Primenenie ivabradina s tsel'yu kupirovaniya kardiotoksicheskikh effektov u bol'nykh onkologicheskimi zabolevaniyami, poluchayushchikh polikhimioterapiyu

Full Text

Онкологические заболевания являются одной из основных причин смертности в Российской Федерации и в мире. В 2000 г., по приблизительным подсчетам ВОЗ, рак был диагностирован у 11 млн человек, от онкологических заболеваний в том же году умерли 7 млн человек, общее число больных злокачественными опухолями любой локализации достигло 25 млн человек. К 2030 г. прогнозируется рост заболеваемости раком в 3 раза, в Российской Федерации прогнозируется рост онкологической заболеваемости в 4,5 раза и рост смертности на 55%. Традиционными способами лечения в онкологии являются хирургическое лечение, лучевая терапия и химиотерапия (ХТ). В некоторых случаях достаточно какого-либо одного вида лечения, но часто применяется комплексное лечение. ХТ используется как самостоятельный вид противоопухолевого лечения и в комплексной терапии. В настоящее время применяются разнообразные схемы комбинаций противоопухолевых препаратов. В большинстве схем полихимиотерапии (ПХТ) присутствует доксорубицин или цисплатин. В процессе лечения доксорубицином во многих случаях развивается кардиомиопатия (нарушение сердечного ритма, тахисистолия, боли в области сердца, нестабильное артериальное давление – АД). При применении цисплатина кардиотоксичность проявляется развитием инфаркта миокарда, нарушениям ритма и проводимости. Среди многообразной сердечно-сосудистой патологии кардиомиопатии занимают определенную роль [1], относятся к наиболее не изученной группе болезней, однако известно, что развитие тахикардии при этих заболеваниях значительно ухудшает прогноз [2, 3]. Среди многочисленных факторов сердечно-сосудистого риска в настоящее время большое значение уделяется частоте сердечных сокращений (ЧСС) [2, 4, 5]. По данным разных авторов, увеличение ЧСС является маркером повышенного риска смерти (в том числе от всех причин) [1]. Результаты эпидемиологических исследований, включая Фрамингемское, свидетельствуют о том, что с увеличением ЧСС увеличивается число случаев внезапной смерти. Препарат Кораксан (ивабрадин) является селективным ингибитором If-каналов синусового узла. Применение Кораксана (ивабрадина) приводит к урежению ЧСС, не оказывает отрицательного инотропного действия, не влияет на атриовентрикулярную проводимость [1]. Помимо брадикардитического эффекта, применение Кораксана (ивабрадина) способствует стойкому антиангинальному эффекту [4]. В данной работе представлен первый опыт лечения больных с злокачественными новообразованиями, получающих ПХТ, в ходе которой развились кардиотоксические эффекты, препаратом Кораксан (ивабрадин) и обсуждаются пути расширения показаний к применению этого нового уникального препарата. Цель исследования – оценить эффективность применения Кораксана (ивабрадина) с целью купирования кардиотоксических эффектов, развившихся в ходе противоопухолевой терапии. Материалы и методы Методом случайной выборки обследованы 95 онкологических больных, проходивших лечение в отделении ХТ Иркутского областного онкологического диспансера, которые получали ПХТ, в схеме которой присутствовал препарат, обладающий кардиотоксическим действием, – доксорубицин или цисплатин. Обязательными критериями включения пациентов в исследование были: – отсутствие доказанной патологии со стороны сердечно-сосудистой системы до начала проведения ПХТ; – доказанная кардиотоксичность препарата в схеме ПХТ; – исключение патологии других органов и систем, проявляющейся сходными клиническими симптомами; – добровольное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Пациенты наблюдались не менее 6 нед. Каждому пациенту проведено не менее 2 осмотров (первый – включение в исследование, второй – через 6 нед), по необходимости проводились дополнительные осмотры. Во время включения пациентов в программу всем обязательно проводился полный осмотр, сбор жалоб, анамнеза, а также: электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), измерялось АД с помощью электронного тонометра «Omron», биохимические маркеры повреждения миокарда (тропонин). Во время контрольного визита обязательно проводились осмотр и ЭКГ, а также другие исследования по потребности. Больные были разделены на две группы: 70 пациентам (1-я группа) с целью купирования развившихся кардиотоксических эффектов был назначен препарат Кораксан (ивабрадин) в стандартной дозе 10–15 мг/сут, 25 пациентам (2-я группа; группа сравнения) – только метаболическая терапия (рибоксин, электролитные смеси). У пациентов 1-й и 2-й групп до начала ПХТ не было заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы. Исследование было одобрено местным этическим комитетом. Данные вносились в специально разработанную анкету наблюдения пациента. Результаты исследования обрабатывали методами параметрической и непараметрической статистики с использованием программного пакета «Primer of Biostatistics» (S.Glanz, 1999). Результаты