Korrektsiya narusheniy lipidnogo obmena

Full Text

Рациональная фармакотерапия является наиболее актуальным вопросом, позволяющим индивидуализировать лечение больного и помочь практикующим врачам в конкретных клинических ситуациях [1, 2]. При этом вопросы первичной и вторичной профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) остаются наиболее сложными. Это связано с эпидемически высоким уровнем смертности по причине ССЗ в России и Европе, значительными изменениями представлений о ССЗ, которые отражены в Российских рекомендациях 2007–2009 гг., по ключевым вопросам: профилактики, роли факторов риска, особенности фармакотерапии при коморбидной патологии, рекомендации по стратегии лечения больных с артериальной гипертонией, сахарным диабетом (СД), метаболическим синдромом, гипертрофией левого желудочка, атеросклерозом, микроальбуминурией [3, 4]. Так, основой профилактики ССЗ должны стать мероприятия по коррекции основных факторов риска: ожирения, липидных нарушений, повышенного АД, курения, низкой физической активности [5, 6]. Важнейшими факторами риска развития атеросклероза и связанных с ним основных осложнений (ишемическая болезнь сердца – ИБС, стенокардия, инфаркт миокарда, развитие сердечной недостаточности) являются повышенные уровни атерогенных липидов и липопротеинов (холестерин липопротеинов низкой плотности – ХС ЛПНП, триглицериды – ТГ) и низкий уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В настоящее время атеросклероз рассматривается как мультифакториальное заболевание со сложными биохимическими, генетическими и иммунологическими процессами. Ведущими этиопатогенетическими звеньями развития этого процесса считаются липидно-инфильтрационная теория и гипотеза «ответ на повреждение», где на первый план выходят вопросы эндотелиальной дисфункции [7, 8]. Для российской популяции с целью профилактики атеросклероза и его осложнений целевой уровень общего ХС не должен превышать 5 ммоль/л, ТГ – 1,7 ммоль/л; ХС ЛПНП – 3 ммоль/л, ХС ЛПВП – 1,0–1,89 ммоль/л. Сохраняется классификация гиперлипидемий, принятая ВОЗ по Д. Фридриксону (табл. 1). Коррекция факторов риска и терапия дислипидемии Главная цель терапии – снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. С этой целью используются немедикаментозные методы профилактики атеросклероза (диета, коррекция массы тела, физическая активность, прекращение курения) и медикаментозная терапия. В настоящее время используется огромный арсенал лекарственных препаратов с разноплановым механизмом действия [9, 10]. В основе стратегии планирования и выбора подходов к проведению профилактических и лечебных мероприятий должна быть стратификация сердечно-сосудистого риска. Категории больных в зависимости от 10-летнего риска смерти от ССЗ подразделяются на больных очень высокого, высокого, умеренного и низкого риска (табл. 2). Лечение дислипидемий Многие ССЗ несут в себе риск жизненно опасных осложнений, поэтому важно применять лекарственные препараты, достоверно продемонстрировавшие способность снизить этот риск [5]. По данным доказательной медицины, метаанализа многочисленных клинических исследований с «твердыми» конечными точками (4S, CARE, LIPID, HPS, ASCOT-LLA, EUROASPIRE, WOSCOPS, MIRACLE, GALAXY и др.), средством выбора являются ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы – статины. Для коррекции дислипидемии также используются: • дериваты фиброевой кислоты (фибраты): клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат; • никотиновая кислота и ее производные: ниацин, эндурацин, аципимокс, Адвикор; • секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы): холестирамин, колестипол, колесевелам; • омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты: Омакор; • ингибитор кишечной абсорбции ХС – эзетимиб; • антиоксиданты. Статины – наиболее эффективный класс препаратов, позволяющий достичь целевых уровней липидного профиля, особенно ХС ЛПНП, они имеют целый ряд плейотропных эффектов (снижают уровень С-реактивного белка, улучшают функцию эндотелия, подавляют агрегацию тромбоцитов и т.