Nizkie dozy atsetilsalitsilovoy kisloty vo vtorichnoy profilaktike insul'ta: fokus na bezopasnost'

Abstract

Известно, что в течение 1 года после перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) повторные цереброваскулярные эпидозы (инсульт или ТИА) случаются у 14% больных, а 22% мужчин и 25% женщин умирают. Одним из основных препаратов, применяемых для вторичной профилактики повторного ишемического инсульта или ТИА наряду с антигипертензивной терапией и статинами, является ацетилсалициловая кислота (АСК) в низких дозах. АСК является эффективным антитромботическим препаратом, который необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез тромбоксана А2 – индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Необратимость ингибирования ЦОГ-1 и ряд других факторов приводят к тому, что блокада синтеза тромбоксана на терапии АСК сохраняется в течение 7–10 дней (времени периода жизни тромбоцитов).

Full Text

Болезни сердечно-сосудистой системы в Российской Федерации по-прежнему остаются основной причиной смертности. Лишь за последние 5 лет в Российской Федерации от болезней системы кровообращения умерли 6,4 млн человек. В 2005 г. сосудистые заболевания являлись причиной 56% смертей, при этом 18,9% – у лиц трудоспособного возраста. Сосудистые заболевания мозга занимают 2-е место в структуре смертности от болезней системы кровообращения (39%) и в общей смертности населения (23,4%). Показатель заболеваемости от инсульта среди лиц трудоспособного возраста в России увеличился за последние 10 лет более чем на 30%. Инсульт занимает 1-е место в инвалидизации населения: 1/3 перенесших его больных нуждаются в посторонней помощи, еще 20% не могут самостоятельно ходить, лишь каждый пятый может вернуться к трудовой деятельности. Стоимость лечения одного больного, перенесшего инсульт, включая стационарное лечение, медико-социальную реабилитацию и вторичную профилактику, составляет в нашей стране 127 тыс. руб. в год, т.е. общая сумма прямых расходов на инсульт (из расчета 499 тыс. случаев в год) составляет 63,4 млрд руб. Непрямые расходы на инсульт, оцениваемые по потере внутреннего валового продукта страны (ВВП) из-за преждевременной смертности, инвалидности и временной нетрудоспособности населения, составляют в России около 304 млрд руб. в год. По данным ВОЗ, за период 2005–2015 гг. потеря ВВП в России из-за преждевременных смертей от сосудистых причин может составить 8,2 трлн руб. Поэтому вопросы вторичной профилактики инсульта являются важной медицинской и социальной задачей. Известно, что в течение 1 года после перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) повторные цереброваскулярные эпидозы (инсульт или ТИА) случаются у 14% больных, а 22% мужчин и 25% женщин умирают. Одним из основных препаратов, применяемых для вторичной профилактики повторного ишемического инсульта или ТИА наряду с антигипертензивной терапией и статинами, является ацетилсалициловая кислота (АСК) в низких дозах. АСК является эффективным антитромботическим препаратом, который необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез тромбоксана А2 – индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Необратимость ингибирования ЦОГ-1 и ряд других факторов приводят к тому, что блокада синтеза тромбоксана на терапии АСК сохраняется в течение 7–10 дней (времени периода жизни тромбоцитов). Как известно, ЦОГ имеет 2 изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), АСК блокирует обе изоформы, однако ее активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50–100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках воспаления. Поэтому для осуществления противовоспалительного (ЦОГ-2-зависимого) эффекта АСК требуются значительно боЂльшие ее дозы. Угнетение ЦОГ приводит к уменьшению образования циклических эндоперекисей, из которых в дальнейшем образуется не только тромбоксан, но и простациклин – важнейший антиагрегант и вазодилататор. Угнетение образования простациклина увеличивает риск тромбоза. Блокада тромбоксана осуществляется преимущественно вследствие воздействия АСК на ЦОГ-1 в тромбоцитах, в то время как эффекты АСК на образование простациклина осуществляются за счет ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Малые и даже средние дозы АСК, при достаточном эффекте на образование тромбоксана, минимально угнетают синтез простациклина – как за счет возможности ресинтеза ЦОГ-1 в клетках эндотелия, так и вследствие более низкой чувствительности ЦОГ-2 к АСК. АСК быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, его период полувыведения составляет всего 15–20 мин. Пиковая (максимальная) концентрация АСК в плазме достигается через 30–40 мин, а подавление функции тромбоцитов – через 1 ч после перорального приема. Применение АСК позволяет уменьшить частоту неблагоприятных исходов у широкой категории больных, в том числе у лиц с цереброваскулярной болезнью. АСК является без преувеличения самым изученным препаратом, в том числе во вторичной профилактике инсульта. Так, широко известный метаанализ The AntiPlatelet Trialist\'s Collaboration (APTC, 2002) включает 145 исследований по эффективности антитромбоцитарной терапии с контролем и 29 исследований, в которых сравнивали эффективность двух разных режимов антитромбоцитарной терапии (рис. 1). В общей сложности в этих исследованиях принимали участие более 10 тыс. больных. Получены убедительные данные о том, что назначение им АСК в низких дозах снижает риск повторного несмертельного инсульта на 23%. А общий риск повторного инсульта – инфаркта миокарда – сердечно-сосудистой смертности