и обсуждения Распределение пациентов по возрасту и полу представлено в табл. 1. Средний возраст всех пациентов составил 54,3±1,2 года, средний возраст мужчин – 55,1±1,2 года, женщин – 52,8±1,6 года. Всего курило 45 человек, в 1-й группе – 33 (47,14% от общего количества пациентов данной группы), из них 9 (12,85%) женщин, 24 (34,28%) мужчины. Во 2-й группе курили 12 человек (48% от общего количества пациентов 2-й группы): 5 (20%) женщин и 7 (28%) мужчин. Данные представлены на рис. 1. Частота встречаемости жалоб у всех пациентов, включенных в программу, представлена в табл. 2. Все три основные жалобы (сердцебиение, перебои в области сердца, одышка) наблюдались у 53 (55,78%) пациентов, все перечисленные жалобы – у 5 (5,26%) человек. ЧСС больше 85 уд/мин наблюдалась у 6 (6,31%) пациентов, более 90 уд/мин – у 42 (44,21%), от 100 до 109 уд/мин – у 25 (26,31%), от 110 и более – у 22 (23,17%) пациентов. Средняя ЧСС всех пациентов составила 101,03±1,8 уд/мин, средняя ЧСС в 1-й группе – 103±2,2 уд/мин, во 2-й – 100,32±2,1 уд/мин. Синусовый ритм зарегистрирован у 83 (87,38%) пациентов, у 9 (9,47%) отмечена впервые возникшая фибрилляция предсердий, у 3 (3,15%) зарегистрирован предсердный (нижнепредсердный) ритм. У 23 (24,21%) пациентов наблюдались экстрасистолы. Нарушение внутрижелудочковой проводимости в виде неполных блокад ножек пучка Гиса выявлено у 69 (72,63%), из них правой ножки – у 49 (51,58%), левой – у 14 (14,74%), двухпучковая неполная блокада – у 2 (2,11%), полная блокада правой ножки – у 4 (4,20%) пациентов. Нарушений проводимости не зарегистрировано у 26 (27,37%) человек. Нарушения процессов реполяризации миокарда выявлены у 45 (47,3%) пациентов. Увеличение размеров полостей сердца, выявленное на ЭхоКГ, наблюдалось у 45 (47,37%) пациентов. Зафиксировано снижение фракции выброса ниже 60%: 59–50% – у 23 (24,21%), 49–40% – у 42 (44,2%), ниже 40% – у 4 (4,21%) пациентов. Средняя фракция выброса в 1-й группе составила 52±2,1%, во 2-й группе – 50,5±1,3%. Увеличение размеров полостей сердца в сочетании со снижением фракции выброса (по данным ЭхоКГ) зафиксировано у 29 пациентов, что составляет 30,52% от всех пациентов, включенных в программу. В 73,68% случаев наблюдалась дисфункция левого желудочка, перикардита – в 24,3% случаев. Всем пациентам, у которых была выявлена мерцательная аритмия, до момента включения в программу, был восстановлен синусовый ритм путем инфузии амиодарона. Возникновение мерцательной аритмии расценено как проявление кардиотоксичности ПХТ. Процентное соотношение мужчин и женщин в 1-й группе: мужчины – 47,1%, женщины – 52,9% (рис. 2). Первая группа была разбита на 2 подгруппы: в 1-й подгруппе в качестве препарата в схеме ПХТ пациенты получали доксорубицин, во 2-й подгруппе – цисплатин. Из общего количества пациентов 1-й группы женщины, получающие доксорубицин, составили 40,1%, мужчины – 28,5%. Женщины, получающие цисплатин, – 12,8%, мужчины – 18,6% (рис. 3). Средняя ЧСС до лечения в 1-й подгруппе составляла 101,2±1,8 уд/мин, во 2-й подгруппе – 102,3±1,6 уд/мин, достоверно значимых отличий в предъявляемых жалобах, данных ЭКГ и ЭхоКГ между подгруппами не зафиксировано. Анализ эффективности терапии Динамика жалоб до и после лечения в исследуемой группе и группе сравнения представлена в табл. 3. В 1-й группе достоверно уменьшились жалобы на сердцебиение (р<0,01), перебои в области сердца (р<0,05), одышку (р<0,05). В то время как во 2-й группе корреляционных взаимосвязей не прослеживалось (р=0,985). Средняя ЧСС после лечения в 1-й группе составила 73,74±2,1 уд/мин (урежение на 30,2%; р<0,05), во 2-й группе – 94,24 уд/мин (урежение на 9,04%, р<0,05). В 1-й группе после лечения зарегистрировано улучшение на 77% процессов реполяризации миокарда. При этом у всех больных купированы изменения в миокарде по типу ишемии (р<0,05). В 1-й группе после лечения улучшение внутрижелудочковой проводимости зафиксировано в 43,23% случаев, полностью были купированы проявления двухпучковых блокад, в 31,45% случаев купированы блокады левой ножки пучка Гиса (р<0,04). Побочные действия препарата Кораксан (ивабрадин) наблюдались в 1,43% случаев и были связаны с развитием симптомной брадикардии, при уменьшении дозы препарата на 50% все побочные явления купировались. Выводы 1. На фоне применения Кораксана достоверно уменьшились жалобы на сердцебиение, перебои в области сердца, одышку. 2. Кораксан (ивабрадин) в обычной суточной дозировке 10–15 мг у больных, получающих ПХТ, снижает ЧСС до целевых значений (на фоне ПХТ ЧСС не должна превышать 76 уд./мин). 3. Ивабрадин хорошо переносится, побочные эффекты встречаются в единичных случаях и при них не требуется отмены препарата. 4. Применение Кораксана (ивабрадина) улучшает переносимость противоопухолевых препаратов, позволяет провести непрерывные курсы ПХТ, а следовательно, увеличить продолжительность и улучшить качество жизни онкологических больных.

About the authors

I. V Reshina

A. N Kalyagin

N. N Sereda

References

Supplementary files