Vozmozhnosti primeneniya gepatoprotektorov v praktike vracha-terapevta

Full Text

Современный стиль жизни человека (стрессы, избыточное питание, низкая физическая активность, курение, алкоголь), а также окружающая экология, к сожалению, могут выступать факторами риска различных заболеваний внутренних органов, в том числе и хронических заболеваний печени (ХЗП). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), за последние 20 лет в мире определяется отчетливая тенденция к росту числа ХЗП различной этиологии (алкогольная, вирусная, обусловленная метаболическими нарушениями или гепатотоксичными лекарственными препаратами); число больных с различной патологией гепатобилиарной системы превышает 2 млрд человек. Как часто в практике врача-терапевта и гастроэнтеролога присутствует необходимость назначить гепатопротекторы? К какому классу относятся гепатопротекторы? Каковы точки приложения для препаратов данной категории? Отвечая на эти вопросы, следует отметить, что большинство лекарственных препаратов для ХЗП, имеющих, как правило, патогенетическую направленность действия, в России традиционно относят к гепатопротекторам. Говоря о точках приложения гепатопротекторов, следует в первую очередь упомянуть алкогольные поражения печени. По данным ВОЗ [1, 2], 4% всех болезней обусловлено приемом алкоголя, который является одним из ведущих факторов риска среди 26 изученных факторов риска смертности и заболеваемости во всем мире. По всему миру регистрируется 1,8 млн случаев смерти, вызванных алкоголем. В России, по официальным данным, насчитывается более 10 млн больных алкоголизмом, от 500 тыс. до 1 млн человек страдают алкогольным циррозом печени (ЦП), который развивается в среднем через 10–20 лет злоупотребления алкоголем [3, 4]. Кроме того, рост смертности у данной категории больных связывают с широким распространением гепатита С, ускоряющего развитие ЦП [5]. Говоря о принципах терапии при алкогольных поражениях печени, следует указать, что наряду с полным исключением алкоголя активно изучается возможность применения патогенетической терапии, в том числе с применением различных гепатопротекторов. Избыточная масса тела и абдоминальное ожирение являются важными детерминантами здоровья, а также факторами риска неблагоприятных метаболических изменений (нарушение показателей липидного профиля с повышением триглицеридов, холестерина, липопротеидов низкой плотности; нарушение толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности) и различных заболеваний, в первую очередь патологии сердечно-сосудистой системы. Взаимосвязь патогенетических факторов при нарушении различных видов обмена веществ позволила объединить указанные состояния в метаболический синдром (МС). Существует мнение, что неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) также является проявлением МС, что подчеркивает единство их патогенетических механизмов. Следует указать, что НАСГ является одной из форм неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). При изучении естественного течения НАЖБП было показано, что в ряде случаев прогрессирование данного заболевания может приводить к развитию фиброза и ЦП, а также быть причиной ортотопической трансплантации печени. Так, у пациентов с ожирением была показана высокая распространенность НАЖБП – 84–96%. При этом у 25–55% имели место признаки НАСГ, среди которых признаки фиброза выявлялись у 34–47%, а у 2–12% – признаки ЦП [6]. В настоящее время общепринятой схемы лечения НАЖБП и НАСГ нет. Основное значение придается коррекции инсулинорезистентности. Эффективность применения гепатопротекторов у больных НАЖБП продолжает активно изучаться. Вместе с тем существует мнение, что возможности применения различных лекарственных средств, в том числе и гепатопротекторов, ограничены по причине отсутствия данных об их эффективности при НАЖБП с учетом принципов доказательной медицины. Достаточно часто в клинической практике обсуждается возможность и необходимость назначения гепатопротекторов у больных с хроническими вирусными заболеваниями печени. Проблема хронических гепатитов В (ХГВ) и С (ХГС) – одна из самых серьезных в гастроэнтерологии и здравоохранении в целом. По данным ВОЗ, около 400 млн человек страдают ХГВ; число больных ХГС в мире составляет более 170 млн человек. При этом доказано, что вирусы гепатитов В и С являются важнейшими причинами не только хронических гепатитов, но ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Абсолютно доказанным является факт необходимости этиотропной терапии ХГВ и ХГС [7, 8]. При этом достаточно давно делаются попытки рекомендовать антиоксиданты, цитокины, другие гепатопротективные препараты без противовирусной терапии (ПВТ) у нон-респондеров или при отсутствии возможности проведения ПВТ по каким-либо причинам для замедления