Opyt primeneniya preparata Atomaks – otechestvennogo generika atorvastatina

Full Text

Прогресс, достигнутый за последние десятилетия при лечении больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и гиперлипидемией, во многом обязан широкому использованию липидоснижающих средств из группы ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА)-редуктазы, или статинов, которые в настоящее время считаются главной группой лекарственных препаратов, предназначенных для коррекции гиперлипидемии. За более чем 20-летний опыт их использования в клинической практике они признаны наиболее эффективными средствами первичной и вторичной профилактики ИБС и ее осложнений. Клинический эффект, оказываемый статинами у пациентов разных нозологических групп (с острым коронарным синдромом, сахарным диабетом – СД, поражением почек, инсультом и т.д.), определяется как влиянием этих соединений на разные классы атерогенных липопротеинов (ЛП) плазмы, так и их сложным и многосторонним плейотропным действием, включая противовоспалительный, антипролиферативный и иммуномодуляторный эффекты. Согласно современным национальным и международным рекомендациям, статины показаны не только всем пациентам с установленным атеросклеротическим сосудистым заболеванием, но также лицам с одним или несколькими факторами риска, у которых вероятность такого заболевания значительно повышена. В настоящее время одним из наиболее широко используемых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы является аторвастатин – синтетический статин II поколения, хорошо изученный в рандомизированных клинических исследованиях, показавших, что терапия аторвастатином в течение длительного времени наряду с выраженным снижением содержания атерогенных ЛП плазмы сопровождается замедлением развития коронарного атеросклероза и меньшей частотой осложнений, связанных с ИБС или другими сосудистыми заболеваниями. Однако высокая стоимость оригинального аторвастатина при проведении терапии, направленной на достижение более низких уровней липидов, и, соответственно, необходимость применения препарата в довольно высоких дозах ограничивают более широкое использование аторвастатина даже в относительно богатых странах. В решении этой проблемы помогает наличие на фармацевтическом рынке генериков – воспроизведенных копий оригинального препарата, стоимость которых значительно ниже, чем оригинала. Тем не менее по клиническому эффекту и профилю безопасности генерические продукты должны соответствовать или, во всяком случае, не сильно отличаться от оригинала. Проведение клинических исследований с использованием генериков весьма существенно для внедрения этих лекарственных препаратов в клиническую практику, поскольку позволяет оценить их реальную переносимость и эффективность. Ценная информация может быть также получена из исследований прямого сравнения генерика с оригиналом. Одним из генериков аторвастатина, доступных в настоящее время на российском фармацевтическом рынке, является препарат отечественного производства Атомакс (ЗАО «Макиз-Фарма»). Обладая некоторым опытом применения Атомакса среди пациентов разных групп, в данной статье мы рассматриваем вопросы его эффективности, переносимости, плейотропных эффектов, а также фармакоэкономического анализа, опираясь как на собственные результаты, так и опубликованные данные других авторов. Гиполипидемическая эффективность препарата Атомакс В опубликованных до настоящего времени работах препарат использовали в дозах 10–20 мг/сут, что обычно соответствует начальной или средней дозе. Исследования были непродолжительными – от 1 до 3 мес; данные о гиполипидемической эффективности препарата Атомакс приведены в табл. 1. Согласно этим данным, Атомакс оказывал наиболее выраженный эффект на уровень холестерина (ХС) ЛП низкой плотности (ЛПНП), причем в дозе 10 мг/сут снижение ХС ЛПНП находилось в диапазоне 21–42%, тогда как в удвоенной дозе снижение было более выраженным и достигало 35–43,5%, т.