Sovremennye predstavleniya o patogeneze, optimal'noy terapii i profilaktike lyamblioza

Full Text

Гельминтозы человека являются серьезной проблемой для медицинской науки и практического здравоохранения. Лямблиоз занимает в Российской Федерации 3-е место по распространенности после энтеробиоза и аскаридоза [4]. Под лямблиозом эксперты ВОЗ (1988 г.) понимают: 1) любой случай инвазии лямблиями (бессимптомный или с клиническими проявлениями; метод диагностики – исследование фекалий и дуоденального содержимого), 2) лямблиоз с клиническими проявлениями – диареей, болями в области живота или дискомфортом желудочно-кшечного тракта (ЖКТ), которые проходят после специфического лечения (метод диагностики – исследование фекалий и дуоденального содержимого, а также клиническое обследование до и после лечения) [1]. С учетом биологической номенклатуры во всем мире это простейшее имеет название Giardia intestinalis (Giardia lamblia, Giardia duodenalis). По данным экспертов ВОЗ, в странах Азии, Африки, Латинской Америки ежегодно лямблиозом заражаются около 200 млн человек [2]. Лямблиоз распространен повсеместно, цисты лямблий в фекалиях обнаруживаются у 20% населения земного шара [3]. На территории Российской Федерации регистрируется более 130 тыс. случаев в год, из которых 70% приходится на детей в возрасте до 14 лет [2]. Лямблии – наиболее примитивные представители одной из самых ранних ветвей филогенетического дерева эукариотов с анаэробным метаболизмом и зависимостью от утилизации экзогенных нуклеотидов. В организме человека лямблии встречаются в виде двух форм: вегетативной (трофозоит) и цистной [6]. Цисты лямблий, попадая в организм, свободно проходят кислотный желудочный барьер и эксцистируются в полости двенадцатиперстной кишки, размножаются и расселяются в тонком кишечнике. В толстом кишечнике из трофозоитов образуются цисты. Процесс образования цист из трофозоитов занимает 12–14 ч, в то время как образование трофозоитов из цист (эксцистирование) длится не более 10–20 мин, что способствует интенсивному заселению кишечника простейшими. Выделение цист из кишечника происходит на 9–12-е сутки после заражения как беспрерывно (у 4,7% больных), так и прерывисто (у 95,3%) с «немыми» промежутками 1–17 сут [6], что затрудняет диагностику лямблиоза. Цикл заканчивается, когда зрелые цисты попадают с фекалиями во внешнюю среду. Размножение лямблий происходит в местах наибольшего их скопления путем простого прямого деления. Лямблии размножаются каждые 9–12 ч, причем этому способствуют углеводистая пища, присутствие дрожжеподобных грибов и желчи в низких концентрациях. Продолжительность жизни лямблий 30–40 сут. Развитие клинических проявлений зависит от инфицирующей дозы и вирулентности возбудителя, функционального состояния ЖКТ и иммунного статуса инфицированного организма. Лямблии приспособились паразитировать на щеточной каемке микроворсинок тонкой кишки [11], где происходят интенсивные процессы ферментативного расщепления пищевых веществ и всасывается бо´льшая часть углеводов, белков, жиров, витаминов, минеральных солей и микроэлементов, откуда они получают пищевые вещества с помощью центральной пары жгутов. Результатом жизнедеятельности лямблий является нарушение процессов регенерации эпителия, что ведет к разрушению гликокаликса [5], нарушению синтеза некоторых ферментов (инвертазы, лактазы, амилазы, энтераз, фосфатаз и др.), поливитаминной недостаточности; повышение проницаемости кишечной стенки и сенсибилизация организма продуктами метаболизма лямблий; запуск патологических висцеро-висцеральных рефлексов со стороны органов пищеварения за счет раздражения нервных окончаний, что способствует появлению абдоминального синдрома; формирование дисбиоза кишечника; нарушение функции печени как органа детоксикации [11]. Некоторые авторы