прогрессирования некровоспалительных и фибротических изменений в печени. В настоящее время получены убедительные данные, что при отсутствии ПВТ назначение различных препаратов гепатопротективной направленности не приводит к замедлению прогрессирования заболевания печени. С другой стороны, имеется ряд пилотных исследований, в которых на фоне стандартной ПВТ и дополнительного назначения препаратов, которые можно отнести к гепатопротекторам (адеметионин, силимарин), получали данные о повышении эффективности противовирусного лечения. Вместе с тем большинство экспертов считают, что требуются дальнейшие исследования для доказательной базы указанных комбинаций лекарственных препаратов. Кроме того, приводятся данные, которые также требуют дальнейшего уточнения, о возможности применения гепатопротекторов в качестве терапии сопровождения, способной привести к улучшению качества жизни и переносимости ПВТ. Еще одной точкой приложения гепатопротекторов считаются лекарственные и токсические поражения печени. Учитывая роль печени в метаболизме веществ, можно почти утверждать, что не существует лекарств, которые в той или иной степени не вызывали бы ее повреждения. Многочисленные сведения о гепатотоксичности различных лекарственных препаратов позволяют сделать вывод, что медикаментозные поражения печени – одна из важнейших проблем гепатологии. В США у 2–5% больных, госпитализированных по поводу желтухи, впоследствии выявляется лекарственное поражение печени, а от 15 до 30% случаев фульминантной печеночной недостаточности и около 40% случаев острого гепатита у лиц старше 50 лет связано с приемом лекарств (N.Bass, B.Ockner, 1996; J.Lewis, 1999). Распространенность лекарственных поражений печени неодинакова в разных странах и зависит от структуры употребления лекарств, а также определяется дозой и временем приема лекарства. В России острые медикаментозные поражения печени выявляют у 2,7% госпитализированных больных [9, 10]. При лекарственных поражениях печени чаще всего рекомендуется использовать гепатопротективную терапию, целью которой является предохранение печеночных клеток от повреждающего воздействия увеличенного количества продуктов распада. Следует отметить, что многочисленные этиологические факторы при заболеваниях печени действуют практически универсально, приводя к некровоспалительным изменениям, апоптозу и гибели гепатоцитов, способствуют прогрессированию заболевания, развитию фиброза, нарушению функции печени. Среди механизмов, приводящих к дистрофии, некрозу гепатоцитов, выделяют ряд общих, таких как повреждение плазматической мембраны и цитоскелета гепатоцитов, нарушения функций митохондрий и внутриклеточного ионного гомеостаза, активация ферментов (протеиназ, нуклеаз, фосфолипаз и др.), дисбаланс прооксидантных и антиоксидантных факторов. Полагают, что независимо от этиологических факторов стеатоза в основе развития воспалительно-некротических изменений в печени при НАЖБП лежат универсальные механизмы. Являясь быстрореагирующими соединениями, свободные жирные кислоты подвергаются пероксидации. Избыточное накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) сопровождается нарушением целостности мембран клеток и клеточных органелл. Продукты ПОЛ стимулируют коллагенообразование, опосредуют образование телец Мэллори. Знание механизмов поражения, а также их универсальность и определяют теоретическое обоснование применение соединений, препятствующих разрушению клеточных мембран, оказывающих восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функции мембран гепатоцитов, способных подавлять процессы ПОЛ, нормализовать процессы внутриклеточного метаболизма и гомеостаза в клетках печени. Препараты, обладающие такой (патогенетической) направленностью действия, называют гепатопротекторными (гепатопротективными), которые характеризуют разнородную группу лекарственных веществ, препятствующих разрушению клеточных мембран и стимулирующих регенерацию гепатоцитов [11]. Несмотря на немалое количество проведенных исследований и длительный клинический опыт, диапазон применения препаратов гепатопротективной направленности четко не определен, полученные результаты клинической эффективности при различных формах поражения печени противоречивы. Необходимо отметить, что большинство препаратов, рекомендованных при ХЗП, имеют теоретическое обоснование возможной эффективности или их положительное действие было показано с применением «устаревших» критериев доказательности. Следует напомнить, что термин «доказательная медицина» (или «медицина, основанная на доказательствах»; англ. evidence-based-medicine) впервые был предложен группой ученых из Университета Мак-Мастера (Канада) в 1990 г. и предполагает подход к медицинской практике, при котором решения о применении лечебно-профилактических