снижается на 22%. В ставшем классическим исследовании SALT (Swedish Low-dose Aspirin Trial) изучили эффективность низких доз АСК в профилактике повторного инсульта и смертности у 1360 больных, перенесших ТИА или инсульт. Пациенты получали или АСК в дозе 75 мг/сут, или плацебо. Период наблюдения составил 32 мес. Назначение АСК в низких дозах позволило снизить риск инсульта или смерти на 18%, при этом эффективность ее была одинаковой у лиц разного пола (19% у мужчин и 17% у женщин). Эффективность применения антиагрегантов с целью профилактики повторных ишемических инсультов или ТИА подтверждена и результатами более позднего метаанализа данных 287 исследований (The Antithrombotic Trialists\' Collaboration – ATTC), включавших 212 тыс. пациентов с высоким риском окклюзирующих сосудистых событий. Полученные данные свидетельствуют о том, что назначение антитромбоцитарной терапии сократило число случаев нефатального инсульта в среднем на 25%, а сосудистой смертности – на 23% (рис. 2). Однако АСК имеет ряд побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, которые хорошо известны. Так, ее использование в дозах, рекомендуемых для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, в 2–4 раза увеличивает риск язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. Более того, именно они являются основной причиной отказа пациентов от приема АСК. Данный препарат немного увеличивает риск желудочно-кишечных и внутричерепных геморрагий, однако, его положительное влияние в отношении профилактики тромботических осложнений у больных с клиническими проявлениями атеротромбоза, несомненно, превалирует. Поэтому проблема повышения безопасности терапии АСК является одной из самых актуальных в практической медицине. Одним из очевидных путей повышения безопасности лечения АСК является снижение дозы, поскольку риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта является дозозависимым (т.е. возрастает с увеличением дозы АСК). Поэтому в национальных рекомендациях по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза (ВНОК, 2009) подчеркивается, что для длительного лечения следует использовать минимально эффективную дозу АСК 75 мг в сутки. При этом возникает не менее очевидный вопрос: не снизится ли при использовании малых доз эффективность АСК? Что касается вторичной профилактики инсульта, то в двух крупных международных контролируемых исследованиях сравнивали эффективность различных доз АСК у пациентов с ТИА или ишемическим инсультом (1200 мг против 300 мг в день и 283 мг против 30 мг в день). В обоих исследованиях АСК и в высокой и низкой дозировке оказалась эффективной во вторичной профилактике ишемических инсультов, при этом более высокие дозы АСК были связаны с более высоким риском желудочно-кишечных кровотечений. В цитируемом выше метаанализе ATTC (2002 г.) также доказано, что низкие дозы АСК (75–150 мг в сутки) также эффективны для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, в том числе инсультов, как и более высокие дозы. В Российских рекомендациях по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза (ВНОК, 2009) констатируется, что эффективность АСК в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний показана для широкого диапазона доз: от 30–50 до 1000–1500 мг, и нет оснований полагать, что антитромбоцитарный эффект малых доз (50–100 мг) уступает эффекту больших (650–1500 мг). Специально подчеркивается, что при использовании малых доз действие АСК на тромбоциты оптимально: при достаточной блокаде синтеза тромбоксана в наименьшей степени угнетается синтез простациклина. Также акцентируется внимание на том, что при использовании малых доз АСК в меньшей степени ингибируется образование простациклина и простагландина Е2 слизистой оболочкой желудка, что может ослаблять его местный ульцерогенный эффект. Другое направление в повышении безопасности терапии АСК – это комплекс специальных профилактических мер, направленных на защиту желудочно-кишечного тракта. Так, у всех больных с анамнезом язвенной болезни перед началом длительной терапии АСК рекомендуется осуществлять поиск и в случае обнаружения избавиться от Helicobacter pylori. Пациентам, принимающим АСК и имеющим повышенный риск развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, следует одновременно с АСК назначать ингибиторы протонного насоса. В случае же если на фоне приема АСК все-таки развилось язвенное кровотечение, замена АСК клопидогрелем (с целью уменьшения риска повторного язвенного кровотечения) не рекомендуется. В подобной ситуации эффективнее комбинация низкой дозы АСК (75 мг в день) с ингибиторами протонного насоса (омепразол и др.), которую можно использовать до излечения язвы и устранения Helicobacter pylori. Решение о прекращении приема АСК после случившегося острого язвенного кровотечения должно приниматься индивидуально, на основе оценки состояния сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта с учетом потенциально возможных тромботических и геморрагических осложнений. Наконец, еще одним направлением в снижении риска развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта на фоне приема АСК является создание особых лекарственных форм АСК. Особый интерес представляет препарат Кардиомагнил, который представляет собой соединение АСК (в наиболее эффективных и безопасных дозах – 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния. Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто используемых препаратов для лечения заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект они реализуют, адсорбируя соляную кислоту. Кроме того, невсасывающиеся антациды обладают и рядом других позитивных свойств. Они снижают протеолитическую активность желудочного сока (посредством адсорбции пепсина, повышения pH среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обладают обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую оболочку желудка. Но, пожалуй, самым важным для профилактики аспирин-индуцированных осложнений являются данные о цитопротективном действии антацидов, опубликованные в последние годы. В частности, антациды способны предотвращать в экспериментальных и клинических условиях возникновение повреждений слизистой оболочки желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было установлено, что цитопротективный эффект антацидов обусловлен повышением простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в стенке желудка – основной механизм язвообразования при применении АСК), усилением секреции бикарбонатов и увеличением гликопротеинов желудочной слизи. Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, кроме того, является наиболее быстродействующим антацидом в отличие от гидроокиси алюминия. Это очень важный момент, поскольку АСК быстро всасывается в желудке: значимые концентрации в плазме достигаются всего через 15–20 мин. При этом результаты специально проведенных исследований показали, что гидроокись магния не оказывает клинически значимого влияния на всасываемость АСК. Гораздо менее известны повреждения, вызываемые АСК (так же как и другими нестероидными противовоспалительными средствам – НПВС), в тонком и толстом кишечнике, которые включают скрытые и явные кровотечения, перфорации, обструкции, острый колит и обострение хронических заболеваний кишечника. Они были описаны сравнительно недавно. Частота НПВС-индуцированных поражений желудочно-кишечного тракта дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и проксимальной части двенадцатиперстной кишки. Тем не менее они развиваются достаточно часто. Поражение тонкого кишечника на фоне приема АСК встречается чаще, чем в контрольной группе, и может проявляться перфорацией, изъязвлением и стриктурами, а также НПВС-индуцированной энтеропатией. Несколько чаще находят изъязвление слизистой оболочки тонкого кишечника и стриктуры. Наиболее характерны диафрагмоподобные стриктуры, часто с очень небольшим просветом, они характеризуются синдромом обструкции тонкого кишечника. Подобные поражения крайне трудно диагностировать. Все большее значение приобретает энтероскопия. НПВС-индуцированная энтеропатия – это состояние, характеризующееся кровотечением, потерей белка и синдромом мальабсорбции. Соответствующие исследования показали, что у лиц, принимающих НПВС, вскоре после начала терапии этими препаратами существенно повышается кишечная проницаемость. Было также обнаружено воспаление тонкого кишечника при приеме НПВС (через 6 мес приема более чем у 50% больных). Пока нет данных о возможных направлениях профилактики поражений тонкого кишечника при приеме АСК. Также остается открытым вопрос о возможном повышении частоты этих поражений на фоне кишечно-растворимых форм АСК. Поражение толстого кишечника можно разделить на 2 типа. К первому относят поражения, развивающиеся в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы в слепой, ободочной и сигмовидной кишках), ко второму – те, которые ухудшают течение уже имеющихся изменений (чаще встречаются перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных заболеваний толстого кишечника). Вопросы профилактики этих поражений также не разработаны, очевидно лишь, что использование кишечно-растворимых форм АСК не решает этой проблемы. Наконец, самым частым побочным эффектом АСК со стороны желудочно-кишечного тракта является диспепсия (по данным некоторых авторов – в более чем 50% случаев), причем эзофагогастродуоденоскопия не выявляет эрозивно-язвенных и воспалительных изменений. Этот вроде бы безобидный симптомокомплекс на самом деле является наиболее частой причиной отказа пациента от приема АСК. Соединение АСК с гидроокисью магния (Кардиомагнил) позволит резко снизить частоту диспепсии и повысить приверженность пациентов к лечению. Еще одним грозным осложнением терапии АСК является геморрагический инсульт. Риск его особенно значителен, если у пациента имеются повышенные цифры артериального давления (АД), что, естественно, имеет место при наличии артериальной гипертонии (АГ). Поэтому у пациентов, перенесших инсульт или ТИА и имеющим одновременно гипертоническую болезнь, назначать АСК следует только после стабилизации уровня АД. В российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (3-й пересмотр, 2008 г.) по поводу данной ситуации записано, что применение АСК в низких дозах (75–100 мг в сутки) рекомендуется при сочетании АГ с постинфактным кардиосклерозом, перенесенным инсультом и ТИА, если нет угрозы кровотечения. Также подчеркивается, что польза от снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (в том числе первичного и повторного инсульта) при назначении АСК превышает риск развития кровотечений, и это – доказанный факт. Однако для минимизации риска геморрагического инсульта лечение АСК может быть начато только при адекватном контроле АД. Таким образом, АСК является одним из основным препаратов для эффективной вторичной профилактики инсульта. Для повышения безопасности терапии АСК рекомендуется использование ее в дозе 75 мг, при необходимости – сочетание с ингибиторами протонного насоса, использование специальных лекарственных форм АСК. При наличии АГ терапию АСК следует начинать после достижения адекватного контроля АД.