считают, что эти изменения обратимы и после излечения от лямблиоза процесс всасывания нормализуется, поскольку даже в местах локализации лямблий участки эпителия с признаками повреждения чередуются с нормальными участками, несмотря на колонизацию их паразитами [6]. Колонизация слизистой оболочки тонкой кишки лямблиями сопровождается выработкой иммунного ответа (антител, комплемента, сенсибилизацией иммунокомпетентных клеток), центральную роль в антилямблиозной защите слизистой оболочки играют секреторные антитела IgA. Для других классов иммуноглобулинов (IgG, IgM) показан их цитотоксический эффект на лямблии и нарушение процессов инкапсулирования трофозоитов [13]. Возможными кадидатами в защитные факторы являются оксид азота (продукты распада оксида азота или сам оксид азота могут повреждать вегетативные формы лямблий, ингибировать инкапсулирование и выход из цисты вегетативных форм [14]), такие антимикробные пептиды, как α-дефенсины клеток Панета, лактоферрин [14]. У лиц с персистирующим лямблиозом высока частота антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA) B5, В14, DR3, DR4, DR7 [15]. Гаплотипы А9, В5, А1 считают маркерами предрасположенности к лямблиозу. Неиммунные факторы защиты человека, разрушающие лямблии, – кишечная слизь, соли желчных кислот, пищеварительные ферменты. Лямблиоз признан одним из маркеров иммуносупрессии. Иммунитет после перенесенного лямблиоза ненапряженный и нестойкий. К настоящему времени выделены штаммы и изоляты лямблий разной вирулентности, различающиеся по устойчивости к трипсину и химотрипсину, выявлен феномен антигенной вариации лямблий [11]. Выявлено 7 генетических групп или семейств Giardia intestinalis (assemblages), два из которых (А и В) обнаружены и у человека, и у животных [16]. При лямблиозе В в 2–4 раза чаще отмечено симптомное течение заболевания [17]. Эпидемиология лямблиоза Путь передачи лямблиоза – фекально-оральный. Факторы передачи – вода, пища, предметы обихода, содержащие цисты. Возможна аутоинвазия. Источником лямблиозной инвазии служит инвазированный человек или животные, в 1 г фекалий может содержаться до 20 млн инвазионных цист. Для заражения достаточно попадания 10–100 цист. В окружающей среде цисты лямблий хорошо сохраняются (до 120 сут), кипячение, замораживание (до -13°С и ниже) и ультрафиолетовое излучение приводят к их гибели [5]. Дезинфицирующие средства действуют на лямблии губительно лишь в концентрациях, превышающих обычно используемые в 5–10 раз [18]. Клиническая картина лямблиоза Международный код лямблиоза 007.1. Общепринятой классификации лямблиоза нет. С точки зрения клинических проявлений, лямблиоз подразделяют на латентный и манифестный. Частота манифестного лямблиоза составляет 13–43%, субклинического – 49%, бессимптомного – 25–28% от числа инвазированных лямблий [8]. Манифестный лямблиоз может проявляться в разных формах: кишечной, билиарно-панкреатической, с внекишечными проявлениями (нейроциркуляторная дисфункция, астеноневротический синдром, аллергия) и смешанной (по классификации Н.П.Шабалова и Ю.И.Староверова, 1998 г. [19]). Согласно классификации А.Л.Ланды и В.К.Илинича (1973 г.) выделяют: а) лямблионосительство, б) лямблиоз как основное заболевание и в) лямблиоз как сопутствующее заболевание. Вариант Б может иметь несколько клинических форм – кишечную, гепатобилиарную, желудочную, панкреатическую, сердечно-сосудистую и нервную [5]. Патологические изменения в других отделах пищеварительного тракта являются следствием нейрогуморального влияния с места паразитирования лямблий и всасывания продуктов их метаболизма и распада: раздражая слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки, лямблии оказывают рефлекторное воздействие на моторику желчного пузыря и желчевыводящих путей, обусловливая развитие дисфункции не только в этих