и диагностических мероприятий принимаются исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности. Основной принцип доказательной медицины – проверка эффективности и безопасности предлагаемых методов в клинических исследованиях. Известно, что наибольшей доказательностью обладают систематический обзор, метаанализ и рандомизированные сравнительные клинические исследования в отличие от других вариантов исследований (нерандомизированные сравнительные исследования, проспективные сравнительные исследования-наблюдения, ретроспективные сравнительные исследования-наблюдения, несравнительные исследования, мнение экспертов). Кроме того, в соответствии с принципами доказательной медицины доказательную силу имеют клинически значимые «доказательства» или критерии оценки эффективности (частота/скорость выздоровления, смертность, продолжительность жизни, частота тяжелых осложнений, качество жизни). Надо отметить, что для большинства лекарственных препаратов для ХЗП (гепатопротекторы), имеющих патогенетическую направленность, в соответствии с современными требованиями доказательной медицины в качестве доказательств эффективности часто использовали «суррогатные» критерии, что, по-видимому, не позволяет рассматривать их как действительно эффективные средства, с одной стороны, а с другой – данный факт требует от производителей проводить клинические исследования для подтверждения эффективности уже имеющихся на рынке лекарственных препаратов. Общепринятой классификации гепатопротекторов не существует. В практической деятельности используют классификацию по химической структуре, происхождению и выделяют несколько групп препаратов с разнонаправленным действием на метаболические процессы. Наиболее изученными являются: • флавоноиды (силимарин); • антиоксиданты (адеметионин); • производные урсодеоксихолевой кислоты (УДХК); • эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). Силимарин Наиболее изученным, с точки зрения доказательной медицины, является силимарин, состоящий из 4 связанных изомеров флаволигнана из плодов расторопши. Механизм его действия определяется подавлением ПОЛ, стимуляцией синтеза белков и фосфолипидов (ФЛ), в результате чего уменьшается проницаемость клеточных мембран, происходит их стабилизация и предотвращается дальнейшее повреждение. Таким образом, в первую очередь следует говорить о наличии антиоксидантного, мембраностабилизирующего, противовоспалительного и антифибротического действия. Клинически действие силимарина проявляется уменьшением цитолитического синдрома. Кроме того, силимарин замедляет проникновение в клетки некоторых гепатотоксичных веществ, связывает ацетальдегид [11–13]. На экспериментальных моделях продемонстрированы способности силимарина замедлять активацию звездчатых клеток Ито, уменьшать синтез коллагена и тем самым замедлять процессы фиброгенеза в печени. Основные показания для применения силимарина в клинической практике: токсические поражения печени, хронические гепатиты и циррозы различной этиологии. Дозу препарата устанавливают индивидуально, в зависимости от тяжести течения заболевания. Средняя терапевтическая доза составляет 420 мг/сут. При острых поражениях печени прием препарата продолжают до 2 нед, при хронических – до 2–3 мес. Адеметионин Характерным представителем этой группы гепатопротекторов является адеметионин – природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина. Восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме в первую очередь в печени и мозге. Участвует в биологических реакциях трансметилирования (донатор метильной группы) и транссульфатирования (как предшественник цистеина, таурина, глутатиона обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима ацетилирования). Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме крови, снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют, что адеметионин обладает антиоксидантным, детоксицирующим эффектом, ускоряет регенерацию печеночной ткани, замедляет развитие фиброза. Оказывает холеретическое действие, обусловленное повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящую систему. Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и оттока желчи). Повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных желчных кислот. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в том числе уровня прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз. Обладает умеренным антидепрессивным действием, механизм которого до конца не ясен [11, 14]. Основные показания для применения адеметионина в клинической практике: токсические поражения печени различной этиологии (в том числе алкогольной, вирусной, лекарственной этиологии), жировая дистрофия печени, внутрипеченочный холестаз, энцефалопатия (в том числе ассоциированная с печеночной недостаточностью), депрессия (в том числе вторичная), абстинентный синдром (в том числе алкогольного генеза). Чаще всего препарат начинают вводить внутривенно (капельно или медленно струйно; при капельном введении емкость с препаратом необходимо закрывать от света) в дозе 800–1600 мг в день однократно на протяжении 10–14 дней. Возможен также внутримышечный путь введения. В дальнейшем больного переводят на пероральный прием препарата по 800–1600 мг в день в течение 2–4 нед. УДХК УДХК представляет собой третичную желчную кислоту, образующуюся под действием бактериальных ферментов из 7-кетолитохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки. Многочисленные экспериментальные, а также проводимые клинические исследования позволяют выделить многообразные свойства и эффекты УДХК. При этом доказанные эффекты, присущие УДХК: антихолестатический и гепатопротективный. Антихолестатический эффект определяется вытеснением пула токсичных гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке из энтерогепатической циркуляции; стимуляцией в гепатоцитах экзоцитоза, что способствует уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот; индукцией бикарбонатного холереза, что усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник. Гепатопротективный эффект развивается за счет того, что УДХК способна встраиваться в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что способствует ее стабильности и повышению устойчивости к повреждающим факторам. Описываются также иммуномодулирующие свойства (за счет уменьшения экспрессии молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холангиоцитах и снижения продукции провоспалительных цитокинов), литолитический (за счет снижения литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина) и гипохолестеринемический (снижает процессы всасывания холестерина в кишечнике, его синтеза в печени и экскреции в желчь) эффекты [11, 14, 15]. Перечисленные свойства и эффекты определяют основные показания для применения УДХК, среди которых в первую очередь следует отметить заболевания печени, сопровождающиеся холестазом вне зависимости от этиологии: первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит, хронические гепатиты различной этиологии с признаками холестаза, токсические и алкогольные поражения печени, внутрипеченочный холестаз беременных. Применяются препараты УДХК внутрь в виде капсул или суспензии, как правило, в дозе 13–15 мг/кг/сут. Длительность применения определяется основным заболеванием. ЭФЛ Для понимания механизмов действия и точек приложения ЭФЛ следует помнить, что мембраны всех клеток и клеточных органелл имеют типичное строение и на 2/3 состоят из ЭФЛ, до 90% которых представлены фосфатидилхолином (ФХ). Биологические мембраны обладают определенными свойствами: замкнутостью (т.е. липидные слои всегда замыкаются на себя), текучестью или подвижностью (компоненты мембраны могут перемещаться в пределах своего слоя), полярностью (поверхности мембраны отличаются по составу, что определяет полярность мембраны). В состав мембраны входят липиды различных классов: ФЛ, сфинголипиды, гликолипиды и холестерин. Каждый вид мембраны отличается строго определенным содержанием различных классов липидов, что определяет ее свойства: при увеличении содержания ФЛ в мембране повышается ее лабильность, и облегчаются различные виды диффузии. Это происходит за счет того, что именно ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав ФЛ, способствуют повышению активности и текучести мембран, уменьшению плотности ФЛ-структур, нормализации проницаемости. Таким образом, основная функция ФЛ – формирование билипидного слоя в мембранах клеток. Известно, что синтез ФЛ нарушается при повреждении клетки. Кроме структурной функции ФЛ участвуют в процессах молекулярного транспорта, в процессах деления клетки, стимулируют активность ферментных систем. Необходимо отметить, что ЭФЛ в качестве лекарственных препаратов используются в клинической практике более 50 лет. Выполнено 10 экспериментальных исследований на 30 различных моделях у 7 видов животных (в том числе у бабуинов), 186 клинических исследований, включая 18 двойных слепых, в которых приняли участие 11 206 пациентов [16]. На основании накопленных клинических и экспериментальных данных выделяют следующие функции и свойства ЭФЛ [11, 17–20]: • ФЛ формируют липидный бислой клеточных мембран, определяя такие свойства мембран, как текучесть и гибкость, обеспечивая тем самым проницаемость и барьерные функции клеточных мембран; • ФЛ способны напрямую встраиваться в структуру клеточных мембран, замещая дефекты клеточных мембран; • ФЛ обладают антиоксидантным действием (способность блокировать свободные радикалы путем разрыва двойных связей); • ФЛ участвуют в нормализации липидного профиля: снижении уровня