Trudnosti diagnostiki gepatotsellyulyarnoy kartsinomy

Full Text

Новообразования печени различны по своему происхождению и особенностям роста. Они могут быть доброкачественными и злокачественными. К доброкачественным относятся опухоли эпителиального происхождения (аденома печени, аденома желчных протоков, цистаденома желчных протоков), опухоли мезенхимального происхождения (кавернозная гемангиома, фиброма, лейомиома), другие объемные образования (фокальная нодулярная гиперплазия, абсцесс печени, макрорегенеративные узлы при циррозе печени, локальные жировые отложения при жировой дистрофии печени, микрогамартома простой кисты печени). К злокачественным относятся опухоли эпителиального происхождения (гепатоцеллюлярная карцинома – ГЦК, холангиокарцинома, цистаденокарцинома желчных протоков, плоскоклеточный рак), опухоли мезенхимального происхождения (ангиосаркома, эпителиоидная гемангиоэндотелиома, фибросаркома, лейомиосаркома, липосаркома, рабдомиосаркома, первичная лимфома печени), другие объемные образования (метастазы в печени) [1]. Доброкачественные опухоли развиваются редко, часто клинически не проявляются и обнаруживаются при скрининговом обследовании (ультразвуковом исследовании – УЗИ) органов брюшной полости. Злокачественные опухоли печени встречаются чаще, причем частота метастатических опухолей в 30 раз превышает частоту первичных [2]. Среди всех опухолей печени на долю ГЦК приходится 85–90%. По данным Всемирной организации здравоохранения, ГЦК включена в перечень 130 основных причин заболеваемости и смертности населения, требующих разработки и проведения крупномасштабных программ профилактики и лечения. ГЦК занимает 5-е место среди наиболее распространенных опухолей и 3-е место среди причин смерти от онкологической патологии. Заболеваемость ГЦК составляет 560 тыс. случаев в год, из которых 550 тыс. приводят к летальному исходу. До 80% новых случаев данной патологии регистрируют у жителей Восточной Азии и Африки. Чаще болеют мужчины (в среднем 2:1), в Европе соотношение достигает 6:1. Россию относят к странам со средним уровнем заболеваемости ГЦК (в среднем 3,73 случая в год). По данным последних эпидемиологических исследований, выражена тенденция к снижению заболеваемости в регионах, где она была традиционно высокой, и увеличению там, где заболеваемость ГЦК была ниже [3]. В 80% случаев ГЦК развивается на фоне цирроза печени разной этиологии и в первую очередь вирусной (хроническая инфекция HBV и HCV). К химическим этиологическим факторам относят афлотоксин, продукты метаболизма алкоголя, оральные контрацептивы [3]. Внедрение в практику инвазивных методов диагностики с последующим морфологическим исследованием ткани печени позволило диагностировать ГЦК на ранних стадиях развития. Выявляемые очаговые изменения в печени, морфологически характеризующиеся признаками дисплазии (нарушением рядности и дифференцировки эпителия) высокой и низкой степени, рассматриваются как предраковые состояния. Согласно современным представлениям о начальных стадиях канцерогенеза эти состояния связаны с нарушением экспрессии гена АРС, контролирующего скорость пролиферации клеток. Механизмом, запускающим процесс развития ГЦК, считают поломку гена АРС, ответственного за деления кроветворной стволовой клетки, которая мигрирует из костного мозга в печень и является предшественницей пула камбиальных гепатоцитов перипортальной зоны, обеспечивающих регенерацию органа [4]. Выделяют три морфологические формы ГЦК: 1) узловую (нодулярную, экспансивную) – один или несколько узлов разного размера с четкими границами, рассеянными в паренхиме печени. Чаще развивается в не пораженной циррозом печени. В Японии наблюдаются инкапсулированные опухоли; 2) массивную (инфильтративную) – крупная одиночная опухоль, обычно в правой