органах, но и в печени, желудке, поджелудочной железе, аппендиксе [12]. В течении лямблиоза выделяют инкубационный период (1–4 нед), период острых клинических проявлений, который может отсутствовать, период хронизации и период реконвалесценции. Острая стадия лямблиоза продолжается 5–7 сут, появляются жидкий водянистый стул, боли в эпигастрии, метеоризм, отрыжка газом с сероводородным запахом, снижение аппетита, тошнота, может быть рвота, иногда небольшое повышение температуры тела. В течение 2–3 сут все проявления могут регрессировать за счет очищения кишечника и снижения интенсивности инвазии лямблиями. Однако в последующем размножение сохранившихся инцистированных форм лямблий приводит к увеличению их числа, особенно если не происходит выработки антител при снижении иммунологической реактивности. Характерными для хронического лямблиоза являются симптомы со стороны ЖКТ: персистирующая диарея, чередование запоров и поносов, мальабсорбция, схваткообразные боли в животе, диспепсия, тошнота, снижение аппетита, симптомы нарушения общего состояния (головные боли, раздражительность, недомогание, быстрая утомляемость, эмоциональная лабильность), аллергические и кожные симптомы. Т.Л.Залипаева (2002 г.) выделила 4 основных клинических синдрома лямблиоза: диспептический, болевой, астеноневротический и аллергодерматологический [20]. Степень тяжести заболевания не связывают с интенсивностью инфекции. Более важную роль играют особенности организма. К факторам, обусловливающим восприимчивость к лямблиозу и определяющим характер его течения, относят нарушения секреторной деятельности пищеварительного аппарата, дисбиоз кишечника и нарушение иммунного статуса. При лямблиозе резко изменяется микробный пейзаж кишечника: 1) появляются микроорганизмы (H. pylori) и грибы, которых не бывает в обычных условиях и которые в свою очередь стимулируют процесс размножения простейших (установлен симбиотический характер взаимоотношений лямблий с грибами рода Candida [9]); 2) резко снижается количество нормальной микрофлоры – кишечной палочки, бифидобактерий, лактобактерий [10]. Отмечаются также клинические формы лямблиоза с преобладанием аллергических проявлений (дерматозы, крапивница, кожный зуд, блефариты, бронхиальная астма и астматический бронхит и др.), которые носят хроническое торпидное, непрерывнорецидивирующее течение [29]. Диагностика лямблиоза Верифицирующим методом лабораторной диагностики лямблиоза является обнаружение трофозоитов в дуоденальном содержимом и/или цист в фекалиях. В обычной практике желательно исследовать фекалии для обнаружения цист лямблий ex tempore или не позднее 2–3 ч после дефекации либо с использованием какого-либо специального консерванта (Сафаралиева, Турдыева, Барроу) [6, 8]. Исследования при подозрении на лямблиоз при первом отрицательном анализе проводятся 3–4-кратно с интервалом 3–4 сут [8]. Эффективность исследования кала составляет около 50% из-за прерывистости цистовыделения. Вероятность обнаружения лямблий в дуоденальном содержимом более высока, чем при исследовании кала, так как не зависит от периодичности цистовыделения [8]. Лямблий обнаруживают чаще в порции А. Для диагностики лямблиоза редко используют электронную микроскопию биоптатов, мазков-отпечатков слизистой оболочки тонкой кишки, ПЦР-диагностику копрофильтрата. Серологические методы диагностики являются косвенными, дополнительными методами диагностики лямблиоза. Значительно более высоким диагностическим потенциалом обладают методы обнаружения антигенов лямблий в фекалиях и биоптатах при использовании антител к цельным трофозоитам или моноспецифических антител к антигенам лямблий с молекулярной массой 65 кДа (GSA-65) [6]. Лечение лямблиоза Наиболее эффективен метод трехэтапного лечения лямблиозной инвазии: подготовительный этап (до 2–4 нед), этиотропное