д.). Они различаются по способу получения – природно-синтезированные соединения (ловастатин, симвастатин, правастатин) и синтезированные препараты (флувастатин. аторвастатин, розувастатин) [11, 12]. Терапия статинами рекомендована при высоком и очень высоком риске (общий ХС≥4,5 ммоль/л, ХС ЛПНП≥2,5 ммоль/л), при умеренном риске (общий ХС≥5 ммоль/л, ХС ЛПНП≥3 ммоль/л). При уровне ТГ≥5,6 ммоль/л рекомендуется комбинированная терапия статинами и фибратами. Одна из основных проблем фармакотерапии в целом и статинов в том числе заключается в низкой приверженности больных к назначаемой терапии [13]. Это связано со многими причинами, но одной из основных являются нежелательные лекарственные реакции, в частности гепатотоксический эффект статинов с повышением активности трансаминаз – АСТ и АЛТ. Гепатотоксичность статинов имеет дозозависимый эффект, и хотя в целом частота встречаемости осложнений от терапии невелика (2%), при целом ряде болезней печени статины противопоказаны (цирроз печени в стадии декомпенсации, печеночная недостаточность), а при других нозологиях (неалкогольная жировая болезнь печени – НАЖБП, неалкогольный стеатогепатит – НАСГ, токсические гепатиты и др.) необходимо проведение комплексной патогенетической терапии. По рекомендациям Национальной липидной ассоциации США у пациентов с хроническими заболеваниями печени, НАЖБП, НАСГ терапия статинами возможна, если уровень трансаминаз (АСТ и АЛТ) не выше 3 верхних пределов нормы, а при наличии признаков активного процесса в печени статины нужно отменять. Коррекцию гиперхолестеринемии у больных с хроническими заболеваниями печени можно проводить при комбинированном назначении статинов и урсодеоксихолевой кислоты, однако этот вопрос еще требует изучения. В этой связи интересным представляется возможность применения эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) и метионина на показатели липидного обмена, структурно-функциональное состояние печени и сосудистой стенки у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Накопление липидов в печени играет важную роль в развитии ожирения, СД и ССЗ. Наиболее важным фактором риска этих заболеваний считается ожирение. Так, стеатоз (жировая инфильтрация) печени отмечается у 2/3 пациентов с индексом массы тела 30 кг/м2 и выше и более чем у 90% пациентов с индексом массы тела выше 39 кг/м2 (Angulo, 2002). В ряде экспериментальных работ на животных были получены согласованные результаты о том, что кормление животных пищей с высоким содержанием фосфолипидов снижает уровень липидов в печени и крови, а также выраженность экспериментально индуцированного стеатоза печени. Так, у кроликов с экспериментальной гиперлипидемией полиенилфосфатидилхолин пищи снижал уровень общего ХС в печени на 42%, а ТГ на 28% (Polichetti и соавт., 2000). Ранее было проведено несколько работ по оценке гиполипидемических эффектов ЭФЛ у пациентов с различными нарушениями метаболизма липидов и ИБС с получением позитивных результатов. При патологии печени отмечается повреждение мембран гепатоцитов. Назначение терапии, оказывающей восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функции клеточных мембран и обеспечивающей торможение процесса деструкции клеток, является патогенетически обоснованным [14]. Фосфолипиды являются главными липидными компонентами клеточных мембран, создают достаточно стойкие двуслойные мембранные структуры, обладающие, в то же время, необходимой текучестью и обеспечивающие нормальную работу белковых мембранных структур. Применение ЭФЛ как источников структурных элементов клеточных мембран патогенетически обосновано и подтверждено в многочисленных исследованиях [15]. В настоящее время в мире накоплен более чем 50-летний положительный опыт изучения и терапевтического применения препаратов, содержащих ЭФЛ [16, 17]. Наиболее интенсивно биосинтез фосфолипидов происходит в печени, легочной ткани, стенке кишечника, половых железах и молочной железе. Именно эти органы являются местом наибольшего повреждения при оксидативном стрессе. Основной представитель