холестерина, триглицеридов, повышении липопротеидов высокой плотности, уменьшении жировой инфильтрации гепатоцитов; • ФЛ стабилизируют физико-химические свойства желчи; • ФЛ оказывают антифибротический эффект, который объясняют воздействием на звездчатые (коллагенпродуцирующие) клетки печени: введение ФЛ снижает уровень активации звездчатых клеток и, следовательно, продукцию проколлагена (M.Zern, C.Lieber); • ФЛ обладают противовоспалительными свойствами: снижают уровень активации клеток Купфера и увеличивают синтез противовоспалительных цитокинов IL1β и TNFα. Фармакологические препараты ЭФЛ на рынке лекарственных средств представлены достаточно давно. Технологии производства препаратов постоянно совершенствуются. Интересным примером новых технологических разработок является препарат на основе ЭФЛ Резалют® Про, представленный на российском рынке компанией «Берлин-Хеми/Менарини» (Германия). Вместе с высоким содержанием высокоочищенной фракции ФЛ – ФХ существенным технологическим отличием явилось то, что для его выделения из исходного растительного сырья (бобы сои) был применен не активный кислород, являющийся мощным окислителем, а жидкий азот. Данное технологическое решение позволило избежать образования потенциально опасных гидроперекисей и сохранить все заданные полезные свойства ФХ. Кроме того, мягкие желатиновые капсулы Резалют® Про производятся бесшовным методом, что исключают попадание воздуха и влаги вовнутрь. Применение данной технологии позволило избежать использования в составе Резалют® Про потенциально опасных для печени и почек, по данным реестра мировой стандартизации, пищевых добавок (стабилизаторов, красителей, ароматизаторов: Е171, Е172, Е487). Механизм гепатопротективного действия препарата Резалют® Про, предположительно, обеспечивается встраиванием полиненасыщенных ФЛ в дефекты мембраны гепатоцита и дальнейшим восстановлением структуры клеток печени. Таким образом, нормализуется транспорт веществ через мембрану клетки и восстанавливается функция гепатоцита. Факт способности ФХ встраиваться в клеточные мембраны был подтвержден рядом экспериментальных работ. Максимальный уровень абсорбции ЭФЛ достигается через 6–8 ч; молекулы ЭФЛ транспортируются преимущественно в печень и встраиваются в гепатоциты и синусоидальные клетки [21]. Кроме того, указанная технология дополнила клинические возможности Резалют® Про: при регистрации препарата, помимо гепатопротективного эффекта, свойственного всем лекарственным средствам на основе ЭФЛ, был также отмечен гипохолестеринемический эффект. Причиной указанного эффекта является оптимизация состава: в состав Резалют® Про входят полиненасыщенные жирные кислоты (линоленовая кислота – омега-6 и линолевая кислота – омега-3), которые подобраны в соотношении 10:1 (соотношение, рекомендованное ВОЗ и Организацией Объединенных Наций по питанию и сельскому хозяйству – WHO, FAO) [22, 23]. Проведенные в процессе регистрации исследования Резалют® Про подтвердили свойства ЭФЛ: отмечено уменьшение проявлений цитолитического синдрома у больных НАСГ, алкогольным стеатогепатитом, лекарственным гепатитом (в комплексном лечении на фоне противотуберкулезной терапии). Кроме того, наличие гипохолестеринемического свойства позволяет рекомендовать Резалют® Про в качестве антиатеросклеротического агента у больных с ИБС и МС. В настоящее время продолжаются пострегистрационные исследования по оценке эффективности Резалют® Про у пациентов с заболеваниями гепатобилиарной и сердечно-сосудистой системы для получения доказательной базы по действию на липидный профиль, фиброз печени, состояние антиоксидантной системы и ПОЛ. Основные показания для применения ЭФЛ в клинической практике: алкогольная и неалкогольная жировая болезнь печени на стадии стеатоза и гепатита, лекарственные и токсические поражения печени. Заключение Таким образом, применение при ХЗП лекарственных препаратов с патогенетической направленностью действия (гепатопротекторы), по-видимому, имеет веские основания. Вместе с тем широкий спектр терапевтических эффектов у данной группы препаратов не имеет четкой доказательной базы с позиции медицины, основанной на доказательствах, в виде проспективных рандомизированных контролируемых исследований. Данный факт требует от производителей проводить клинические исследования для подтверждения эффективности уже имеющихся на рынке лекарственных препаратов. С другой стороны, теоретический базис и клинический опыт по применению различных гепатопротекторов позволяют говорить не только о показаниях для этих препаратов, но и о возможности использования имеющейся доказательной базы, где в качестве критериев эффективности представлены морфологические данные и изменение прогноза заболевания.

About the authors

I. G Bakulin

Yu. G Sandler

References

Supplementary files