доле. Встречается преимущественно в молодом возрасте; 3) диффузную (мультифокальную) – диссеминация мелких опухолевых очагов по всей ткани печени. На Западе и в странах Африки в большинстве случаев ГЦК представлена массивной и диффузной формами [1, 2]. Классификация, рассматривающая основные клинические варианты заболевания, включает: 1) гепатомегалический (охватывает около 50% больных): пациента беспокоят боли в правом подреберье с иррадиацией в поясничную область, вздутие живота, снижение аппетита, субфебрильная температура; наблюдается быстрое увеличение печени со значительным ее уплотнением и появлением бугристости на участках, доступных пальпации; 2) циррозоподобный: более медленное развитие болезни по сравнению с предыдущим вариантом и отсутствие прогрессирующего увеличения печени. Меньше беспокоят боли в правом подреберье, у большинства больных выявляется резистентный к терапии асцит; 3) кистозный вариант мало отличается от гепатомегалического, но течение болезни более медленное; при УЗИ видны кистоподобные структуры в печени; 4) гепатонекротический, абсцессовидный: отмечаются высокая лихорадка, мучительные боли в правом подреберье, лейкоцитоз в периферической крови. Гепатомегалия выражена отчетливо. При патоморфологическом исследовании определяются значительные зоны некрозов как в узлах опухоли, так и вне их в ткани печени. Небольшая часть некрозов может нагнаиваться; 5) иктерообтурационный: характерно сравнительно раннее развитие подпеченочной (обтурационной) желтухи, вызванной относительно медленно растущей опухолью в области ворот печени, сдавливающей общий желчный проток. Через 2–3 мес развивается картина, характерная для гепатомегалической формы заболевания; 6) маскированный: первые клинические проявления заболевания связаны с патологическими сдвигами, вызванными отдаленными метастазами опухоли. Гепатомегалия, асцит, желтуха появляются у большинства больных лишь в терминальном периоде заболевания [5]. Распространение ГЦК: 1) внутрипеченочное: метастазы могут поражать всю печень или ограничиваться одной долей. Метастазирование обычно происходит гематогенным путем, так как клетки опухоли примыкают к сосудистым пространствам. Возможно лимфогенное метастазирование и непосредственное прорастание в здоровую ткань; ,внепеченочное: прорастание в мелкие и крупные ветви воротной и печеночных вен, а также в полую вену; варикозно-расширенные вены пищевода; по венам пищевода – метастазы в легкие (обычно имеют небольшие размеры, опухолевые эмболы могут привести к тромбозу легочных артерий), кости; регионарные лимфатические узлы в воротах печени; цепочки лимфатических узлов средостения и шеи, в брюшину [2]. Необходимо обращать внимание на следующие клинические и лабораторные признаки, которые могут указывать на развитие ГЦК: 1) недавно появившиеся боли в области печени, снижение массы тела; 2) гепатомегалия; 3) сосудистый шум при аускультации над печенью; 4) остро развившийся гемоперитонеум; 5) примесь крови в асцитической жидкости; 6) длительная умеренная лихорадка. Высокая лихорадка с ознобом встречается редко и связана с рассасыванием некрозов и кровоизлияний; 7) раньше асцита появляются отеки подкожной клетчатки, транссудаты в плевральных полостях и другие проявления синдрома повышенной потери белка через желудочно-кишечный тракт; 8) возможны портальная гипертензия, спленомегалия, расширение вен пищевода, наблюдаемые при сдавлении опухолью воротной вены; 9) повышенное соотношение аспартатаминотрансфераза (АсАТ): аланинаминотрансфераза (АлАТ), частое повышение (у 98–99%) активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), глутаматдегидрогеназы (ГДГ), резкое повышение щелочной фосфатазы; 10) всегда ускорение СОЭ, гемоглобин обычно снижен; 11) эритроцитоз или длительный лейкоцитоз; 12) гипогликемия; 