лечение, восстановительный этап [21]. Подготовительный этап направлен на уменьшение эндотоксикоза, гепатопротекцию, повышение защитных сил макроорганизма и устранение явлений холестаза и дисмоторики пищеварительного тракта. Важную роль играют ограничение поступления простых углеводов в пищу, увеличение количества продуктов, являющихся адсорбентами и содержащих значительное количество растительной клетчатки: «серые» каши (гречневая, пшенная, геркулесовая), отруби, печеные яблоки, овощи (свекла, морковь, тыква, кабачки), рекомендуется усиленный водный режим. Режимы голодания категорически противопоказаны. Непременным условием является обеспечение хорошего пассажа кишечного содержимого (ликвидации запоров) и ритмичного желчеотделения: спазмолитики, желчегонные препараты, послабляющие средства, тепловые процедуры и т.д. [6]. Мебеверин гармонизирует моторику разных отделов ЖКТ, уменьшает абдоминальные боли и метеоризм, нормализует стул. При проведении дезинтоксикации используются энтеросорбенты (отруби, СУМС, смекту и др.), при аллергическом синдроме назначают антигистаминные средства (кларитин, цетиризин, зиртек, семпрекс, эриус и др.). На этиотропном этапе терапии лямблиоза назначают препараты метронидазол, тинидазол, нифурател, орнидазол, фуразолидон, интетрикс, хлорхинальдол, аминохинол и др. (см. таблицу) [6, 22, 23]. По механизму бактерицидного действия нитроимидазолы (метронидазол, тинидазол, орнидазол, секнидазол и др.) нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируют тканевое дыхание, оказывают противопротозойное и антибактериальное действие. При плохой переносимости натощак рекомендуется принимать нитроимидазолы во время или после еды. Тинидазол, орнидазол, секнидазол принимают также в «усиленном» режиме: по 500 мг 3–4 раза в течение 1 ч, предпочтительнее в вечернее время. Альбендазол принимают 2–3 сут подряд через 1 ч после приема пищи, желательно после легкого ужина. Альбендазол также эффективен при лечении резистентных к метронидазолу штаммов лямблий [11]. При лечении фуразолидоном относительно часто появляется тошнота и рвота, кроме того, фуразолидон является ингибитором моноаминоксидазы и должны соблюдаться меры предосторожности [21]. Акрихин (мепакрин, хинакрин, мефлохин, примахин, атабрин) используется как альтернатива группе производных нитроимидазола; лечение проводят циклами: 1-й цикл – 5 сут, 2-й – 3 сут, 3-й – 3 сут с промежутком между ними по 7 сут [25]. Аминохинол назначают при отсутствии эффекта от лечения лямблиоза другими препаратами: проводят 2–5-дневных цикла по 0,25–0,3 г в 2–3 приема с перерывом в 5–7 сут [1]. Необходимо учитывать, что описанные препараты имеют ряд противопоказаний: болезни крови, центральной нервной системы, повышенную чувствительность к препарату и др. Однако у 1/3 пациентов симптомы рецидивируют после лечения [26]. Это обусловлено следующими факторами: резким снижением иммунной защиты, высоким уровнем реинфицирования, особенно в семье, возможным появлением устойчивых форм паразитов [6]. Причиной устойчивости лямблий к воздействию препаратов также является нерационально проведенное лечение (несоблюдение суточных, курсовых доз, количества курсов). При упорном лямблиозе Ю.В.Белоусов (2007 г.) рекомендует следующие схемы терапии [1]: 2 цикла лечения препаратами разных групп, на фоне основной терапии назначают левамизол из расчета 2,5 мг/кг 1 раз в неделю на протяжении 1 мес, на фоне основного лечения однократно назначают альбендазол, возможен прием нистатина или леворина в течение 5 сут на фоне основной терапии. Помимо антипротозойной терапии, при лямблиозе необходимо уделять внимание лечению основного заболевания – хронического гастрита, гастродуоденита, панкреатита, пищевой аллергии и др. Особое внимание должно быть уделено восстановлению деятельности центральной