е. носило дозозависимый характер, что типично для этого класса лекарственных препаратов. В одной из работ [4], в которой наряду с исследованием липидного профиля определяли содержание апобелков, прием препарата Атомакс в дозе 10 мг/сут в течение 2 мес сопровождался достоверным снижением содержания аполипопротеина (апо) В плазмы на 34,4%. В другой работе [1] проведено прямое сравнение гиполипидемической эффективности Атомакса с оригинальным аторвастатином. По данным рандомизированного перекрестного исследования, выполненного у 25 пациентов с гиперхолестеринемией (ГХС), между исследованными препаратами аторвастатина не отмечено статистически значимых отличий в динамике уровня ХС ЛПНП как на 6-й (-1,51 и -1,43 ммоль/л), так и на 12-й неделе (+0,05 и -0,02 ммоль/л) терапии, что свидетельствовало о том, что с точки зрения клинической эффективности лекарственные препараты были эквивалентны. Эти результаты свидетельствуют о высокой гиполипидемической активности Атомакса в отношении апо-В-содержащих ЛП, аналогичной оригинальному препарату. В крупных исследованиях с использованием оригинального аторвастатина в суточной дозе 10 мг, таких как ASCOT-LLA, CARDS и ASPEN, снижение уровня ХС ЛПНП составляло 27,5–34%. Таким образом, на основании имеющихся данных можно заключить, что по основному гиполипидемическому эффекту – влиянию на уровень ЛПНП – Атомакс соответствует как оригинальному, так и генерическим продуктам аторвастатина. Следует также отметить, что гиполипидемическая эффективность Атомакса не уменьшается при продолжении лечения, что было продемонстрировано в ранее цитированной работе [4]. В этом исследовании снижение уровня ХС ЛПНП от исходного через 1 и 2 мес приема препарата Атомакс в дозе 10 мг/сут было идентичным и составило 42,3%, а уменьшение уровня апоВ – 32,8 и 34,4% соответственно. В настоящее время международными и национальными кардиологическими обществами определены так называемые целевые уровни ХС ЛПНП, которыми следует руководствоваться при проведении статиновой терапии. Эти уровни зависят от категории риска, к которой относится данный пациент. Так, у лиц категории очень высокого риска, куда входят пациенты с неострыми формами атеросклеротических ишемических заболеваний и больные после реконструктивных сосудистых операций, целевой уровень ХС ЛПНП должен быть наиболее низким (<2 ммоль/л), тогда как у пациентов высокого, среднего и низкого риска ХС ЛПНП должен быть ниже 2,5, 3 и 3,5 ммоль/л соответственно [7]. В клинических исследованиях с использованием статинов часто определяют процент пациентов, достигших рекомендованного (целевого) уровня ХС ЛПНП, что свидетельствует о гиполипидемической эффективности препарата в условиях реальной клинической практики. С этой позиции Атомакс оценивали в 2 исследованиях. В работе А.С.Сушковой и соавт. [5] через 3 мес терапии препаратом Атомакс в дозе 10–20 мг/сут целевые уровни ХС ЛПНП были достигнуты в среднем у 65,5% больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (страдающих ИБС или СД типа 2). Несколько меньшие цифры были получены в другой работе у больных (52%) с дислипидемией после приема препарата в суточной дозе 10 мг, однако это исследование продолжалось только 1 мес [6]. Таким образом, прием препарата Атомакс в течение по крайней мере 1 мес сопровождался достижением целевого уровня ХС ЛПНП более чем у половины пациентов еще в стартовых дозах. Установлена прямая зависимость между уровнем триглицеридов (ТГ) в плазме крови и частотой ИБС. Повышенный уровень ТГ признается в настоящее время важным фактором риска (ФР) инфаркта миокарда, поэтому возможность коррекции гипертриглицеридемии в контексте снижения суммарного сердечно-сосудистого риска с помощью статинов имеет особую актуальность. Проведенные исследования показали, что Атомакс оказывает значительный эффект на уровень ТГ, уменьшая содержание этих липидов в плазме крови на 20–38% при суточных дозах 10–20 мг (см. табл. 1). Гипотриглицеридемический эффект этого препарата не отличается от эффекта оригинальных статинов; так, снижение содержания ТГ в плазме под влиянием статинов I и II поколения оценивается на уровне 7–30% [8]. Влияние статинов, включая аторвастатин, на уровень ТГ может зависеть от исходного