13) гиперкальциемия; 14) концентрация α-фетопротеина повышена у 85% лиц; 15) гемолитическая анемия встречается редко и может помочь в дифференциальной диагностике с другими гепатомегалиями [1, 6]. Признаки 11–13 относятся к паранеопластическому синдрому, связанному с ГЦК. Данные признаки могут помочь диагностировать опухоль на более ранних этапах [1]. Паранеопластическим синдромом называют клинические проявления опухоли, наблюдаемые в отдалении от первичного очага и возникающие в результате биохимических, гормональных или иммунологических нарушений, индуцированных опухолью. При ГЦК паранеопластические синдромы развиваются крайне редко. При появлении быстрой декомпенсации цирроза печени (развитие асцита, желтухи, энцефалопатии, увеличение размеров печени) всегда требуется исключить развитие ГЦК [4]. Скрининг проводится среди больных с высоким риском развития ГЦК (у мужчин старше 40 лет с наличием HBsAg или анти-HCV-антител в сыворотке, пациентов с хроническими заболеваниями печени, особенно циррозом с крупными узлами регенерации). α-Фетопротеин в сыворотке определяют каждые 4–6 мес, особенно если исходно маркер был повышен, а также при обнаружении крупных узлов регенерации. УЗИ печени: опухоль гипоэхогенна, с нечеткими контурами и неоднородными эхосигналами. Чувствительность и специфичность метода достаточно высоки. УЗИ представляет особую ценность при проведении скринингового обследования, позволяет обнаружить очаги поражения диаметром менее 2 см. При обнаружении опухоли для подтверждения диагноза выполняют прицельную аспирационную биопсию печени тонкой иглой [2]. Допплеровское УЗИ печени выявляет внутрисосудистое распространение опухоли. Данный метод позволяет провести дифференциальную диагностику с гемангиомой. Дополнительные методы исследования заболевания печени: 1. Радиоизотопное исследование: выявляет опухоли диаметром более 3 см в виде дефекта наполнения. 2. Компьютерная томография (КТ): ГЦК выглядит в виде очага пониженной плотности. КТ часто не позволяет определить размеры и количество опухолей, особенно при наличии цирроза. При КТ с болюсным контрастированием картина ГЦК мозаична, видны множественные узлы с разной степенью ослабления сигнала и четко очерченные перегородки, разделяющие опухолевую массу. Опухоль может быть инкапсулированной. Йодолипол, введенный в печеночную артерию, выводится из здоровой ткани, но остается почти постоянно в опухоли, благодаря чему при КТ, полученных через 2 нед после введения контрастного вещества, можно выявить даже мелкие опухолевые очаги диаметром до 2–3 мм. 3. Магнитно-резонансная томография (МРТ): позволяет получить более четкие изображения при очаговой патологии, чем КТ. На Т1-взвешенных изображениях опухоль имеет вид образования нормальной плотности, окаймленного пояском пониженной интенсивности. Т2-взвешенные изображения отчетливо выявляют различие в плотности нормальной ткани печени и опухоли, а также прорастание опухолью сосудов и сателлитные очаги. МРТ с внутривенным введением препаратов гадолиния более информативна. В результате повышается эффективность выявления ГЦК. 4. Ангиография печени: позволяет выявить рак печени, установить его локализацию, резектабельность, контролировать эффективность лечения: • селективная артериография с введением контрастного вещества в чревный ствол или верхнюю брыжеечную артерию; • суперселективная инфузионная ангиография (выявление малых опухолей); • селективная дигитальная субтракционная ангиография с внутриартериальным введением контрастного вещества (диагностика опухолей диаметром 2 см и менее); • компьютерная артериопортография (выявляет снижение портального кровотока в опухолевом узле). 