и вегетативной нервной системы, а также устранению патогенной флоры кишечника и желчевыводящих путей [12]. После курса антибиотикотерапии и при повышении активности щелочной фосфатазы, ГГТП, общего билирубина крови показаны гепатопротекторы, урсодезоксихолевая кислота по 3–5 капсул (750–1250 мг/сут) в зависимости от массы тела пациента в течение 1–2 мес, оказывающие комплексное холекинетическое, антихолестатическое, иммуномодулирующее, антиоксидантное, гепатопротективное воздействие. При органических заболеваниях гастродуоденальной зоны, в частности при хроническом гастродуодените с сохраненной и повышенной кислотообразующей функцией желудка, язвенных дефектах и эрозиях желудка и двенадцатиперстной кишки, применяются препараты, способствующие нормализации моторно-эвакуаторной функции ЖКТ (прокинетики) в течение 5–7 сут; ингибиторы протонной помпы в течение 4–8 нед; антациды в течение 3–6 нед. При хроническом панкреатите назначают заместительную ферментную терапию. Кроме того, при панкреатической недостаточности отмечено снижение бактерицидных и бактериостатических свойств кишечного содержимого [27], что проявляется в виде повышенной адгезии бактерий к эпителию тонкой кишки, ранней деконъюгации желчных кислот, приводящей к повреждению эпителия, нарушению процесса физиологической регенерации эпителия кишки. Назначение панкреатических ферментов минимизируют явления кишечного дисбиоза. Согласно известному выражению Д.Ф.Лямбля лямблия – «паразит тоски и печали» [5]: практически у всех больных лямблиозом имеются астеноневротические проявления, тревожно-депрессивные состояния. При лямблиозе эффективны бензодиазепиновые транквилизаторы (диазепам, лоразепам, феназепам, клоназепам, альпразолам и др.). Однако, по рекомендации ВОЗ, риск развития побочных явлений и осложнений ограничивает длительность курсовой терапии до 2 нед. Актуальны также ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин и др.), которые действуют как нейромодуляторы и обладают анальгетическим эффектом. При лямблиозе хороший эффект может быть получен при физиотерапии, например при озокеритовых или парафиновых аппликациях на область живота, электрофорезе с сульфатом магния на область правого подреберья (10–12 процедур на курс) [6]. Существует зависимость особенностей течения лямблиоза и эффективности химиотерапии от иммунологического статуса организма. Рекомендуется иммуномодулирующая терапия (например, ликопид, полиоксидоний, нуклеинат натрия, димефосфана и др). [6]. Учитывая нарушение кишечного биоценоза при лямблиозе, оправдано применение преи пробиотиков (бифиформ, аципол, линекс и др.). Важным механизмом действия пробиотиков является стимуляция иммунного ответа, которая реализуется через так называемый хоминг-эффект, в результате которого в слизистых оболочках организма, включая ЖКТ, увеличивается количество плазматических клеток, синтезирующих секреторный IgA [27]. Учитывая «вынужденную» полипрагмазию при лечении лямблиоза, весьма ценны мультипотентные препараты. Например, лактулоза является и слабительным, и пребиотиком одновременно. В тонком кишечнике лактулоза не всасывается, способствует увеличению объема фекалий и стимуляции перистальтики, кроме того, препарат является пребиотиком (бифидогенным – Bifidobacteria и лактогенным – Lactobacillus spp., Lactobacillus bifidus, Lactobacillus acidophilus), избирательно стимулирует рост сахарорасщепляющих бактерий, угнетает рост протеолитических бактерий родов Enterobacteria и Enterococci. Это приводит к увеличению сухой массы содержимого кишечника, что также оказывает положительное влияние на его опорожнение. Предпринимаются попытки синтезировать принципиально новые противолямблиозные препараты – РРМР (1-phenyl-2-palmitoylamino-3-morpholino-1-propanol-1-фенил-2-пальмитоиламино-3-морфолино-1-пропанол). PPMP in vitro в концентрации 10 muM необратимо ингибирует гликозилирование церамидов, блокирует синтез сфинголипидов лямблиозных мембран, а следовательно, репликацию лямблий и их деление, при этом не повреждая клеточный метаболизм млекопитающих, т.