ЭФЛ, составляющий 80–90% фосфолипидов клеточной мембраны, – фосфатидилхолин, остальная часть приходится на фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол и их производные. Печень является паренхиматозным органом, содержащим множество клеток с высокоразвитыми мембранными структурами. В печени синтезируются основная масса альбумина, a-глобулинов, факторы свертывания, церулоплазмин, ацетилхолин, апопротеиды различных ферментов, трансаминазы, липазы, алкоголь-дегидрогеназа, 80% всего пула ХС, происходит синтез стероидов, гидролиз аргинина с синтезом фосфолипазы, ЛПВП, ЛПОНП, формируются мембранные рецепторы для эндогенных веществ и ксенобиотиков, осуществляется обработка билирубина, синтез желчных кислот, гликопротеидов, а также их активная экскреция в желчевыводящую систему [18]. Препараты ЭФЛ являются мембранотропными, в механизме их гепатопротекторного действия важная роль принадлежит заместительному эффекту.ЭФЛ встраиваются в мембраны клеток печени и их органеллы, замещая эндогенные фосфолипиды. Улучшаются свойства «текучести» мембран, улучшаются реологические свойства крови и микроциркуляция в печени [2]. Применение ЭФЛ ведет к нормализации структурно-функциональной целостности клеточных мембран гепатоцитов и позволяет восстановить нормальный метаболизм клетки. В исследованиях доказано их мембранопротекторное действие у больных с различными формами патологии печени: с гепатитами, ССЗ, хроническим алкоголизмом, СД и др. Клинически это проявляется тем, что ЭФЛ обеспечивают улучшение субъективного состояния больных, выражающееся в устранении психоэмоциональной лабильности, астеноневротического синдрома, ликвидации диспептических расстройств, уменьшении размеров печени и улучшении объективно регистрируемых лабораторных показателей, характеризующих функцию печени [5, 17]. Основной мишенью перекисного окисления служат липиды, они в большом количестве содержатся в клеточных мембранах. Кроме того, происходит окисление белковых структур и повреждение молекул ДНК. Таким образом, массивное воздействие кислородных радикалов само по себе способно привести клетку к гибели путем некроза. Основой всех повреждающих эффектов перекисного окисления липидов (ПОЛ) является реакция фосфатидилэтаноламина и других фосфолипидов с активными формами кислорода. Образующиеся гидроперекиси фосфолипидов неустойчивы, что ведет к развитию важных модифицирующих эффектов: уменьшению количества ненасыщенных липидов, накоплению окисленных фосфолипидов, которые образуют перекисные кластеры, способные разрушить мембраны миоцитов; образованию продуктов распада гидроперекисей фосфолипидов (диальдегиды), которые участвуют в инактивации каналов ионной проводимости, что может играть важную роль в повреждении миокарда; окислению сульфгидрильных групп и увеличению проницаемости мембран [19]. Учитывая, что основными механизмами повреждения гепатоцитов являются оксидативный стресс и нарушение целостности мембран и одно из центральных мест в патогенезе заболеваний печени занимает развивающийся дефицит фосфолипидов, патогенетически обоснованным становится назначение препаратов, содержащих компоненты, которые способствуют восстановлению целостности мембранных структур и обладают антиоксидантным потенциалом. В качестве подобного средства с успехом применяются препараты ЭФЛ, способные восстанавливать клеточные мембраны – взамен липидов, претерпевших химические превращения. Входящие в их состав эссенциальные жирные кислоты (линолевая и линоленовая) обладают антиоксидантным потенциалом. Очевидно, что липидное окружение и вязкостно-жидкокристаллические свойства липидного бислоя оказывают существенное влияние на активность мембранно-связанных ферментов. Это продемонстрировано для многих ферментов – комплексов дыхательной цепи митохондрий, АТФ-синтетазы (H+-ATФазы), Na+/K+-ATФазы и др. [3]. Было показано, что удаление липидов вызывает ингибирование активности H+-АТФазы, выделенной из внутренней мембраны митохондрий мозга. ЭФЛ способны поддерживать активность многих мембранно-связанных и мембранозависимых ферментов углеводного, липидного и белкового метаболизма печени [6]. ЭФЛ оказывают существенное влияние на липидный обмен. Они оптимизируют соотношения липидных фракций в липопротеинах плазмы крови и мембранах клеток, улучшают реологические и антиоксидантные свойства крови при ССЗ, ожирении и дислипопротеинемиях. В настоящее время еще не разработаны лабораторные тесты оценки содержания липидов в организме для широкого клинического применения и, соответственно, не разработаны строгие схемы заместительной терапии с применением ЭФЛ при различных заболеваниях, хотя это направление представляется весьма перспективным и ждет своего развития на позициях медицины, основанной на доказательствах. Наличие таких факторов риска ИБС, как гиперхолестеринемия, ожирение, избыточное потребление животных жиров, курение, возраст старше 50 лет, усугубляет имеющиеся нарушения структурно-функциональной организации клеточных мембран [13, 16]. Мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффекты нативных фосфолипидов наиболее выражены у больных ИБС старшей возрастной группы (>50 лет) с сопутствующим ожирением, избыточным потреблением жиров животного происхождения, а также при исходном уровне общего ХС в плазме крови более 6,2 ммоль/л (240 мг/дл). ЭФЛ, вводимые в организм в виде лекарственных препаратов, способны изменять липидный состав биологических мембран всех типов, оптимизируя их жидкокристаллические свойства и параметры микровязкости. Регуляция липидного обмена с помощью ЭФЛ возможна благодаря их регуляторному эффекту в отношении ферментов синтеза и распада жирных кислот: АТФ-цитрат-лиазы, ацетилКоА-карбоксилазы, пальмитатсинтазы и карнитин-пальмитоилтрансферазы. ЭФЛ способны изменять в благоприятном направлении соотношение липидных фракций в ЛПНП и ЛПОНП плазмы крови [6, 10]. Имеются убедительные доказательства целесообразности использования ЭФЛ для коррекции метаболических расстройств при СД обоих типов, дислипопротеинемиях и ожирении [11, 12]. ЭФЛ являются универсальными цитопротекторами, проявляя антиатерогенное, положительное реологическое, антиоксидантное, антицитолитическое действия. Путем декарбоксилирования и метилирования происходит процесс взаимопревращения фосфолипидов (фосфатидилсеринЃфосфатидилэтаноламинЃфосфатидилхолин), что создает возможность их обновления. Синтез фосфатидилхолина происходит из фосфатидилэтаноламина путем последовательных реакций метилирования. Это означает, что для синтеза необходимы метильные группы, следовательно, донаторы метильных групп, такие как метионин, способствуют усилению реакций синтеза фосфолипидов. Метионин является донатором подвижных метальных групп, необходим для синтеза холина, увеличение содержания которого способствует увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов и уменьшению отложения в печени нейтрального жира. Недостаточность холина и метионина приводит к развитию жирового перерождения печени у экспериментальных животных. Метионин принимает активное участие в обмене серосодержащих аминокислот, синтезе эпинефрина, креатинина и других биологически активных соединений, преобразует действие гормонов, витаминов (В12, аскорбиновой, фолиевой кислот), ферментов, белков, участвует в реакциях переметилирования, дезаминирования, декарбоксилирования [13, 16]. При этом метионин – незаменимая аминокислота, которая не синтезируется в организме человека и поступает в составе белков пищи, являясь жизненно необходимой [1, 9]. Метионин и фосфолипиды усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных фосфолипидов, а следовательно, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный эффект. Кроме того, метионинзависимое метилирование фосфолипидов усиливает процессы поляризации мембран, способствует непрерывному их переходу с внутренней части бислоя мембран на внешний, повышает текучесть мембран гепатоцитов, участвует в регуляции образования желчи. Нарушение транссульфурирования метионина приводит к дефициту глутатиона – эндогенного пептида, выполняющего роль важнейшего внутриклеточного детоксицирующего агента. Введение метионина при атеросклерозе вызывает снижение в крови содержания ХС и повышение содержания фосфолипидов. Коэффициент фосфолипиды/ХС повышается, что положительно отражается на состоянии больных (М.