5. Пункционная биопсия печени. При обнаружении небольших очаговых поражений методом УЗИ или КТ необходимо гистологически верифицировать диагноз. Биопсию печени следует по возможности проводить под визуальным контролем. Цитологическое исследование материала, получаемого при аспирационной биопсии тонкой иглой №22, позволяет диагностировать опухоли с низкой и умеренной степенью дифференцировки. Однако выявить высокодифференцированный рак печени с помощью цитологического исследования нелегко [2]. Следующим клиническим наблюдением хотелось бы проиллюстрировать сложность клинической и инструментальной диагностики ГЦК. Пациент К., 42 года, поступил 06.04.09 г. во 2-е терапевтическое (ревматологическое) отделение ГКГ МВД с жалобами на боли и слабость в мышцах нижних конечностей, лихорадку (37,2–40ОС), общую слабость, похудание на 4 кг с ноября 2008 г., сердцебиение, одышку при ходьбе в медленном темпе через 100 м. Считает себя больным с ноября 2008 г., когда появилась постепенно нарастающая лихорадка, боль в икроножных мышцах, а затем в мышцах бедер. С 20.11.09 по 31.12.08 г. и с 21.01.09 по 03.04.09 г. лечился в стационаре г. Нижний Новгород. В связи с подозреваемым идиопатическим полимиозитом назначен преднизолон в суточной дозе 30 мг, на фоне которого сохранялась фебрильная лихорадка, несколько уменьшились боли в мышцах. Учитывая развитие кандидоза полости рта и сахарного диабета, доза преднизолона была снижена до 10 мг/сут. При гистологическом исследовании мышечного биоптата правого бедра патологии не выявлено. Состояние при поступлении средней тяжести. Пациент достаточного питания. Кожные покровы бледные, на коже спины и передней грудной клетки угревые высыпания. Сетчатый ливедо на коже верхних и нижних конечностей. Умеренная болезненность при пальпации икроножных мышц и мышц бедра. Мышечная сила снижена преимущественно в проксимальных мышцах: на носочки встает, но не может подняться из положения на корточках. Чувствительных нарушений нет. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 98 уд/мин. Артериальное давление (АД) 110/70 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Данные лабораторного обследования приведены в табл. 1. Прямая проба Кумбса от 09.04.09 г. отрицательная. В пунктате костного мозга диагностически значимых находок не получено. Повторные посевы крови стерильны. Ревматоидный фактор и антитела к нативной ДНК не обнаружены. Реакция пассивной гемагглютинации с сальмонеллезным комплексным О-антигеном, иерсиниозными антигенами О3, О9 и псевдотуберкулезным, антигенами Sh. sonei и Sh. flexneri отрицательные. α-Фетопротеин 0,01 МЕ/мл (норма до 6,6 МЕ/мл). Клинический анализ мочи без особенностей. При УЗИ от 08.04.09 г. размеры печени увеличены: левая доля 8,2 см, правая доля 15,7 см, эхогенность повышенная, диффузно неоднородная. Отмечены множественные образования пониженной эхогенности, неоднородной эхоструктуры, с недостаточно четкими контурами, размерами от 0,7×0,7 до 3,9×2,2 см, не исключающие опухолевого поражения. При КТ органы грудной клетки без особенностей. В паренхиме печени выявляются множественные гиподенсивные образования размером от 7 до 21 мм. После болюсного контрастирования выявленные очаговые образования контрастируются по типу гемангиом, полностью нивелируясь в отсроченную фазу. В паренхиме селезенки выявляется такое же гиподенсивное образование диаметром до 20 мм, контрастирующееся так же, как и в печени. Образования расценены как гемангиомы (см. рисунок). При МРТ от 27.04.09 г. выявлены признаки отека медиальной группы мышц обоих бедер. При трансторакальной эхокардиографии, эзофагогастродуоденоскопии, УЗИ щитовидной железы, органов мочевой системы патологии не выявлено. Характер патологии мышц оставался неясным. Проведенная пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1 г внутривенно в течение 3 дней, попытки антибактериальной терапии клинически значимого эффекта