; для ХСГ – очаговый и мультифокальный атрофический гастрит. Дуоденогастральный рефлюкс одинаково часто регистрируется при ХГ разной этиологии. При ЦП выявлена связь патологии эзофагогастродуоденальной зоны с классом по Чайльду–Пью и стадией ПГ. Независимо от этиологии при ЦП в СОЖ и ДПК преобладают атрофические процессы, на фоне которых чаще, чем при ХГ, регистрируются эрозивно-язвенные дефекты. 5. Частота встречаемости Н. р.-инфекции в СОЖ у пациентов с ХГ составила 65,8%, с ЦП – 70,2%. Более часто Н. р.-инфекция регистрировалась при вирусной этиологии патологического процесса в печени. 6. Одним из механизмов формирования гастропатий при ХДЗП является снижение пролиферативной способности эпителиоцитов желудка на фоне возрастания индекса апоптоза эпителиоцитов. У пациентов с ЦП наблюдается значительное подавление пролиферации и максимальная активация апоптоза клеток поверхностного эпителия желудка. При ХГ подавление репаративных процессов и активация апоптоза эпителиоцитов СОЖ более выражены при вирусной этиологии процесса в печени и прогрессируют в прямой зависимости от биохимической активности гепатита. Этиология патологического процесса в печени не оказывает существенного влияния на пролиферацию и апоптоз эпителиоцитов СОЖ.