Д.Машковский, 2002). Отмечено корригирующее действие метионина на течение церебрального атеросклероза, которое, вероятно, обусловлено усилением включения фосфолипидов в ЛПВП под влиянием этого препарата. Стимуляция этого процесса способствует стабилизации ХС в жидкой фазе, что облегчает транспорт его с мембран клеток в печень и приводит к ограничению интенсивности атеросклеротических изменений (И.П.Растопчин, 1984, А.Н.Климов, 1980). Еще в 1973 г. P.Needleman и соавт. отметили необходимость наличия SH-групп для вазодилатирующего действия нитратов. В качестве источника SH-групп может использоваться метионин. Было показано, что метионин способен усиливать гемодинамическое действие однократно назначаемых нитратов, в том числе изосорбида динитрата у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения (W.Levy и соавт., С.Ю.Марцевич и соавт., 1991). Учитывая универсальный механизм цитопротективного действия ЭФЛ и синергическое взаимодействие метионина с ЭФЛ, перспективным направлением представляется комплексное применение ЭФЛ и метионина при различных состояниях, связанных с необходимостью коррекции или лечения дислипидемий в сочетании с гепатопротекторным действием. Таким комбинированным лекарственным препаратом является Эслидин®, содержащий в качестве активных компонентов 300 мг ЭФЛ (липоид ППЛ-400, в пересчете на 100% содержание полиненасыщенных фосфолипидов из соевого лецитина – фракция PPL) и 100 мг метионина. Эслидин® разрешен к медицинскому применению в Российской Федерации с 2008 г. в качестве гепатопротекторного средства, а также в комплексной терапии атеросклероза коронарных артерий, сосудов головного мозга, СД. Препарат обладает многофункциональной активностью, благодаря которой применяется в гепатологии при жировой дистрофии печени, гепатите и циррозе печени, токсическом поражении печени алкогольной и лекарственной этиологии, вторичных нарушениях функции гепатоцитов. В 2007 г. проф. И.В.Мухина провела доклиническое изучение специфического фармакологического действия препарата Эслидин® при внутрижелудочном применении в условиях моделирования гиперлипидемии и атеросклероза сосудов у кроликов на базе ЦНИЛ Нижегородской государственной медицинской академии. Опытной группе животных (кролики) на фоне атерогенной диеты добавляли в пищу препарат Эслидин® (капсулы), и через 10, 30, 60, 90, 120 дней биохимическими методами определяли показатели липидного обмена, активность свободнорадикального окисления (см. рисунок). Контрольная группа (кролики) получала только атерогенную диету. Было выявлено, что добавление к пищевому рациону кроликов препарата Эслидин® (капсулы), достоверно уменьшало содержание ХС в плазме крови и значение индекса атерогенности, что свидетельствует о наличии антигиперлипидемических свойств у изучаемого препарата. Применение препарата Эслидин® (капсулы) оказывало антиатеросклеротическое действие на магистральные сосуды кролика. Длительное (120 сут) применение препарата на фоне атерогенной диеты предупреждает значительное повышение содержания ХС в плазме крови, уменьшает индекс атерогенности, поддерживает баланс прои антиоксидантных систем, уменьшает проявления ремоделирования сосудов и развитие атеросклеротических проявлений. Для формирования доказательной базы по указанным свойствам препарата необходимы дальнейшие клинические исследования, которые позволят определить место препарата с позиций доказательной медицины. Перспективным представляется применение препарата Эслидин® у категорий больных низкого и умеренного сердечно-сосудистого риска, которым назначение статинов не показано; пациентам, имеющим противопоказания к применению статинов, а также в комплексной терапии пациентов с коморбидной патологией, в том числе для повышения безопасности и эффективности статинов.

About the authors

M. V Zhuravleva

References

Supplementary files