уровня ТГ в плазме крови. Обычно, чем выше концентрация ТГ, тем выше эффект статиновой терапии. Другими словами, гипотриглицеридемическое действие препарата может определяться содержанием в плазме ЛП, богатых ТГ. В одной из работ [9] в рамках открытого сравнительного исследования была проведена оценка гиполипидемической эффективности месячной терапии препаратом Атомакс в дозе 20 мг/сут у пациентов с гиперлипидемией в зависимости от ее фенотипа. Исследование показало, что, несмотря на одинаковый холестеринснижающий эффект препарата у пациентов как со IIa, так и со IIb-типом гиперлипидемии, гипотриглицеридемическая активность Атомакса зависела от фенотипа гиперлипидемии и была вдвое выше у пациентов с исходно более высоким содержанием ТГ (27% против 13%; p=0,027). Таким образом, препарат может быть использован не только для коррекции изолированной ГХС, но также и комбинированной гиперлипидемии. Наиболее слабым эффектом статинов является их влияние на антиатерогенные ЛП высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови: ЛПВП-частицы метаболически взаимосвязаны с апоВ-содержащими ЛП; низкий уровень ХС ЛПВП обычно отмечается у лиц с повышением ТГ сыворотки и ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), т.е. с таким липидным профилем, который несет особенно высокий риск. Статины повышают ХС ЛПВП на 3–15%. Имеется доказательство того, что изменения ХС ЛПВП пропорциональны снижению апоВ-содержащих ЛП, однако это не относится к аторвастатину. Более того, в ряде работ было показано, что самая низкая (10 мг) доза аторвастатина приводит к большему изменению ХС ЛПВП, чем самая высокая (80 мг) доза. Существует точка зрения, согласно которой преобладающий причинный механизм повышения ХС ЛПВП, опосредованного статинами, заключается в снижении переноса эфиров ХС к ЛПОНП и ЛПНП вследствие уменьшения содержания последних. Причина, почему действие аторвастатина не подчиняется этой закономерности, пока не ясна. Во многих сравнительных исследованиях сообщалось о достоверно более низком эффекте аторвастатина на ХС ЛПВП по сравнению с другими статинами не только в высоких, но и низких дозах. Таким образом, можно считать, что аторвастатин обладает обратным дозозависимым эффектом на ЛПВП в отличие от других статинов. Другой важный аспект взаимосвязи статинов и ЛПВП – оценка влияния статинов-генериков. Опубликованные данные указывают на возможность снижения ХС ЛПВП при лечении генерическими продуктами [10]. Что касается препарата Атомакс, в опубликованных данных отмечается противоречивый характер изменений этого показателя: от -11,8 до +12,7% (см. табл. 1). Статистически достоверные данные, однако, были получены лишь в одной работе [5]: среди больных с ИБС и без СД уровень ХС ЛПВП на фоне 3-месячной терапии при дозе 10–20 мг/сут повысился на 12,7% от исходного уровня 1,26 ммоль/л. В другой работе [6] у пациентов с дислипидемией после приема 20 мг Атомакса в сутки в течение 1 мес выявлено недостоверное снижение ХС ЛПВП на 11,8%, однако важно подчеркнуть, что у пациентов этой группы исходно отмечен высокий уровень ХС ЛПВП (1,6 ммоль/л). Процентное изменение ХС ЛПВП (в положительную сторону) обычно больше у лиц с исходно более низкими значениями. Таким образом, для уточнения влияния препарата Атомакс на уровень антиатерогенных ЛПВП в плазме крови необходимы дальнейшие исследования. Безопасность и переносимость препарата Атомакс Статины обычно хорошо переносятся больными даже при приеме высоких доз. Тем не менее, как показали исследования TNT и PROVE-IT*, частота побочных явлений зависит от дозы препарата. Так, в исследовании TNT частота побочных явлений составила 0,2% при дозе аторвастатина 10 мг/сут и 1,2% у принимавших 80 мг/сут. Безопасность и переносимость препарата Атомакс исследована в ряде работ (табл. 2). Таблица 2. Клинико-лабораторная переносимость препарата Атомакс в дозе 10–20 мг/сут (объединенные данные, n=101) [1, 4, 6] Признак Количество Суточная случаев доза препарата, мг абс. % Боль в икроножных мышцах 2 2 10 Бессимптомное 4-кратное 1 1 20 превышение по сравнению с ВПН уровня АЛТ Сухость и зуд кожи 1 1 20 Бессонница 1 1 20 Боли в правом подреберье 1 1 20 Слабость 2 2 20 Необходимость отмены препарата 2 2 10–20 Примечание. ВПН – верхний предел нормы. Если судить о переносимости терапии по лабораторным показателям, был зарегистрирован лишь 1 (1%) случай бессимптомного 4-кратного превышения уровня АЛТ по сравнению с верхним пределом нормы. При повторном анализе, выполненном после отмены препарата, содержание этого фермента оказалось в пределах нормы. Не было выявлено ни одного случая повышения КФК более чем в 3 раза от верхней границы нормы. Субъективные ощущения, наблюдавшиеся у некоторых больных (боль в правом подреберье, слабость и т.д.), не сопровождались изменениями лабораторных маркеров безопасности. Необходимость отмены Атомакса врачом возникла лишь в 1 случае (гиперферментемия), еще в 1 случае прием препарата был прекращен по инициативе самого пациента без консультации врача, таким образом, частота отмены препарата среди 101 больного составила 2%. В остальных работах, в которых использовали Атомакс (суммарно 57 пациентов), сообщения об отмене препарата отсутствуют. На основании имеющихся данных можно заключить, что терапия препаратом Атомакс была безопасной, а частота побочных эффектов не превышала уровня, обычно наблюдаемого при приеме других статинов, т.е. не более 5%. Плейотропные эффекты препарата Атомакс Считается, что клиническая польза статинов не ограничивается влиянием этого класса лекарственных препаратов на уровень атерогенных и антиатерогенных ЛП плазмы, но также связана с их плейотропными, т.е. не зависящими от ХС, эффектами. Этот аспект действия статинов интенсивно изучается во всем мире. Плейотропным эффектам препарата Атомакс посвящены две работы отечественных авторов: в одной работе оценивали сосудистые эффекты препарата, в другой – влияние на уровень провоспалительных факторов и факторов роста. Методы оценки структурно-функционального состояния артерий по параметрам вазорегулирующего аспекта дисфункции эндотелия и ригидности артериальной стенки получили широкое распространение в научных исследованиях, включая изучение плейотропного эффекта статинов. Патогенетическая терапия, в частности коррекция нарушений липидного обмена, приводит к улучшению вазорегулирующей функции эндотелия обычно в сроки от 4 нед до 3 мес, что может быть определено инструментально. В работе А.В.Поповой и др. [2] под влиянием терапии препаратом Атомакс в суточной дозе 10 мг в течение 3 мес у больных пожилого возраста с гипертонической болезнью I–II стадии и гиперхолестеринемией отмечено достоверное улучшение показателей эндотелийзависимой вазодилатации (по пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии) и снижение показателей артериальной жесткости (скорости пульсовой волны в аорте и индекса прироста давления). Таким образом, данная работа подтвердила наличие у препарата Атомакс сосудистых эффектов (влияние на эластические свойства артериальной стенки), характерных для этого класса лекарственных препаратов. Противовоспалительный эффект статинов документирован в таких крупных исследованиях, как CARE, PRINCE, AFCAPS/TexCAPS, PROVE-IT, REVERSAL, и не связан с гиполипидемическим действием препаратов, причем наибольшее снижение уровня С-реактивного белка ассоциируется с регрессией атеромы. Влияние препарата Атомакс на маркеры воспаления было исследовано в работе А.С.Сушковой и др. [5], в которой оценивали динамику С-реактивного белка, TNF-a, IL-1s, а также инсулиноподобного фактора роста у больных с дислипидемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Через 3 мес лечения препаратом Атомакс в дозе 10–20 мг/сут наблюдали достоверное снижение концентрации всех провоспалительных факторов и инсулиноподобного фактора роста как у больных СД, так и без него. Таким образом, показано, что Атомакс, подобно другим статинам, обладает противовоспалительной активностью, что может играть важную роль для стабилизации атеросклеротической бляшки.

About the authors

P. P Malyshev

T. A Rozhkova

Z. Yu Mal'makova

V. S Tutunov

V. V Kukharchuk

References

Supplementary files