е. самого хозяина. Кроме того, РРМР предотвращает инцистирование до 90% трофозоитов, чем доказывает высокую эффективность в ингибировании лямблий in vitro [28]. В ходе восстановительного этапа (4–8 нед) на фоне продолжающейся детоксикации осуществляется повышение иммунной защиты, восстановление функции печени, поджелудочной железы и других органов и систем. Данный этап предполагает выполнение рекомендаций по рациональному питанию, применению энтеросорбентов, рисовой сорбции, желчегонных препаратов, гепатопротекторов, иммуномодуляторов и средств неспецифической защиты: настойки прополиса, женьшеня, элеутерококка, родиолы розовой, эхинацеи и т.д. Рекомендуется прием семян тыквы – по 20 семечек с кожурой (размолоть) 4 раза в течение дня, можно повторить 2–3 раза в течение 10–20 сут, поскольку основное вещество, обеспечивающее антигельминтный эффект семян тыквы, – кукурбитин – содержится в основном не в семечках, а во внутреннем слое кожуры зеленоватого цвета [29]. Однако у части больных лямблиозом даже после неоднократного антипротозойного лечения сохраняются симптомы заболевания; такой персистирующий лямблиоз признан криптогенным [29]. После окончания курса любым из перечисленных препаратов необходимо проведение контрольного паразитологического обследования для определения эффективности лечения, поскольку возможно бессимптомное течение лямблиоза и отсутствуют его четко выраженные симптомы. Контроль проводят на основании исчезновения паразитов в фекалиях и /или/ дуоденальном содержимом трехкратно: через 2–3 нед после окончания специфической терапии, через 1 и 3 мес. Повторное появление лямблий в пробах фекалий и дуоденального содержимого в сроках до 3 нед после курса противолямблиозной терапии следует расценивать как рецидив (неэффективно лечили), а позже – реинвазию. В качестве противолямблиозной вакцины, блокирующей трансмиссию ДНК лямблий мышей (TBDV – Transmission-Blocking DNA vaccine – вакцина, блокирующая трансмиссию ДНК G. muris, лямблий мышей), синтезирован плазмид в кишечную иммунную систему после введения этой вакцины в опытной группе мышей выявлено снижение цистовыделения G. muris на 60% по сравнению с контрольной группой [32]. В настоящее время противолямблиозная вакцина уже апробирована на животных – мышах, кошках, собаках [30, 31]. Анализ экспрессии генов во время роста и инцистирования лямблий выявил ген, кодирующий HCNCp (High Cysteine Non-variant Cyst protein – высокоцистеинсодержащий безвариантный цист-протеин), который регулирует последнюю фазу инцистирования и имеет сходство с классическими лямблиозными вариабельными поверхностными протеинами (VSPs – Variable Surface Proteins), покрывающими плазмалемму трофозоита. Эти протеины (HCNCp и другие высокоцистеинсодержащие мембранные протеины – HCMp), могут служить источником для разработки диагностических паразитоспецифических тест-систем и вакцин [7]. Профилактические и оздоровительные мероприятия при лямблиозе должны предусматривать анализ пораженности, заболеваемости лямблиозом населения, выявление больных и паразитоносителей лямблиозом, лечение больных лямблиозом и химиопрофилактику паразитоносителей, обследование контактных лиц, повышение уровня личной гигиены, санитарно-паразитологический контроль в детских учреждениях, организациях общественного питания и др., санитарно-гигиенические и дезинвазионные мероприятия, воздействие на факторы передачи лямблиоза, медицинскую информацию о лямблиозе и санитарное просвещение разных групп населения [6].

About the authors

I. N Grigor'eva

References

Supplementary files