не дали. В состоянии больного отмечалась тенденция к ухудшению: нарастала общая и мышечная слабость. С учетом различий результатов УЗИ, проведенного в Нижнем Новгороде (без патологии) и в госпитале (множественные очаги, по данным КТ расцененные как гемангиомы), проведено повторное УЗИ органов брюшной полости, при котором отмечено увеличение размеров печени, количества образований, преимущественно в левой доле, их размера, размера селезенки до 14,3×5,4 см (площадь 66,4 см2), в которой лоцировались три образования округлой формы размерами до 0,7, 1,4 и 2,5 см в диаметре. На основании динамики ультразвуковой картины заподозрено опухолевое поражение печени и селезенки. С целью морфологической верификации диагноза 19.05.09 г. произведена диагностическая лапароскопия. В брюшной полости обнаружено около 3 л светлой жидкости (удален 1 л), множественные белесоватые высыпания по париетальной брюшине, множество мелких и средних узлов в левой и правой долях печени. Состояние было расценено как опухоль неизвестной первичной локализации с поражением печени, селезенки, канцероматозом брюшины. Ввиду тяжести общего состояния и распространенности опухоли проведение специфического лечения признано невозможным. У пациента отмечено резкое падение уровня тромбоцитов, гемоглобина на фоне увеличения ЛДГ, нарастающей печеночной дисфункции, что было расценено как развитие острой тромботической микроангиопатии. Однако проведенные процедуры плазмообмена эффекта не дали. На фоне нарастающей полиорганной недостаточности (острая дыхательная, почечная недостаточность, энцефалопатия) 23.05.09 г. наступила смерть больного. На аутопсии обнаружен гепатоцеллюлярный рак с поражением левой доли печени, метастазами в правую долю, карциноматозом париетальной брюшины с выпотом в брюшной полости, висцеральной плевры с выпотом в правой плевральной полость, метастазами в селезенку. Микроскопически в печени опухоль представлена мелкими и крупными очагами, обширными полями атипичных клеток, формирующих трабекулярные и тубулярные структуры. Вне опухоли трабекулярно-балочное строение печени сохранено, в области триад отмечаются слабовыраженные лимфоцитарные инфильтраты. Опухолевый рост аналогичной структуры обнаружен в солитарном метастазе селезенки, по брюшине и плевре. У больного отмечались нетипичные клинические симптомы. Первыми проявлениями заболевания стали признаки паранеопластической миопатии. В клинической практике карцинома печени является весьма редкой причиной паранеопластических реакций. В литературе удалось обнаружить упоминания о 9 случаях дерматомиозита, связанного с раком печени [7–12]. Большая часть наблюдений описаны в Корее и Японии. В 5 случаях заболевание ассоциировалось с вирусом гепатита С и в одном случае – с вирусом гепатита В. В 8 случаев опухоль была ГЦК и в двух – комбинированным гепатохолангиоцеллюлярным раком. Нам удалось найти описание лишь 2 случаев полимиозита у больных раком печени [13, 14] (оба описаны в Корее). В одном случае злокачественная опухоль была ГЦК, во втором морфология ее не была указана. В данном случае ГЦК диагностирована через 5 мес после появления симптомов миопатии. УЗИ и КТ-исследования органов брюшной полости, проведенные в первые месяцы заболевания, не выявили каких-либо поражений. Некоторая задержка диагностики была обусловлена ошибочной интерпретацией очаговых образований в печени как гемангиом в апреле 2009 г. Также осложняло постановку правильного диагноза отсутствие повышения у пациента уровня α-фетопротеина. Представленное клиническое наблюдение иллюстрирует необходимость онконастороженности при выявлении необычных миопатий, а также трудности диагностики ГЦК.

About the authors

I. V Maev

D. T Dicheva

E. V Zhilyaev

O. E Berezutskaya

E. N Bitkova

References

Supplementary files